他氟前列素滴眼液

核准日期：2019年08月29日

外

活性成份为他氟前列素。
化学名称：(5Z)-7-{(1R,2R,3R,5S)-2-[(1E)-3,3-二氟-4-苯氧基-1-丁烯基]-3,5-二羟基环戊基}-5-庚烯酸异丙酯
化学结构式：

分子式：c₂₅h₃₄f₂o₅
分子量：452.53
辅料：聚山梨酯80、磷酸二氢钠二水合物、依地酸二钠、浓甘油、氢氧化钠、盐酸。

本品为无色的澄明液体。

用于降低开角型青光眼和高眼压症患者升高的眼压。

0.3ml:4.5μg(0.0015%)

每日1次，每次1滴，滴于患眼。
本品多次滴眼后降眼压效果可能会减弱，因此1天滴眼不可超过1次。

已经批准上市销售的含有抑菌剂苯扎氯铵的他氟前列素滴眼液的数据如下。
在国外共计483例患者参加的临床试验中，发生不良反应者(包括实验室检查值异常变化在内)为326例(67.5%)。主要不良反应为：结膜充血151件(31.3%)、睫毛异常93件(19.3%)、眼痒85件(17.6%)、眼刺激感65件(13.5%)、虹膜色素沉着39件(8.1%)等。
在国外上市后共计3,260例患者治疗中，发生不良反应者为396例(12.1%)。主要不良反应为：眼睑色素沉着93件(2.9%)、结膜充血74件(2.3%)、角膜糜烂等角膜上皮损伤58件(1.8%)、眼睑多毛症40件(1.2%)、睫毛异常39件(1.2%)等。
1.严重不良反应
虹膜色素沉着(8.1%)：可产生虹膜色素沉着，因此需定期检查患者，当有虹膜色素沉着产生时应根据临床情况停止用药。
2.其它不良反应
当发现有不良反应时，应采取停止用药等适当措施。

发生率 种类	不详	≥5%	≥1且＜5%	≥0.1且＜1%
眼	结膜炎、虹膜炎、干燥性角膜结膜炎、上睑沟加深、黄斑水肿	结膜充血、睫毛异常(睫毛变长、增粗、增多等)、眼痒、刺激感、异物感、眼睑色素沉着、表层点状角膜炎等角膜上皮损伤、眼异常感(不适感、黏着感、干燥感等)	眼痛、眼睑部多毛、眼分泌物、畏光、眼沉重感、流泪、视物模糊、结膜水肿、眼睑炎(眼睑发红、水肿等)	结膜下出血
神经精神	―	―	头痛	头晕
过敏性疾病	眼睑皮肤炎、皮疹	―	红斑	―
其它	―	―	AST(GOT)升高、尿蛋白阳性、血钾升高	ALT(GPT)升高、γ-GTP升高、尿糖阳性、嗜酸性粒细胞增多、白细胞计数减少、尿酸升高

