西他沙星片

核准日期：2019年2月1日

活性成分：西他沙星
化学名称：(–)-7-[(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]-5-庚基]-8-氯-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸倍半水合物
化学结构式：

分子式：C₁₉H₁₈ClF₂N₃O₃·1 1/2H₂O
分子量：436.84

本品为白色至微黄色薄膜衣片，除去包衣后显微黄色至淡黄色。

适用于对本品敏感的金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌等葡萄球菌属；肺炎链球菌、化脓性链球菌、无乳链球菌等链球菌属；粪肠球菌、屎肠球菌等肠球菌属；卡他莫拉菌；大肠埃希菌；柠檬酸杆菌；肺炎克雷伯菌等克雷伯菌属；产气肠杆菌、阴沟肠杆菌等肠杆菌属；粘质沙雷菌等沙雷菌属；奇异变形杆菌等变形杆菌属；摩根摩根菌；流感嗜血杆菌；铜绿假单胞菌；消化链球菌等消化链球菌属；普雷沃菌；牙龈卟啉单胞菌等卟啉单胞菌属；梭杆菌属；沙眼衣原体；肺炎支原体；肺炎衣原体；嗜肺军团菌所引起的下列感染：
○咽炎、喉炎、扁桃体炎(包括扁桃体周炎、扁桃体周脓肿)、急性支气管炎、感染性肺炎、慢性呼吸系统疾病的继发感染
○膀胱炎、肾盂肾炎、尿道炎
○宫颈炎
○中耳炎、鼻窦炎
○牙周炎、冠周炎、颌骨骨炎

50mg(按C₁₉H₁₈ClF₂N₃O₃计)

口服，成人一次50mg(1片)，一日2次；或一次100mg(2片)，一日1次；疗效不理想的患者可一次100mg(2片)，一日2次。

在日本的临床试验中，总病例1,220例中有409例(33.5%)出现不良反应(包括实验室检查值异常)。主要的不良反应为：腹泻69例(5.7%)、松软便86例(7.0%)、头痛26例(2.1%)、ALT(GPT)升高72例(5.9%)、AST(GOT)升高59例(4.8%)、嗜酸粒细胞计数增多47例(3.9%)等。
在上市后临床试验中(时间：2008年12月～2010年11月，日本)，总病例3,331例中有148例(4.4%)出现不良反应(包括实验室检查值异常)。主要的不良反应为：腹泻41例(1.2%)、松软便14例(0.4%)、ALT(GPT)升高22例(0.7%)、AST(GOT)升高16例(0.5%)、皮疹12例(0.4%)等。
(1)临床重大不良反应
1)休克、速发过敏反应(发生率不明^[注])：可能会出现休克或速发过敏反应，因此应密切观察。如发现血压下降、呼吸困难、皮疹、血管性水肿等异常时，停止给药并采取适当的处理措施。
2)眼粘膜皮肤综合征(史蒂文斯-约翰逊综合征)(发生率不明^[注])：可能发生眼粘膜皮肤综合征，故应密切观察，遇有异常应停止给药并采取适当的处理措施。
3)急性肾损伤(发生率不明^[注])：曾有急性肾损伤的报道，故应密切观察，遇有异常应停止给药并采取适当的处理措施。
4)肝功能疾病(发生率＜0.1%)：曾有肝功能疾病[包括AST(GOT)升高、ALT(GPT)升高等]的报道，故应密切观察，遇有异常应停止给药并采取适当的处理措施。
5)血小板减少症(发生率不明^[注])：曾有报道使用本品后出现血小板减少症，故应密切观察，遇有异常应停止给药并采取适当的处理措施。
6)假膜性结肠炎(发生率不明^[注])：可能会发生假膜性结肠炎。如出现腹痛、频繁腹泻，应停止给药并采取适当的处理措施。
7)低血糖症(发生率＜0.1%)：有报道出现低血糖症，甚至出现低血糖昏迷，故应密切观察。遇有异常应停止给药并采取适当的处理措施。低血糖症多出现在糖尿病患者、肾功能损害和老年人群。
8)意识模糊、谵妄、幻觉等精神系统症状(发生率不明^[注])：曾有报道使用本品后出现意识模糊、谵妄、幻觉等精神系统症状，故应密切观察，遇有异常应停止给药并采取适当的处理措施。
(2)其他的喹诺酮类抗菌药临床重大不良反应
其他的喹诺酮类抗菌药曾报告过以下临床重大不良反应。故使用本品时亦应密切观察，出现以下异常应停止给药并采取适当的处理措施。
1)中毒性表皮坏死松解症(TEN)；
2)惊厥；
3)QT间期延长、室性心动过速(包括尖端扭转性室性心动过速)；
4)黄疸；
5)间质性肺炎；
6)横纹肌溶解；
7)肌腱病变；
8)粒细胞缺乏症；
9)全血细胞减少症；
10)溶血性贫血；
11)重症肌无力加重。
(3)其他不良反应
可能会出现下述不良反应，当出现异常时应采取适当的处理措施，必要时停药。

