注射用海姆泊芬

核准日期：2016年9月29日

本品主要成份为海姆泊芬。
化学名称：海姆泊芬为7-(1-甲氧基乙基)-12-(1-羟基乙基)-3,8,13,17-四甲基-21H,23H-卟吩-2,18-二丙酸和12-(1-甲氧基乙基)-7-(1-羟基乙基)-3,8,13,17-四甲基-21H,23H-卟吩-2,18-二丙酸的混合物。
化学结构式：

分子式：C₃₅H₄₀N₄O₆
分子量：612.72
辅料为甘露醇。

本品为暗红色的疏松块状物或粉末。

本品适用于鲜红斑痣患者的治疗。

0.1g。

本品治疗分为两个步骤，需要药物和激光配合治疗。第一步为静脉输注本品，第二步用532nm波长的激光活化海姆泊芬(照射病灶局部)。
第一步：海姆泊芬的应用
临用前将每支注射用海姆泊芬用10ml生理盐水注射液配制成浓度为10mg/ml的海姆泊芬溶液。按5mg/kg剂量，将海姆泊芬溶液稀释于生理盐水注射液至50ml，用合适的注射泵，以每分钟2.5ml的速度，经静脉20分钟输注完毕。
使用时应注意：
1.每次治疗时，药液必须新鲜配制。配制好的药液呈暗红色，必须避光保存，并在4小时内使用。
2.药物在配制和输注过程中均需避免被强光直射。
3.药物输注时要避免出现局部药液外渗，一旦发生，必须立即停止输注并局部冷敷。外渗局部必须完全避光，直到局部肿胀等渗出反应完全消失。
第二步：光照射
静脉输注开始后10分钟，用波长为532nm的连续激光照射患处。
本品光活化程度由所接受的光剂量决定。治疗鲜红斑痣时，在病灶局部照射推荐使用的激光剂量为96～115J/cm²，激光强度为80～95mW/cm²，此剂量在同一光斑20min照射完毕。如皮损面积较大或较分散，可进行多光斑照射。
激光能量、激光强度的设置等是形成理想光斑的重要参数。具体的设置和操作见激光系统操作手册。
激光系统必须能产生波长在532±5nm，能量恒定的光。激光通过光纤维在皮损表面形成单一均匀的圆形光斑。
光照时应注意：根据病变大小和部位，治疗区尽量取平面，有毛发遮盖处(眉、须和发际边缘)需剃除干净，以免影响照光。病变周围非治疗区特别是鼻唇沟、鼻翼等薄弱处，应用胶布仔细贴盖，并以双层黑布严加遮盖。激光照射时，必须使照射光斑的直径始终保持恒定，准确掌握照射时间，以免治疗不完全或治疗过量，增加不良反应的风险。
第二次治疗
若首次治疗后皮损未完全消退可给予第二次治疗，同一部位第二次治疗需与第一次治疗之间间隔至少8周。目前尚缺乏在同一部位超过两次治疗的临床试验证据。

以下列出的是本品临床试验中观察到的不良事件/不良反应。
在光动力治疗的过程中以及治疗后，患者会在治疗局部发生不同程度的光动力治疗反应，常见的为瘙痒、烧灼感、疼痛、红斑、肿胀、结痂，少见的有水疱、紫癜等，治疗反应大多为轻中度，患者能够耐受，无需特殊处理，短期内可自行恢复。
海姆泊芬治疗报告最多的不良反应为色素沉着，发生率约31.6%。大多可在3-6个月内自行恢复。
以下不良反应发生率为1%-3%，按身体各个系统分类，程度多为轻到中度：
治疗局部：局部感染、色素减退；
全身：光敏反应；
胃肠系统：恶心；
肝胆系统：肝胆功能指标异常。
光敏反应通常出现在用药后皮肤暴露于日光下，主要表现为皮肤灼伤、畏光或头晕畏光等。如给药后数小时内全身非病灶部位受到强光照射，可能产生严重的光敏反应，如全身性荨麻疹、呼吸急促等。
以下为发生率＜1%的不良事件/不良反应，程度多为轻到中度，尚不能肯定其发生是否由海姆泊芬所致。在此包括了那些可能与用药相关的事件：
皮肤治疗局部：炎症性红斑、渗液、皮肤粗糙、萎缩性瘢痕；
全身：乏力；
眼部：眼部刺激、干涩、发红、结膜红肿；
心血管系统：心电图异常；
呼吸系统：胸闷、气促；
胃肠系统：胃不适、腹痛、呕吐、牙髓炎；
泌尿系统：尿隐血、尿白细胞增多、尿素氮升高；
神经系统：头痛、头昏、眩晕、嗜睡；
淋巴系统：白细胞升高；
皮肤：皮疹、湿疹、出汗增多；
代谢/营养：甘油三酯升高。

