贝米肝素钠注射液

核准日期：2014年1月6日
修改日期：2020年3月5日

本品主要成份为贝米肝素钠。
结构通式：

n=1-12；R₁=H或SO₃Na；R₂=SO₃Na或COCH₃
分子量：平均分子量范围为3,000～4,200道尔顿。分子量低于2,000道尔顿的部分小于总量的35%。分子量大于6,000的部分小于总量的15%。
辅料：注射用水。

本品为预装注射器包装，内容物为无色至淡黄色的澄明液体。

本品主要用于血液透析时预防体外循环中发生凝血。

(1)0.2ml：2500IU(抗Ⅹa)(2)0.2ml：3500IU(抗Ⅹa)

对于重复血透时间不超过4小时，且无出血危险的患者，在开始透析时一次性向血管通路动脉端单剂量推注本品。
体重低于60kg的患者，给药剂量为2500IU(抗Ⅹa)，体重超过60kg的患者，给药剂量为3500IU(抗Ⅹa)。

最常见的不良反应为注射部位血肿和/或淤血，约有15%的使用贝米肝素的患者出现此现象。
贝米肝素长期治疗可能出现骨质疏松。
不良反应按照系统器官分类和频率列举：非常常见(≥1/10)，常见(≥1/100到＜1/10)，不常见(≥1/1000到＜1/100)，罕见(≥1/10000到＜1/1000)，极为罕见(＜1/10000)及未知(无法通过已有数据评估)：
贝米肝素的不良反应(AEs)发生率与其他低分子量肝素(LMWHs)相似，具体如下：

系统器官分类和频率	不良反应
血液及淋巴系统疾病：
常见	出血并发症(皮肤、粘膜、伤口、胃肠道、泌尿生殖道)
不常见	轻度和暂时性血小板减少症(HIT Ⅰ型)
罕见	严重血小板减少症(Ⅱ型)
免疫系统疾病：
不常见	皮肤过敏反应(荨麻疹，瘙痒症)
罕见	过敏性反应(恶心、呕吐、发热、呼吸困难、支气管痉挛、喉部水肿、低血压、荨麻疹、瘙痒症)
代谢和营养功能障碍：
未知(无法通过现有资料评估)	高钾血症
肝胆管疾病：
常见	轻度和暂时性转氨酶(ASAT，ALAT)和γ-GT水平升高
皮肤和皮下组织疾病：
罕见	注射部位皮肤坏死
全身和给药部位情况：
极为常见	注射部位淤血 注射部位血肿和疼痛
罕见	硬膜外或椎管麻醉和腰椎穿刺后硬膜外和脊髓血肿，这些血肿导致不同程度的神经损伤包括延长性或永久性瘫痪

1.对贝米肝素、肝素或猪源性物质过敏者。
2.疑似或确诊的肝素引起的免疫源性血小板减少症病史(HIT)(见【注意事项】)。
3.凝血功能障碍引起的活动性出血或增加的出血危险。
4.严重的肝脏或胰脏功能损伤。
5.最近2个月内中枢神经系统、眼和耳损伤或手术。
6.肝素导致血小板数量下降而引起弥散性血管内凝血(DIC)。
7.急性细菌性心内膜炎和亚急性细菌性心内膜炎。
8.有高度出血危险的任何器质性损伤(如活动性消化性溃疡，出血性中风，脑动脉瘤或脑瘤)。