	发生率 ≥1%且＜5%	发生率 ≥0.1%且＜1%	发生率＜0.1%	发生率不明[注]
超敏反应	—	皮疹	瘙痒、荨麻疹	光敏性
精神神经系统	—	头晕、头痛	失眠	—
胃肠系统	腹泻、松软便	腹部不适、腹胀、腹痛、便秘、消化不良、恶心、口腔黏膜炎	唇炎、排便频率增加、舌炎、呕吐、口部感觉异常、口渴	—
肝脏	ALT(GPT)升高、AST(GOT)升高	LDH升高、γ－GTP升高、ALP升高	—	—
血液	嗜酸粒细胞计数增多	嗜中性粒细胞计数降低、 血小板数计数增多、 白细胞计数降低	白细胞计数增多	—
其他	—	CK(CPK)升高、血糖降低、血钾升高、甘油三酯升高、尿蛋白阳性	阴道念珠菌病、背痛、寒战、感觉异常、乏力感、血钾降低	水肿

[注]由于是来自自发报告的不良反应，因此发生率不明。

以下患者禁用本品：
1.对本品的成分或其他喹诺酮类抗菌药有过敏史的患者；
2.妊娠期或可能妊娠的妇女(参考【孕妇及哺乳期妇女用药】)；
3.儿童(参考【儿童用药】。

1.慎重给药(以下患者应慎重给药)
(1)肾功能损害患者[持续升高血药浓度(参考【药代动力学】)]；
(2)患有癫痫等惊厥性疾病或有相关既往史的患者(同类药物有诱发惊厥的报告)；
(3)重症肌无力患者(同类药物有重症肌无力加重的报告)；
(4)老年人(参考【老年用药】)。
2.用法用量相关的注意事项
(1)使用本品时为防止出现耐药菌等，原则上应确认细菌敏感性，将用药时间控制在疾病治疗所需的最短时间内。
(2)肾功能损害患者用药后血药浓度会升高，故须调整给药剂量和给药间隔(参考【药代动力学】)。
3.治疗作用相关的使用注意事项
本品引发腹泻、松软便的发生率相对较高，故使用时须充分考虑风险获益的平衡(参考【不良反应】)。
在治疗咽炎、喉炎、扁桃体炎(包括扁桃体周炎、扁桃体周脓肿)、急性支气管炎、鼻窦炎时，需要参考相关的抗生素合理用药指南。在判断适合使用该药时，才使用该药。
4.其他注意事项
本品为PTP包装，请指导患者将药品从PTP板中取出后服用(有报道因误服PTP板后导致食管粘膜损伤，以及PTP板尖锐的边角引起穿孔，诱发纵隔炎等严重并发症)。

1.妊娠期或可能妊娠的妇女禁用本品(尚未确立妊娠期间用药的安全性)。
2.哺乳期妇女用药期间应停止哺乳[动物实验结果显示本品可经大鼠的乳汁分泌]。

尚未确立本品对出生时低体重儿、新生儿、婴儿、幼儿和儿童的用药安全性。在动物实验中观察到幼犬关节软骨损伤；来自中国仓鼠的培养细胞，经过光照射后，发现可诱发染色体异常。故对上述人群禁用本品。

一般老年人的生理功能均有所降低，故应密切观察患者的状态，慎重给药(参考【药代动力学】)。

本品与下列药物合并用药时应注意：

药物名称	临床症状、处理方法	机制、风险因子
含有铝或镁的抗酸剂、含钙制剂、含铁制剂	合并用药可能会减弱本品的疗效。这些药物应在服用本品2小时之后再使用。	本品可与这些药物形成螯合物，从而影响本品在胃肠道的吸收,导致药物全身浓度比预期值低。
苯乙酸或丙酸类非甾体消炎镇痛药(酮洛芬等)	有引发惊厥的可能	本品与这些药物同时服用时，可能通过抑制本品与中枢神经系统中GABAa受体的结合，增加中枢神经系统刺激的风险。