本品禁用于皮肤光过敏患者、卟啉症或对卟啉过敏者，以及对注射用海姆泊芬中任何成分过敏的患者。

警告
本品治疗后2周内，应避免皮肤和眼部直接暴露于阳光或强的室内光源。一旦在输注过程中出现药液外渗，外渗局部必须完全避光，直到局部肿胀等渗出反应完全消失，以免引起严重局部灼伤。如果治疗后52小时内需要行急症手术，大多数体内组织应该尽可能避免接受强光照射。
若首次治疗后皮损未完全消退可考虑第二次治疗，同一部位两次治疗之间间隔应至少8周。目前尚缺乏同一部位超过两次治疗的临床试验证据。
应用不匹配照射光源，不能提供海姆泊芬光活化所需的条件，可能会由于海姆泊芬不完全活化，引起治疗不完全，或海姆泊芬过度活化引起治疗过量或周围正常组织损伤。
一般注意事项
输注本品时要避免药液外渗，注意事项包括但不局限于以下几点：
在开始输注本品前要先建立静脉通道，并时刻注意通道的通畅性。尽量选择手臂较大的静脉比如肘正中静脉输注。避免选用手背小静脉。
如果出现药液外渗，必须立即停止输注并局部冷敷(见警告)。
对有中-重度肝功能损害或胆道阻塞患者要慎用本品治疗，因为目前尚无治疗此类患者的临床经验。
目前尚无在麻醉患者中使用本品治疗的相关临床资料，故应避免在麻醉患者中使用本品。
在不足1%的患者在本品输注时出现胸闷、呼吸急促等反应，因此在本品输注过程中，应密切监测患者。
光敏反应通常出现在用药后皮肤暴露于日光下，主要表现为皮肤灼伤、畏光或头晕畏光等，因此需严格避光。一旦发生此种情况保持避光、对症治疗有助于恢复。
如给药后数小时内全身非病灶部位受到强光照射，可能产生严重的光敏反应，如全身性荨麻疹、呼吸急促等，需立即进行抗过敏治疗。
患者须知
接受本品治疗的患者，在给药后会出现一过性的光敏现象。患者应该佩戴袖带，提醒他们在治疗2周内避免阳光直射。在这个阶段，未防护的皮肤、眼或其他器官要避免阳光或强的室内光源直射。强光源包括但不局限于：日光浴，大功率卤素灯光，手术室和牙科诊所的强光。本品治疗2周内也要避免某些医学仪器发射的持续光，如脉搏氧饱和度仪。
如果患者在治疗后最初2周内需要在白天去户外，必须穿保护性服装(如宽沿帽、长袖衣裤、手套等)，佩戴墨镜以保护全部皮肤和眼睛。紫外线防护剂不能有效防止光敏反应，因为皮肤残留药物可以通过可见光活化。
患者也不应完全处于黑暗状态，可以将皮肤暴露于正常的室内光线，这有利于使皮肤残留药物失活。
本品需在有资质的经过培训的专业医生指导下使用。
本品慎用于过敏体质者、患有过敏性疾病者、癫痫患者、精神病患者、器质性心脏病患者、瘢痕体质者、凝血功能异常者。

目前尚未在妊娠妇女中进行充分和严格对照的临床试验，故妊娠妇女禁用。
尚不明确本品给药后海姆泊芬或其代谢产物是否会进入母乳。鉴于许多药物是经乳汁排泄的，故哺乳期妇女应充分权衡利弊后慎用。