警告：
1.本品不得肌肉注射给药。
2.在进行椎管麻醉或硬膜外麻醉或腰椎穿刺的患者中，肝素的预防性治疗在极少数情况下会引起硬膜外或脊髓血肿，导致延迟性或永久性瘫痪(见【不良反应】)。使用硬膜外或脊髓导管麻醉，伴随使用影响止血的药物如非甾体抗炎药(NSAIDs)、血小板抑制剂或抗凝剂(见【药物相互作用】)和外伤性或重复穿刺会增加这种危险。
3.在确定放置或除去硬膜外或脊髓导管与最后一次预防剂量的肝素给药的时间间隔时，应考虑产品的性质和患者的情况。后继的贝米肝素给药应至少在导管除去后4小时，随后的给药需推迟至手术完成后。
4.硬膜外或脊髓麻醉中抗凝剂的给药应由医师决定，必须特别警觉并时常检测任何神经损伤迹象和症状，如背痛、感觉和运动缺陷(下肢麻木和衰弱)及肠或膀胱功能障碍。应训练护士监察这些迹象和症状，应教导患者在出现这些症状时立即告知护士或临床医生。
5.若发现硬膜外或脊髓血肿迹象或症状，应开始急诊和包括脊髓减压在内的治疗。
6.由于贝米肝素钠给药后有出现血肿的危险，故应避免肌肉注射其它药品。
7.如患者患有肝脏或肾脏衰竭，未控制的高血压、胃-十二指肠溃疡病史、血小板减少症、肾结石和/或尿路结石、脉络膜和视网膜血管疾病，或其它任何可能增加出血危险的器质性损害的患者，或脊髓或硬膜外麻醉和/或腰椎穿刺的患者慎用。
8.贝米肝素与其它低分子量肝素(LMWHs)一样，可抑制肾上腺分泌醛固酮，导致高血钾，尤其易发生在糖尿病、慢性肾衰竭、代谢性酸中毒病史、高血钾或服用保钾药的患者中。出现高血钾的危险随着治疗持续时间的延长而升高，但通常是可逆的(见【不良反应】)。对有高血钾危险的病人应在开始贝米肝素治疗之前测量血清电解质，若治疗超过7天应定期进行监测。
9.在肝素治疗初期偶尔会出现暂时性血小板减少症(HIT Ⅰ型)，由于暂时性的血小板激活，血小板计数在100,000/mm³和150,000/mm³之间(见【不良反应】)，通常如无并发症出现，则可继续治疗。
10.少数情况下会发生抗体介导的严重血小板减少症(HIT Ⅱ型)，血小板计数降至100,000/mm³以下(见【不良反应】)。此现象通常发生于治疗开始后5到21天，对有肝素介导的血小板减少症病史的患者会更早发生。
因此，建议在贝米肝素给药前，治疗的第一天及此后每隔3到4天及治疗末期进行血小板计数检查。若观察到血小板计数显著下降(30%到50%)，并在贝米肝素、其它低分子量肝素(LMWHs)或肝素的体外抗-血小板抗体试验中观察到阳性或不确定的结果，必须立即停止治疗并采用替代疗法。
11.同其它肝素一样，有报告显示，贝米肝素可导致皮肤坏死，有时之前出现紫癜或痛性红斑的情况(见【不良反应】)。在这种情况下，应立即停止治疗。
12.本品为单剂量包装。应弃去未用完的内容物。如包装破损请勿使用。
13.本品一经打开需立即使用。溶液应为澄清无色至淡黄色，无可见颗粒，否则不可使用。

妊娠：尚无贝米肝素用于妊娠患者的临床资料，故孕妇需慎用。动物试验未发现低分子量肝素有致畸作用(见【药理毒理】)。尚不明确贝米肝素是否可通过胎盘屏障。
哺乳：尚无足够的资料证明贝米肝素是否可经乳汁分泌。因此，若哺乳期妇女需要用药，应停止哺乳。

本品用于儿童患者的安全性和有效性尚未确立，故儿童患者禁用。

与成年人使用剂量相同。

未考察贝米肝素与其它药物的相互作用，本节的信息来自于其它低分子量肝素的资料。
建议不要同时使用下列药物：维生素K拮抗剂和其它抗凝剂，乙酰水杨酸和其它水杨酸盐及非甾体抗炎药(NSAID)、噻氯匹啶、氯吡格雷和其它血小板抑制剂，包括全身作用的糖皮质激素和右旋糖酐。这些药物可通过影响贝米肝素对凝血和/或血小板功能的作用而增加其药理作用，进而增加出血危险。
若无法避免同时用药，则需进行仔细的临床和实验室监测。
同时使用升高血钾的药物应在严密的医学监测下给药。
不能排除贝米肝素与静脉注射硝酸甘油(会降低疗效)的相互作用。