一日1次或2次口服本品500mg后，经紫外光照射出现光毒性。
另外，一日2次静脉注射本品400～800mg，出现剂量依赖性的QT间期延长，平均变化幅度在10msec或以下。

1.各类疾病的有效率
在以呼吸道感染、尿路感染、耳鼻喉感染、牙齿感染、口腔手术区域感染及生殖器官感染患者为研究对象的临床试验中，给予患者西他沙星50mg一日2次或100mg一日1次或2次，各疾病的有效率如下表：

疾病名称			有效例数/评价例数	有效率(%)
所有疾病			991/1059	93.6
呼吸道感染			493/528	93.4
咽炎、喉炎			8/8	100
扁桃体炎(包括扁桃体周炎，扁桃体周脓肿)			11/12	91.7
急性支气管炎			14/14	100
肺炎	总体		350/373	93.8
	细菌性肺炎		323/344	93.9
	非典型肺炎 (包括细菌混合感染)	总体	27/29	93.1
		支原体肺炎	20/22	90.9
		衣原体肺炎	6/6	100
		军团菌肺炎	1/1	—
慢性呼吸道疾病的继发感染			106/117	90.6
尿路感染 总体			302/318	95.0
膀胱炎			239/252	94.8
肾盂肾炎			63/66	95.5
非淋菌性性传播疾病 总体			70/75	93.3
尿道炎	总体		31/35	88.6
	非淋菌性衣原体性		23/27	85.2
	非淋菌性非衣原体性		8/8	100
宫颈炎			39/40	97.5
耳鼻咽喉感染 总体			85/96	88.5
中耳炎			43/49	87.8
鼻窦炎			42/47	89.4
牙齿感染、口腔手术感染总体			41/42	97.6
牙周炎			17/17	100
冠周炎			7/7	100
颌骨骨炎			17/18	94.4

2.对病原微生物的清除率
以呼吸道感染、尿路感染、耳鼻喉感染、牙齿感染、口腔手术区域感染及生殖器官感染患者为研究对象，根据临床试验收集的病原微生物的清除率见下表：

菌种、菌属		清除菌株数/评价菌株数	菌株清除率(%)
葡萄球菌属		108/113	95.6
链球菌属(除肺炎链球菌)		61/61	100
肺炎链球菌		157/164	95.7
	青霉素耐药肺炎链球菌a)	13/14	92.9
	青霉素中度耐药肺炎链球菌b)	50/52	96.2
	大环内酯类耐药肺炎链球菌c)	110/116	94.8
	多重耐药性肺炎链球菌d)	81/85	95.3
肠球菌属		111/112	99.1
卡他莫拉(布拉汉)菌		35/35	100
大肠埃希菌		123/133	92.5
柠檬酸杆菌属		12/12	100
克雷伯菌属		54/58	93.1
肠杆菌属		14/14	100
沙雷菌属		7/9	77.8
变形杆菌属		7/8	87.5
摩根摩根菌		4/4	—
流感嗜血杆菌 BLNAR e)		108/108 31/31	100 100
铜绿假单胞菌 来源于呼吸系统感染的铜绿假单胞菌 来源于尿路系统感染的铜绿假单胞菌		33/47 2/11 30/33	70.2 18.2 90.9
消化链球菌属		21/21	100
普雷沃菌属		33/33	100
卟啉单胞菌属		3/3	—
梭杆菌属		2/2	—
沙眼衣原体		63/65	96.9
肺炎衣原体		1/1	—
肺炎支原体		13/13	100

a)青霉素G：MIC≥2μg/ml［采用口服青霉素V的标准(CLSI法)］；
b)青霉素G：0.12μg/ml≤MIC≤1μg/ml［采用口服青霉素V的标准(VLSI法)］；
c)克拉霉素：MIC≥1μg/ml或红霉素：MIC≥1μg/ml；
d)两种或两种以上药物耐药：耐喹诺酮类药物(左氧氟沙星：MIC≥8μg/mL或者莫西沙星：MIC≥4μg/ml)、耐青霉素(青霉素G：MIC≥2μg/ml［采用口服青霉素的的标准(CLSI法)］、耐头孢(头孢呋辛：MIC≥2μg/ml)、耐大环内酯类(克拉霉素：MIC≥1μg/ml或红霉素：MIC≥1μg/ml)、耐泰利霉素(泰利霉素：MIC≥4μg/ml)、耐四环素(四环素：MIC≥8μg/ml)、耐甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异噁唑(甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异噁唑)：MIC≥76/4μg/ml；
e)β-内酰胺酶阴性耐氨苄西林的流感嗜血杆菌。

