克林霉素磷酸酯过氧苯甲酰凝胶

核准日期：2019年9月29日

外

本品为复方制剂，每1g凝胶含克林霉素磷酸酯10mg(以克林霉素计)和过氧苯甲酰50mg。

白色至微黄色均匀凝胶。

用于12岁及以上青少年和成人轻度至中度寻常痤疮患者的局部治疗，尤其是炎性皮损。

15g：克林霉素磷酸酯0.15g(以克林霉素计)和过氧苯甲酰0.75g。
30g：克林霉素磷酸酯0.30g(以克林霉素计)和过氧苯甲酰1.50g。

本品仅供局部皮肤外用。
成人和青少年(12岁及12岁以上)
    本品应在每天晚上使用一次，涂布于整个患处。使用前用温和的清洁剂轻轻冲洗患处并充分擦干，然后取本品少许在患处涂抹一薄层。
    应告知患者，过量使用不能够提高疗效，并且会增加皮肤刺激的风险。如果出现过度干燥或脱皮，应减少用药次数或暂时中断用药。
    如果凝胶不容易擦进皮肤，说明涂得太多。
    使用后应冲洗双手。
    本品对寻常型痤疮尚无超过12周的临床安全性和有效性研究，所以本品连续用药不应超过12周。
儿童
    尚未在12岁以下的儿童中确立本品的安全性和有效性，因此不建议在该人群中使用本品。
老年人
    在本品的临床研究中，年龄≥65岁的受试者例数较少，故无法确定其反应是否与年轻受试者不同。
肾功能损伤
    尚无在肾功能受损患者中的临床试验资料，因此肾功能受损患者使用本品前应咨询医生。
肝功能损伤
    尚无在肝功能损伤患者中的临床试验资料，因此肝功能损伤患者使用本品前应咨询医生。

    对本品的药物不良反应(ADR)进行了总结，包括过氧苯甲酰和克林霉素单独外用报告的所有不良反应。按MedDRA系统器官分类和频率列出了药物不良反应。频率被定义为：非常常见(≥1/10)、常见(≥1/100且＜1/10)、不常见(≥1/1000且＜1/100)、罕见(≥1/10000且＜1/1000)。
临床试验数据

MedDRA系统器官分类	非常常见	常见	不常见
*神经系统疾病			感觉异常
*皮肤及皮下组织疾病	红斑、脱屑、干燥 (一般为“轻度”)	烧灼感	皮炎、瘙痒、红斑性皮疹、痤疮加重

*在用药部位。
    除上表中报告的药物不良反应外，在一项外用1%克林霉素/3%过氧苯甲酰凝胶的关键研究中，用药部位光敏反应也较为常见。
    除上面报告的药物不良反应外，在单独外用克林霉素的研究中，也常报告头痛和用药部位疼痛。
局部耐受性
    在5项本品的临床试验中，对所有患者的面部红斑、脱屑、灼烧感和干燥按以下评分进行了分级：0=无，1=轻度，2=中度，3=重度。在治疗前(基线时)和治疗过程中存在症状的患者百分比如下：
3期研究中本品治疗组受试者(N=397)的局部耐受性评估(研究150、151、152、156和158)

	治疗前(基线)			治疗期间
	轻度	中度	重度	轻度	中度	重度
红斑	28%	3%	0	26%	5%	0
脱屑	6%	＜1%	0	17%	2%	0
灼烧感	3%	＜1%	0	5%	＜1%	0
干燥	6%	＜1%	0	15%	1%	0

上市后数据

MedDRA SOC	未知**
免疫系统疾病	过敏反应，包括超敏反应和速发过敏反应
胃肠系统疾病	结肠炎(包括伪膜性结肠炎)、出血性腹泻、腹泻、腹痛
*皮肤及皮下组织疾病	荨麻疹
全身性疾病及给药部位反应	用药部位反应，包括脱色

*在用药部位。**因为这些报告的样本量不确定，并且存在混杂因素，不能可靠估计事件的发生频率，但全身性反应罕见。

本品禁用于：
·已证实对林可霉素、克林霉素、过氧苯甲酰或该制剂任何成分过敏的患者。
·存在局限性肠炎、溃疡性结肠炎或抗生素相关性结肠炎(包括伪膜性结肠炎)疾病或病史的患者。