本品过量的主要症状是出血。应根据出血或血栓的严重程度来考虑停用贝米肝素。
轻度出血很少需要特殊治疗。若发生严重出血，则需给予硫酸鱼精蛋白治疗。
已有体内外试验研究了硫酸鱼精蛋白对贝米肝素的中和作用，目的是观察抗Xa活性的降低和对活化的部分凝血激酶时间(APTT)的作用。剂量为1.4mg/100IU抗Ⅹa的硫酸鱼精蛋白静脉给药后2小时可部分降低抗Ⅹa的活性。

药理作用
贝米肝素钠为一种低分子量肝素，由猪肠粘膜提取肝素钠解聚获得，其平均分子量(MW)约为3,600道尔顿，分子量低于2,000道尔顿的链不到35%。分子量为2,000-6,000道尔顿的链占50%-75%。分子量大于6,000道尔顿的链不到15%。
根据干燥品计算，抗Ⅹa活性范围为80-120IU/mg，抗Ⅱa活性范围为5-20IU/mg。抗Ⅹa/抗-Ⅱa比值约为8。
在模型动物试验中，贝米肝素显示出抗血栓活性和中度的出血作用。在人体，贝米肝素具有抗血栓活性，在推荐剂量下不会明显延长整体凝固参数的检测值。
毒理研究
遗传毒性：贝米肝素钠Ames试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性：妊娠大鼠和妊娠家兔皮下注射贝米肝素钠的NOAEL均为16mg/kg/d，母体动物给药局部可见皮下血肿，未见胚胎-胎仔外观、骨骼或内脏生长发育与药物相关的明显异常。大鼠围产期皮下注射贝米肝素钠的NOAEL为16mg/kg/d，未见对胎仔生长发育的明显影响。

贝米肝素的药动学特征已通过酰氨分解法测定血浆抗Ⅹa活性而得到评估。该方法参照WHO的低分子量肝素第一国际参考标准(NIBSC)进行，其吸收和消除过程符合一级线性动力学。
吸收：贝米肝素钠皮下注射后吸收迅速，生物利用度为96%。2500IU和3500IU的预防剂量皮下注射后2到3小时，血浆中抗Ⅹa活性达最大效应，峰浓度分别为0.34±(0.08)和0.45±(0.07)IU抗Ⅹa/ml。在这些剂量下未检测到抗Ⅱa活性。5,000IU、7,500IU、10,000IU和12500IU的最大抗Ⅹa血药浓度出现在皮下注射后3到4小时，峰浓度分别为0.54±(0.06)、1.22±(0.27)、1.42±(0.19)和2.03±(0.25)IU抗Ⅹa/ml。剂量为7500IU、10000IU及12500IU可检测到0.01IU/ml的抗Ⅱa活性。
消除：剂量范围为2500IU到12500IU的贝米肝素给药后的半衰期约为5到6小时。
目前尚无贝米肝素在人体内血浆蛋白结合、代谢与排泄的资料。

遮光，密闭，在阴凉处保存。

本品采用预充式注射器包装，10支/盒。

24个月

JX20190221

0.2ml：2500IU(抗Ⅹa)：H20140018
0.2ml：3500IU(抗Ⅹa)：H20140019

持证商名称：LABORATORIOS FARMACEUTICOS ROVI,S.A.
联系地址：Julian Camarillo,35-28037 MADRID,SPAIN
生产厂名称：ROVI CONTRACT MANUFACTURING,S.L.
生产地址：Julian Camarillo,35-28037 MADRID,SPAIN
电话号码：34-91-754-40-04
传真号码：34-91-304-78-81
网址：http://www.rovi.es
注册代理机构名称：海纳阳光(北京)医药控股有限公司
地址：北京市宣武区宣武门外大街10号庄胜广场中央办公楼北翼1008室
邮政编码：100052
电话号码：010-63106618-8005
传真号码：010-63105008