本品临床试验入选患者年龄均大于14周岁，本品对14周岁以下的儿童患者用药的有效性和安全性尚不明确。

尚不明确。

尚无本品与其他药物的相互作用的研究。
但根据本品作用机理，许多药物联合使用会影响本品的疗效，如：其他光敏剂(如四环素，磺胺类药物，酚噻嗪，磺脲类降血糖药，噻嗪类利尿药、喹诺酮类、维A酸类和灰黄霉素)可以增加皮肤光敏反应性。可以消除活性氧类或清除自由基的复合物，如二甲基亚砜、β-胡萝卜素、乙醇、甲酸盐可能会降低海姆泊芬的活性。减少凝血、血管收缩和血小板聚集的药物如血栓素A2抑制剂，也可以降低海姆泊芬的疗效。

本品在临床试验中使用的剂量范围为0-10mg/kg，目前尚无超出此剂量的临床报告。临床推荐的剂量为5mg/kg。给药过量和/或治疗光照过量可导致治疗处皮肤过度损伤，可能造成色素减退或瘢痕。过量的药物可以使患者的光敏状态延长。因此需根据患者过量的药物剂量程度，成比例延长皮肤和眼部的避光时间，避免日光或者强烈人工光线直接照射。

在国内完成的随机双盲、平行、对照、多中心的Ⅲ期临床试验中，8个中心共440例鲜红斑痣患者，年龄在14岁到65岁之间，按3：1的比例随机分配进入注射用海姆泊芬光动力治疗组(试验组，静脉输注5mg/kg注射用海姆泊芬加532nm激光照射，激光能量96-120J/cm²)或对照组[第1疗程静脉输注生理盐水(即安慰剂)加激光照射，第2疗程静脉输注5mg/kg注射用海姆泊芬加激光照射，激光照射条件与试验组相同]。入选患者最多接受2个疗程的治疗，每个疗程治疗1次，两次治疗间隔8周。每次治疗前和治疗后8周时对治疗部位进行拍照以便疗效评价，治疗前和治疗后第4天进行实验室检查。
主要疗效评价标准：由与本临床试验无关的医学专家组成独立的评价小组，根据患者治疗前后的照片统一判断疗效，疗效分基本治愈、显效、有效、无效四级。
注射用海姆泊芬5mg/kg剂量单疗程总有效率为89.7%，总显效率为43.5%，基本治愈率为11.2%，疗效显著优于安慰剂组(总有效率24.5%，总显效率0.9%，基本治愈率0.0%)。双疗程总有效率97.4%、总显效率64.0%、基本治愈率28.1%，双疗程疗效优于单疗程。
海姆泊芬的疗效与病变类型、治疗部位、患者年龄有关。红型鲜红斑痣疗效优于紫红型鲜红斑痣，紫红型鲜红斑痣疗效优于增厚型鲜红斑痣；皮损在颈部、面周部、面中部的疗效呈递减趋势；14-18岁年龄段患者的基本治愈率和总显效率高于19-65岁年龄段患者。
对照组疗程1使用安慰剂，疗程2接受试验药物治疗。将对照组疗程2的安全性数据与试验组两个疗程的安全性数据合并，分析结果如下：
全部用药病例都在治疗局部发生光动力治疗反应，发生率为100%，常见的为治疗局部出现瘙痒、烧灼感、疼痛、肿胀，少见的为水疱、结痂、紫癜等，治疗反应大多为轻中度，患者能够耐受，无需特殊处理，短期内可自行恢复。
全部用药病例共434例，用药后有168例发生不良反应，不良反应发生率为38.7%。最常见的为治疗部位色素改变，其中色素沉着137例(31.6%)，治疗次数增多可能使色素沉着的发生率升高；轻中度色素减退13例(3.0%)，绝大部分患者的色素改变可于治疗后3-6个月内消退。其次为光敏性反应(9例，2.1%)，其中光敏性唇炎1例，轻度畏光2例，轻度头晕畏光4例，均于短期内自行恢复；有2例患者治疗后1小时内受到日光直射，发生中度光敏性反应，1例表现为荨麻疹，1例表现为气促、红斑、丘疹、畏光，给予抗过敏治疗后缓解。
其他不良反应按发生率高低依次为肝胆功能异常8例(1.9%)，恶心5例(1.2%)，治疗部位感染5例(1.2%)，轻度萎缩性瘢痕4例(0.9%)，非治疗部位皮疹4例(0.9%)，心电图异常4例(0.9%)，乏力2例(0.5%)，胸闷2例(0.5%)，气促2例(0.5%)，呕吐1例(0.2%)，眩晕1例(0.2%)，牙髓炎1例(0.2%)，治疗部位炎症性红斑1例(0.2%)，治疗部位渗液1例(0.2%)，治疗部位皮肤粗糙1例(0.2%)，刺激性眼炎1例(0.2%)，眼部干涩发红1例(0.2%)，白细胞升高1例(0.2%)，出汗增多1例(0.2%)。这些不良反应都为轻中度，均于短期内恢复。
以下不良反应在安慰剂组(对照组疗程1)有相似的发生率：肝胆功能异常(2例，1.8%)、心电图异常(1例，0.9%)。