    避免与口、眼、唇、其他黏膜、易受刺激区域或破损皮肤接触。在皮肤敏感部位使用本品应小心。如不小心接触，用清水冲洗干净。禁用于口、眼或阴道。
    遗传性过敏患者应慎用本品，本品可能导致这类患者出现进一步的皮肤干燥。
    大多数患者在治疗的前几周出现脱屑和发红的情况较多。患者可以根据这些副作用的严重程度，选择使用无致粉刺性润肤霜、暂时降低本品使用频率或暂时中止用药；然而，尚未确立给药频率低于每日一次的有效性。
    合用其它局部痤疮治疗时应谨慎，因为这可能会引发累积性刺激作用，有时可能是重度的，特别是在伴随使用脱皮剂、剥脱剂或磨擦剂时。
    如引发重度局部刺激作用(例如重度红斑、重度皮肤干燥和瘙痒、重度刺痛/灼烧感)，应停止使用本品。
    由于过氧苯甲酰可能会使皮肤对日光的敏感度增加，所以不应使用太阳灯，同时应避免或减少有意的或长时间的日光暴露。当无法避免暴露在强烈的阳光下时，应建议患者使用防晒产品和穿衣防护。
    如果患者已出现晒伤，则应在使用本品之前进行处理。
    本品可能会漂白毛发或染色织物。避免与毛发、织物、家具或地毯接触。
    如患者出现长时间的或严重的腹泻，或腹部痉挛，应立即停药，因该症状可能提示出现了抗生素相关性结肠炎。应通过适当的诊断方法(如测定艰难梭菌和毒素)进行诊断，必要时进行结肠镜检查，并考虑进行结肠炎治疗。
对克林霉素耐药
    过氧苯甲酰降低了生物体对克林霉素产生耐药性的可能性。然而，近期全身或局部使用过克林霉素或红霉素的患者更可能预先存在耐药的痤疮丙酸杆菌和共生菌群。
交叉耐药
    当使用抗生素单药治疗时，可能与其它抗生素(如林可霉素和红霉素)发生交叉耐药。

生育力
    尚无本品对人类生育力影响的数据。
妊娠
    尚无孕妇使用本品的充分数据。
    在妊娠妇女中单独外用克林霉素或过氧苯甲酰的数据有限。没有应用本品或过氧苯甲酰进行动物生殖/发育研究。由于克林霉素和过氧苯甲酰的全身暴露量较低，预期在妊娠期间不会产生不良影响。
    大鼠和小鼠皮下和经口给予克林霉素生殖毒性研究显示，没有迹象表明克林霉素会损害动物生殖力或对胎儿产生伤害。
    未确立本品在人类妊娠妇女中的安全性。因此，在妊娠期间，应仅在预期获益大于对胎儿的潜在风险时才可使用本品。
哺乳
    尚未对哺乳期间使用本品进行研究。
    克林霉素和过氧苯甲酰的经皮吸收量较低；尚不清楚使用本品后是否会分泌至乳汁中。在口服和胃肠外给药后，克林霉素会分泌至乳汁中。
    在哺乳期间，应仅在预期获益大于对婴儿的潜在风险时才可使用本品。
    如果在哺乳期间使用本品，为了避免婴儿意外吞服，不应将药物使用在乳房区域。

尚未在12岁以下的儿童中确立本品的安全性和疗效，因此不建议在该人群中使用。

在本品的临床研究中，年龄≥65岁的受试者例数较少，故无法确定其反应是否与年轻受试者不同。

尚未对本品开展正式的药物-药物相互作用研究。
合用其他局部外用抗生素、药皂或磨砂皂以及清洁剂、具有强烈干燥作用的肥皂和化妆品以及含高浓度酒精的产品和/或收敛剂一起使用时应谨慎，因为可发生累积刺激作用。
由于对克林霉素成分可能产生拮抗作用，所以不应将本品与含红霉素的产品联合使用。
已证实克林霉素具有神经肌肉阻断特性，这可能会增强其他神经肌肉阻断剂的作用。因此，在接受此类药物的患者中应慎用。
由于过氧苯甲酰可能会降低维甲酸、异维甲酸和他扎罗汀的疗效并增加刺激作用，所以应避免本品与这些药物合用。如果需要进行联合治疗，则应在一天中的不同时间使用这些产品(例如，一个在早晨使用，另一个在晚上使用)。
含过氧苯甲酰的外用制剂与含磺胺的外用制剂在同一时间使用可能会导致皮肤和面部毛发暂时改变颜色(黄色/橙色)。