对本品的成份有既往过敏史的患者。

1.慎重用药(下述患者须慎重用药)
    1)无晶状体眼或人工晶状体植入的患者［据报道同类药物会引起包括黄斑囊样水肿在内的黄斑水肿及其引发的视力下降］
    2)支气管哮喘患者或有此既往史的患者［可能加重或诱发哮喘发作］
    3)眼内炎(虹膜炎、葡萄膜炎)患者［据报道同类药物会引起眼压上升］
    4)孕妇、产妇、哺乳期妇女［见【孕妇及哺乳期妇女用药】项］
2.重要的基本注意事项
    1)使用本品可引起因虹膜和眼睑处的色素沉着(黑色素的增加)而产生颜色变化，或眼周围毛发增多。此变化随着持续用药而逐渐产生，用药终止后停止。据报道停止用药后，眼睑处的颜色变化及眼周围毛发增多症状可能会逐渐消失或者减轻，但是虹膜处的颜色变化不会消失。对于混合色虹膜患者会出现虹膜颜色的变化，暗褐色的单色虹膜患者(日本人较多)也会发生虹膜颜色的变化。特别是单眼用药时，可能会发生左右眼虹膜颜色的差异。对于这些体征变化由于没有足够的长期数据，所以要对患者进行定期检查、充分观察。用药时，应对患者充分说明这些体征变化，并且为了预防或减轻眼睑处的颜色变化、眼附近毛发增多，应指导患者每次用药时将残留在眼睑皮肤等处的液体擦拭干净或是洗脸。
    2)使用本品时可引起角膜上皮损伤(表层点状角膜炎、丝状角膜炎、角膜糜烂)，所以当有刺痛、眼痒、眼痛等持续性自觉症状时，患者应立即就诊。
    3)本品对闭角型青光眼患者无使用经验。
    4)本品滴眼后可能会出现暂时性视物模糊，所以症状恢复前应注意不要从事机械操作及驾车等工作。
3.使用注意事项
    1)用药途径：
    仅用于滴眼。
    2)用药时：应指导患者以下几点注意事项。
    (1)为防止污染药液，滴眼时应注意避免容器的前端直接接触眼睛。
    (2)滴眼时若药液溅到眼睑皮肤等处时，应立刻擦去，或是洗脸。
    (3)在联合使用其它滴眼液时，用药间隔至少5分钟以上。
    (4)使用时，请将最初的1～2滴舍弃(为了除去开封时的容器碎片)。
    (5)本品为不含防止交叉污染的防腐剂的无菌制剂，开封后仅使用1次，使用后残液弃掉。
    (6)铝箔袋包装开封后，在2～8℃遮光保存，6个月以内使用。1～25℃保存时应在1个月内使用。请先使用开封后铝箔袋的产品。

1.本品对妊娠期用药的安全性和有效性尚未确立。对孕妇或可能妊娠的妇女，只有其治疗获益高于危险性时方可用药。
2.尚不了解哺乳期妇女应用本品后会否通过乳汁排泄。据报道，动物试验(大鼠：滴眼)发现本品在乳汁中有分布。故应避免对哺乳期妇女用药，不得已需要用药时，应停止哺乳。

本品对儿童的安全有效性尚未确立(无使用经验)。

通常，老年人的生理功能有所降低，应予以注意。

未进行该项实验且无可靠参考文献。

未进行该项实验且无可靠参考文献。

已经批准上市销售的含有抑菌剂苯扎氯铵的他氟前列素滴眼液的数据如下。
1.以原发性开角型青光眼或高眼压症患者109例为对象，进行了随机盲法对照试验(对照药：拉坦前列素滴眼液)。本品的眼压下降值为6.6mmHg(95%可信区间为[5.8～7.3]mmHg)，验证了与对照药的非劣效性。
眼压值的比较(mmHg)

	本品(n=46)	对照药(n=51)
基线	23.8±2.3	23.7±2.3
治疗期结束时 (4周后或终止时)	17.2±2.8	17.5±2.7
眼压变化值	-6.6±2.5	-6.2±2.5
均值的组间差 (本品-对照药)	-0.41
均值差值的95%可信区间	-1.42～0.60

(均值±标准差)
非劣效界值：2mmHg
2.以正常眼压青光眼患者94例为对象，进行了随机盲法对照试验(对照药：安慰剂)。本品的眼压下降值为4.0mmHg(95%可信区间为[3.5～4.5]mmHg)。与安慰剂相比，本品降低眼压的效果更为显著且有统计学意义。
眼压值的比较(mmHg)

	本品(n=48)	安慰剂(n=42)
基线	17.7±1.3	17.8±1.5
治疗期结束时 (4周后或终止时)	13.8±2.1	16.4±2.2
眼压变化值	-4.0±1.7	-1.4±1.8
均值的组间差 (本品-安慰剂)	-2.60
均值差值的95%可信区间	-3.35～-1.85
P值(t检验)	＜0.001