药理作用
西他沙星为喹诺酮类抗菌药，通过抑制细菌DNA旋转酶和拓扑异构酶Ⅳ的活性发挥杀菌作用。西他沙星对需氧和厌氧的革兰阳性菌和革兰阴性菌、非典型病原体都有广谱抗菌作用，对葡萄球菌属、链球菌属、肺炎链球菌、肠球菌属、卡他莫拉菌、大肠埃希菌、柠檬酸杆菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、变形杆菌属、摩氏摩根菌、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌、嗜肺军团菌、消化链球菌属、普雷沃尔菌属、卟啉菌属、梭形杆菌属、沙眼衣原体、肺炎衣原体、肺炎支原体等有抗菌作用。
在以呼吸系统感染患者为受试者的临床试验中进行了PK/PD分析，结果显示病原菌的清除率随着AUC_0-24hr/MIC或Cmax/MIC的升高而增加。AUC_0-24hr/MIC超过100时，有22株肺炎链球菌在内的呼吸系统感染的主要病原菌的清除率达96.3%(78/81)，Cmax/MIC超过5时达96.3%(79/82)。此外，以肺炎球菌性呼吸道感染患者为受试者的临床试验结果显示，以西他沙星非结合形式的血药浓度计算，AUC_0-24hr/MIC大于30时以及Cmax/MIC大于2时病原菌清除率均达到98.9%(89/90)。
毒理研究
重复给药毒性
大鼠连续4周和连续13周经口给药的毒性试验中，尿中药物结晶(未伴发肾脏病变)和自发的骨及软骨病变加重。大鼠连续4周经口给药的毒性试验中雌雄动物的无毒性反应剂量均为46.9mg/kg/日，13周试验中均为20mg/kg/日。
食蟹猴连续4周和连续52周经口给药的毒性试验中，睾丸生精小管中精细胞数量减少，血清磷脂有轻度增加。食蟹猴连续4周经口给药的毒性试验中雌雄动物的无毒性反应剂量均为28.1mg/kg/日，52周试验中均为25mg/kg/日。
遗传毒性
西他沙星Ames试验、体外染色体畸变试验及小鼠淋巴瘤TK试验结果均为阳性，体内微核试验、程序外DNA合成试验及显性致死试验均为阴性。
生殖毒性
西他沙星对大鼠亲代动物未见生殖毒性，但家兔试验中出现了一般抗菌药物常见的流产动物数增加的现象。西他沙星对胚胎和胎仔有轻度影响，但对大鼠和家兔未见致畸作用。
关节毒性
西他沙星在幼犬中引起关节软骨空洞、糜烂，但在成年犬中未见关节毒性。
光毒性
小鼠光毒性试验中，白化小鼠及有色小鼠的无毒性反应剂量分别为20mg/kg及93.8mg/kg。
光遗传毒性
光照下的体外染色体畸变试验结果为阳性，但光照下的体内小鼠试验中，20mg/kg剂量下试验结果为阴性。

1.血清药物浓度
健康成人在空腹及餐后单次口服西他沙星，血清中浓度的变化及药代动力学参数如下所示。
西他沙星单次口服的血清浓度

西他沙星单次口服的药代动力学参数
非房室分析(平均值±标准差)

给药量	例数	Cmax (μg/ml)	Tmax (hr)	t1/2 (hr)	AUC0-∞ (μg·hr/ml)	Vdz/F (L/kg)
50mg 空腹时	6	0.51±0.14	1.2±0.5	6.2±0.4	2.62±0.52	2.8±0.5
100mg 空腹时	6	1.00±0.14	1.2±0.5	5.7±0.7	5.55±1.22	2.5±0.7
100mg 餐后	6	0.88±0.31	2.0±0.8	5.5±0.5	5.81±1.31	2.3±0.3

2.血清蛋白结合率
健康成人单次口服西他沙星100mg，服药1小时、4小时、8小时后，本品与血清蛋白的结合率为46%-55%(超滤法)，各时间点结合率基本恒定。
3.分布
单次口服西他沙星50mg或100mg后，各组织及体液中浓度的变化如下所示，显示良好的组织/体液分布。
西他沙星在组织/体液中的浓度
(平均值±标准差)