症状和体征
    过量使用本品可能会导致重度刺激作用。在这种情况下，应停止用药，并等到皮肤恢复。
    局部使用过氧苯甲酰后皮肤的吸收量通常不足以产生全身效应。
    局部过量使用克林霉素后的皮肤吸收量可能会导致全身效应。
    在误食本品的情况下，引发的胃肠道不良反应与全身使用克林霉素后观察到的不良反应相似。
治疗
    应该采取适当的对症措施，以减轻因局部过量用药引起的刺激作用。
    应根据临床指征对意外误食进行管理。

    在5项随机双盲临床研究的1319名存在面部寻常痤疮(炎性和非炎性皮损)的患者中评价了本品的安全性和疗效。连续11周每日一次用药，并在第2、5、8和11周对患者进行了评价，计算了皮损数。下表给出了11周后皮损数量减少的平均百分比：
治疗11周后150、151、152、156和158研究中皮损数量较基线减少的平均百分比

	研究150(n=120)	研究151(n=273)	研究152(n=280)	研究156(n=288)	研究158**(n=358)
炎症皮损
本品	65%	56%	42%	57%	52%
BPO	36%*	37%*	32%	57%	41%*
CLN	34%*	30%*	38%	49%*	33%*
赋形剂	19%*	-0.4%*	29%	n/a	29%*
非炎性皮损
本品	27%	37%	24%	39%	25%
BPO	12%	30%	16%	29%*	23%
CLN	-4%*	13%*	11%*	18%*	17%
赋形剂	-9%*	-5%*	17%	n/a	-7%
总皮损数(炎性+非炎性皮损)
本品	41%	45%	31%	50%	41%
BPO(n=396)	20%	35%	23%	43%	34%
CLN(n=349)	11%*	22%*	22%*	33%*	26%*
赋形剂(n=177)	1%*	-1%*	22%*	n/a	16%*

*相对于CLN/BPO具有统计学显著差异。**关键研究。缩略语：CLN=克林霉素，BPO=过氧苯甲酰。
    在所有五项研究中，与克林霉素或赋形剂组相比，本品治疗组总皮损数减少显著更大。使用本品的改善一致好于过氧苯甲酰单药，但并未在每个单个试验中均达到统计学差异。
    对于炎性皮损的治疗，5项研究中有4项显示本品显著优于克林霉素单药，有3项研究显示优于过氧苯甲酰单药。对非炎性皮损的治疗，5项研究中有4项显示本品显著优于克林霉素单药，并显示出优于过氧苯甲酰单药的趋势。
    由医师对痤疮的整体改善进行评估，在5项研究的3项结果显示本品治疗显著优于过氧苯甲酰或克林霉素单药治疗。
    自治疗第2周起，药物对炎性皮损的作用明显。对非炎性皮损的作用更为多样化，一般在治疗2-5周后才显示出明显的疗效。
    在中国进行了一项多中心、随机、评估者盲、活性药物对照研究，在1016名12到45岁轻到中度寻常痤疮患者中评价了本品在中国痤疮患者中的安全性和疗效。对照药物为1%克林霉素磷酸酯凝胶，连续用药12周。在第12周末本品疗效优于1%克林霉素磷酸酯凝胶：其中总皮损数量减少本品组为–55.7，1%克林霉素磷酸酯凝胶组为–51.2，两组差别有统计学意义(P=0.002)；12周末研究者总体静态评分(ISGA，Investigator's Static Global Assessment)降低2分及以上的患者百分比，本品组明显优于1%克林霉素磷酸酯凝胶组(30.2% vs.22.7%,P=0.018)。本研究表明，本品在中国痤疮患者中耐受性良好，安全性特征与全球安全性数据一致。