(均值±标准差)
3.以包括正常眼压青光眼在内的开角型青光眼或高眼压症患者351例为对象，进行了长期滴眼试验。本品的眼压下降值经过52周为4.9～5.7mmHg，随时间推移对于长期给药的患者其降眼压作用稳定。其中，在高眼压组^*中，经过52周眼压下降值为6.0～6.9mmHg，在低眼压组^*中则为3.4～4.0mmHg。
^*受试者中高眼压组的眼压基线为22～34mmHg、低眼压组为16～21mmHg。

药理作用
他氟前列素为前列腺素类似物，是一种选择性FP前列腺素类受体激动剂，可通过增加葡萄膜巩膜途径房水流出量来降低眼内压；其确切作用机制尚不明确。
毒理研究
重复给药毒性：猴单眼滴眼给予0.0005%、0.005%和0.05%他氟前列素滴眼液，1次30μl、1日2次，两次给药间隔12小时，重复滴眼3个月试验中，0.0005%以上浓度动物可见眼睑凹陷、虹膜颜色变暗以及与药理作用相关的眼压降低趋势，0.005%以上浓度可见轻微的角膜上皮损伤。所有组中均未见全身毒性表现。重复滴眼12个月试验中，除上述改变外，在0.005%以上浓度可见眼睑毛囊周围色素增加，并伴有下眼睑变色，0.05%浓度时眼睑上皮可见轻微局限性炎症。
遗传毒性：他氟前列素Ames试验、CHL细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性：
大鼠静脉注射给予他氟前列素100μg/kg/日(按血浆Cmax计算，相当于最大临床暴露量14000倍，按血浆AUC计算，相当于最大临床暴露量3600倍)，未见对交配行为或生育力的影响。
胚胎胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠静脉注射给予他氟前列素30μg/kg/日，可见致畸性及着床后胚胎死亡率的增加，10μg/kg/日时可见胎仔体重偏低及胸骨未骨化；3μg/kg/日时未见异常，按Cmax计算，该剂量下母体血浆中他氟前列素酸的暴露量相当于临床最大暴露量的343倍。妊娠兔静脉注射给予他氟前列素0.1μg/kg/日可见流产、着床后死亡率增加、黄体数及着床数减少，0.03μg/kg/日(按Cmax计算，母体血浆中他氟前列素酸的暴露量约为临床暴露量的5倍)可见致畸性；兔中无影响剂量为0.01μg/kg/日，血浆他氟前列素酸的暴露量低于定量限20pg/ml。
围产期毒性试验中，可见新生鼠死亡率增加、体重下降和耳廓张开延迟。未见不良影响剂量为0.3μg/kg/日(按体表面积计算，约为临床最大推荐剂量的3倍)。
致癌性：大鼠皮下注射给予他氟前列素剂量高达30μg/kg/日连续24个月，小鼠皮下注射给予他氟前列素剂量高达100μg/kg/日连续18个月，未见致癌性。上述剂量按血浆AUC计算，分别约为临床最大暴露量的1600倍和1300倍。

1.血药浓度
将0.0025%或0.005%他氟前列素滴眼液分别给予健康成人各7名双眼1次1滴，1天1次，总共7天连续滴眼时，他氟前列素及其活性代谢产物他氟前列素羧酸体的血药浓度，除了0.0025%组中1例在第1天滴眼15分钟后检出他氟前列素羧酸体0.144ng/mL以外，在所有测定时点均未超过含量测定限度(他氟前列素：0.2ng/mL、他氟前列素羧酸体：0.1ng/mL)。
(注)本品浓度为0.0015%。
2.在动物的眼组织内分布(参考：猴)
将0.005%³H-他氟前列素滴眼液对猴单次滴眼时，放射能立刻在组织内分布，滴眼后5～15分钟在角膜和结膜，滴眼后2小时在房水、虹膜、睫状体和晶状体，分别显示最高放射能强度，之后快速消失。

密封，遮光，2～8℃保存。

塑料滴眼容器，0.3ml/支，30支/盒。

36个月。

JX00000000

H20191024

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