组织/体液	给药剂量	例数	给药后时间 (hr)	组织/体液中浓度 (μg/g、μg/ml)	相对于血清浓度的比值
中耳粘膜	100mg	9	2.7～3.1	0.82±0.73	1.4±0.7a)
上颌窦粘膜	100mg	4	2.0～3.0	0.56±0.31	1.1±0.8
筛窦粘膜	100mg	6	2.3～4.0	0.96±0.61	1.6±0.5
扁桃体	50mg	10	2.0～3.8	0.63±0.20	1.8±0.4
牙龈	50mg	10	2.7～3.7	0.57±0.17	1.3±0.4
拔牙创口积留液	50mg	10	2.7～3.7	0.32±0.17	0.8±0.5

a)血清浓度为除未达到定量下限的受试者之外的8名受试者的数值
4.代谢
西他沙星在体内大部分直接以原型药物从尿中排出，并已确认在血清、尿、粪便中可检出少量代谢物，如葡萄糖苷酸、7’-氧代物、7’S-氢氧化物、7’S-氢氧化物的葡糖苷酸、N-乙酰结合物。
采用生物样本进行的体外试验中，西他沙星对细胞色素P450中的CYP1A1和CYP1A2有较弱的抑制作用，但不会抑制CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4等。
5.排泄
健康成人单次空腹口服西他沙星50mg或100mg，给药后48小时内约70%的给药量以原型药物从尿中排出。
另外，研究显示口服¹⁴C标记的西他沙星100mg后，72小时内约80%的给药量从尿中、约20%的给药量从粪便中排出。
6.肾功能损害患者的药代动力学
根据肌酐清除率(Ccr)数值将受试者分为3组，单次空腹口服西他沙星50mg，结果显示随着肾功能的降低，血清中药物浓度的消除和尿排泄均延长。
肾功能损害患者的药代动力学参数
非房室分析(平均值±标准差)

肾功能 (Ccrml/min)	例数	Cmax (μg/ml)	Tmax (hr)	t1/2 (hr)	AUC0-24hr (μg·hr/ml)	累积尿药排泄率(%)
						0～24小时	0～48小时
轻度损害组 60≤Ccr＜90	6	0.63±0.35	1.7±1.1	7.5±1.3	4.18±0.91	43.4±7.1	48.9±7.4
中度损害组 30≤Ccr＜60	3	0.75±0.22	1.5±1.3	11.5±2.2	6.29±1.21	37.4±4.2	44.7±2.2
重度损害组 10≤Ccr＜30	3	0.60±0.06	1.8±1.9	16.3±2.1	6.33±0.67	14.5±5.1	20.1±5.8

参考：肾功能损害患者中西他沙星推荐的用法及用量

肾功能 (Ccrml/min)	推荐的用法、用量 (设定体重为60kg)	由群体药代动力学分析推算的参数
		Cmax(μg/ml)	AUC0-24hr(μg/hr/ml)
50≤Ccr	50mg1天2次	Cmax≤0.72	AUC0-24hr≤12.92
	100mg1天1次	Cmax≤1.01	AUC0-24hr≤12.92
30≤Ccr＜50	50mg1天1次	0.51＜Cmax≤0.67	6.46＜AUC0-24hr≤10.78
10≤Ccr＜30	50mg每48小时服用一次	0.50＜Cmax≤0.91	5.39＜AUC0-48hr×1/2≤16.13

7.老年人的药代动力学
5名老年人(67-80岁)及6名年轻人(25-35岁)单次空腹口服西他沙星100mg。与年轻人比较，老年人的t_1/2延长、C_max下降及AUC_0-24hr增加。结果表明随年龄增加、吸收排泄功能的下降会影响西他沙星的药代动力学。
老年人及年轻人的药代动力学参数
非房室分析(平均值±标准差)

年龄组	例数	Cmax (μg/ml)	Tmax (hr)	AUC0-24hr (μg·hr/ml)	t1/2a) (hr)
老年人	5	0.61±0.23	3.80±1.48	6.35±1.51	6.05±1.19
年轻人	6	0.91±0.38	0.92±0.20	4.86±0.82	3.30±1.18

a)根据1-房室模型分析得出

25℃以下密闭保存。

铝塑包装，6片/盒，10片/盒，12片/盒。

36个月。

进口药品注册标准JX20110267

进口药品注册证号：H20190022

企业名称：DAIICHI SANKYO CO., LTD.
地址：3-5-1, Nihonbashi Honcho, Chuo-ku, Tokyo, Japan
生产厂名称：CMIC CMO Co., Ltd. Shizuoka Plant
生产地址：1-588, Kanaya-azuma, Shimada, Shizuoka, Japan
国内联系单位
企业名称：第一三共(中国)投资有限公司
地址：中国(上海)自由贸易试验区居里路500号3幢
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