药理作用
    作用机制
    克林霉素
    克林霉素是一种林可酰胺类抗菌药。
    过氧苯甲酰
    过氧苯甲酰是一种具有杀菌和软化角质作用的氧化剂，但尚不清楚其准确的作用机制。
    微生物学
    克林霉素与敏感细菌的50S核糖体亚单位结合，通过干扰肽基转移阻止肽链延伸，从而抑制蛋白质的合成。
    体外活性
    研究显示，克林霉素和过氧苯甲酰对痤疮丙酸杆菌(可引起寻常痤疮)具有体外抗菌活性。但该体外活性的临床意义尚不明确。
    耐药性
    有报道称在痤疮治疗期间，对克林霉素耐药的痤疮丙酸杆菌有所增加。在携带克林霉素耐药性痤疮丙酸杆菌的患者中，含克林霉素的组方与过氧苯甲酰单药相比未见任何额外获益。
毒理研究
    遗传毒性
    尚未进行本品遗传毒性研究。在Ames试验或大鼠微核试验中磷酸克林霉素未见遗传毒性。过氧苯甲酰在多种哺乳动物细胞中可导致DNA链断裂，在部分研究者报道的Ames试验中显示有致突变性，在中国仓鼠卵巢细胞中可引起姊妹染色单体交换。
    生殖毒性
    尚未进行本品或过氧苯甲酰对生育力的影响的研究。大鼠经口给予克林霉素最高达300mg/kg/天(以mg/m²计，约为本品成人最大推荐剂量2.5g中克林霉素剂量的120倍)的生育力研究未见对生育力或交配能力产生影响。
    发育毒性研究显示，大鼠和小鼠经口给予≤600mg/kg/天的克林霉素(以mg/m²计，分别为成人最答推荐剂量中克林霉素含量的240倍和120倍)或皮下注射≤250mg/kg/天的克林霉素(以mg/m²计，分别为成人最答推荐剂量中克林霉素含量的100倍和50倍)后均未见致畸作用。
    致癌性
    多项动物研究显示过氧苯甲酰是一种肿瘤促进剂和肿瘤恶化剂。在一项TgAC转基因小鼠研究中，连续20周、每周2次局部给予过氧苯甲酰丙酮溶液，剂量为5和10mg，诱发了皮肤鳞状细胞瘤。该结果的临床意义尚不明确。
    一项为期2年的小鼠皮肤致癌性研究中，本品剂量高达8000mg/kg/天(以mg/m²计，约为本品成人最大推荐剂量2.5g的16倍)时未引起皮肤肿瘤的增加。但在一项为期2年的大鼠皮肤致癌性研究中，采用另一制剂(1%克林霉素/5%过氧苯甲酰)以100、500或2,000mg/kg/天的剂量局部给药后，雄性大鼠皮肤给药部位的角化棘皮瘤发生率呈剂量依赖性升高。
    一项为期52周的无毛小鼠光致癌性研究(给药40周后观察12周)中，与对照组相比，小鼠长期同时接受本品局部给药和紫外线照射至皮肤肿瘤形成的中位时间缩短，且每只小鼠的肿瘤数增加。

一项最大化经皮吸收研究中，本品四周给药期内的平均血浆克林霉素水平可忽略(是给药剂量的0.043%)。
在该制剂中的过氧苯甲酰对克林霉素的经皮吸收没有影响。
放射性标记研究表明过氧苯甲酰只有在转化为苯甲酸后才会经皮吸收。苯甲酸主要结合形成马尿酸，随后经肾排泄。

密封，2-8℃保存。不得冷冻。

内部涂漆的铝管包装，配有封口膜和螺口式聚乙烯盖。
1支/盒。

24个月。药品开封后不超过25℃保存，不得冷冻，有效期2个月。

进口药品注册标准：JX20180288

进口药品注册证号：H20190052

企业名称：GLAXO OPERATIONS UK LIMITED
生产地址：HARMIRE ROAD, BARNARD CASTLE, DURHAM, DL12 8DT, 英国
国内联系地址：上海市西藏中路168号都市总部大楼6楼
邮政编码：200001
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