药理作用
海姆泊芬是一种卟啉类光动力药物，以被动运输的方式通过血管内皮细胞膜，经过一定波长和能量的激光照射激活，产生光动力效应，可选择性地破坏真皮浅层扩张畸形的毛细血管网，消除病变部位的异常红色。临床前药效学试验显示，海姆泊芬的光动力效应在体外表现为对血管内皮细胞有杀伤作用，在动物模型上体现为能选择性破坏鸡冠皮肤浅层毛细血管网，使光动力作用区的红色鸡冠变白。
毒理研究
遗传毒性：海姆泊芬的Ames试验、CHL细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性：雄性和雌性大鼠在交配前、交配期和妊娠早期注射给予海姆泊芬；孕兔在致畸敏感期(妊娠第6-18天)静脉注射海姆泊芬；雌性大鼠在妊娠第15天至哺乳第21天内(硬腭闭合至断乳)静脉注射给予海姆泊芬，当给药剂量达到产生中等程度的母体毒性的剂量水平(大鼠：80mg/kg；兔：60mg/kg；隔日静脉注射)时，未见对生育力、胚胎和胎仔有损害。
致癌性：尚无海姆泊芬在动物的致癌性研究资料。
光毒性：
家兔脊柱两侧去毛，静脉注射给予海姆泊芬100mg/5ml/kg，给药30分钟后将左侧去毛区用铝箔纸覆盖，右侧用紫外光源进行照射66分钟，照射剂量为10J/cm²，于照射后1小时、24小时、48小时、72小时观察动物去毛区皮肤反应，结果显示铝箔覆盖去毛区皮肤均无光毒性反应，右侧去毛区皮肤光毒性呈阳性结果，皮肤可见红斑或水肿现象，光照48小时后出现，72小时时仍然存在。豚鼠光过敏试验结果显示，海姆泊芬静脉注射在致敏期(10mg/kg)表现出明显的光毒性，在激发剂量(2mg/kg)下也表现出一定的光毒性，但未见皮肤光过敏反应。

16名健康志愿者20分钟内单次静脉输注海姆泊芬5mg/kg，Cmax平均为46.7μg/mL；AUC_0～tn平均为29.8μg/mL·h；血浆消除半衰期为5h左右。给药后血浆、尿样和粪样中共检测到10种代谢产物，其含量均远低于原形药物。药以原形通过粪便排泄达40%以上。给药后96小时内，原形药物在尿中累积排泄百分比为1.32‰。
30名健康受试者20分钟内单次静脉输注海姆泊芬2.5mg/kg，5mg/kg，7.5mg/kg后，在2.5mg/kg-5mg/kg剂量范围内，暴露量和最大血浆药物浓度与注射剂量成比例，在5.0-7.5mg/kg剂量范围内，则呈非线性药代动力学特征。7.5mg/kg剂量下，女性AUC、Cmax均明显高于男性，2.5mg/kg和5mg/kg剂量组未见此性别间差异特征。

遮光、密闭，2-8℃处保存。

15ml棕色中性硼硅玻璃管制注射剂瓶。1瓶/盒。

12个月。

国药准字H20163349

企业名称：泰州复旦张江药业有限公司
生产地址：江苏省泰州市郁金路8号(医药城)
邮政编码：225300
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