注射用青蒿琥酯

修订日期：2013年8月15日

本品主要成份为青蒿琥酯，化学名称为：二氢青蒿素-10α-丁二酸单酯。
其化学结构式为：

分子式：C₁₉H₂₈O₈
分子量：384.42
无辅料。

本品为白色结晶性粉末。
溶剂(碳酸氢钠注射液)为澄明、无色液体。

适用于脑型疟及各种危重疟疾的治疗。

120mg
每瓶含青蒿琥酯120mg。
每安瓿溶剂含碳酸氢钠50mg/ml为2ml。

给药方法
本品可以肌肉注射或静脉注射。本品不得静脉滴注。
本品使用前必须用专用的5%碳酸氢钠溶液溶解，再用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液稀释，制得一定浓度的注射用溶液后方可使用。
本品肌肉注射时，按所需药量吸取药液，进行肌肉注射。通常大腿前部是首选的注射部位。如果肌注溶液的总量较大，可以采取在几个部位分量注射，例如大腿两侧。
本品静脉注射时，按所需药量吸取药液，缓慢注射1～2分钟以上。
需要特别强调的是，由于缺少研究数据，本品在静脉/肌肉给药时不得与其他药物混用。
剂量及给药方案
成人：
青蒿琥酯每次剂量按成人120mg(2.4mg/kg)，分别于第0、12和24小时注射，然后一日一次，直至病人可以口服药物。
使用注射用青蒿琥酯最少需要24小时(3次)，病人能够口服治疗时，转为口服复方抗疟药以完成抗疟联合疗法的治疗过程。口服给药按照该复方治疗疟疾的方案进行。
儿童：
儿童每次剂量按照体重确定，推荐的剂量见下表。根据需要可以继续按同等剂量每日给药一次，直至第7天。或病人病情缓解并能口服给药后，转为口服复方抗疟药以完成抗疟联合疗法的治疗过程。口服给药按照该复方治疗疟疾的方案进行。
注射用青蒿琥酯儿童给药剂量(mg)

年龄组 (岁)	第一天		第二天
	0小时	12小时	24小时
≥16	120	120	120
11-	90	90	90
7-	60	60	60
＜7	2.4/kg	2.4/kg	2.4/kg

配制：
静脉注射用溶液：
溶解60mg规格产品时，用注射器从安瓿瓶中抽取5%碳酸氢钠溶液1ml，将其注入装有60mg青蒿琥酯粉剂的小瓶中，反复振摇几分钟直至完全溶解澄清后再进行稀释。稀释方法为在溶解后的溶液中再加入5%葡萄糖注射液或0.9%注射用氯化钠5ml，制得6ml青蒿琥酯静脉注射用溶液，每ml该溶液含青蒿琥酯10mg，反复振摇至完全溶解澄清后方可使用。如配制过程中出现浑浊或沉淀物不可使用。
溶解120mg规格产品时，用注射器从安瓿瓶中抽取5%碳酸氢钠溶液2ml，将其注入装有120mg青蒿琥酯粉剂的小瓶中，反复振摇几分钟直至完全溶解澄清后再进行稀释。稀释方法为在溶解后的溶液中再加入5%葡萄糖注射液或0.9%注射用氯化钠10ml，制得12ml青蒿琥酯静脉注射用溶液，每ml该溶液含青蒿琥酯10mg，反复振摇至完全溶解澄清后方可使用。如配制过程中出现浑浊或沉淀物不可使用。
肌肉注射用溶液：
溶解60mg规格产品时，用注射器从安瓿瓶中抽取5%碳酸氢钠溶液1ml，将其注入装有60mg青蒿琥酯粉剂的小瓶中，反复振摇几分钟直至完全溶解澄清后再进行稀释。稀释方法为在溶解后的溶液中再加入5%葡萄糖注射液或0.9%注射用氯化钠2ml，制得3ml青蒿琥酯肌肉注射用溶液，每ml该溶液含青蒿琥酯20mg，反复振摇至完全溶解澄清后方可使用。如配制过程中出现浑浊或沉淀物不可使用。
溶解120mg规格产品时，用注射器从安瓿瓶中抽取5%碳酸氢钠溶液2ml，将其注入装有120mg青蒿琥酯粉剂的小瓶中，反复振摇几分钟直至完全溶解澄清后再进行稀释。稀释方法为在溶解后的溶液中再加入5%葡萄糖注射液或0.9%注射用氯化钠4ml，制得6ml青蒿琥酯肌肉注射用溶液，每ml该溶液含青蒿琥酯20mg，反复振摇至完全溶解澄清后方可使用。如配制过程中出现浑浊或沉淀物不可使用。
配制时注意：
由于青蒿琥酯在水溶液中不稳定，配制的溶液必须在配制后1小时内使用。如果超过1小时未使用，应弃之。如配制过程中出现浑浊或沉淀物不可使用。

1、本品最主要的不良反应是罕见的严重过敏反应(约1人/3000)，病人出现荨麻疹及其他症状，包括瘙痒、水肿、低血压和呼吸困难。
2、本品静脉注射后可见头晕、轻度头痛、出疹和味觉改变(金属味或苦味)等症状较轻的不良反应，也有恶心、呕吐、厌食和腹泻等报告。然而这些症状不能确定是否是重症疟疾的症状。
3、依据目前的观察数据和文献报道，认为至少与青蒿琥酯有关的不良反应按身体系统、器官分类和发生频数列表如下，分为非常普遍(≥1/10)、普遍(1/100–1/10)、不普遍(1/1000–1/100)、罕见(1/10000–1/1000)和非常罕见(＜1/10000)。
血液和淋巴系统：
不普遍：中性粒细胞减少和贫血(二者都是偶尔严重)、血小板减少。
非常罕见：单纯红细胞再生障碍。
频次未知：治疗后贫血(见下面)、轻度和一过性的网织红细胞计数下降。
神经系统：
普遍：头晕、轻度头痛、头痛、失眠、耳鸣(听力功能有下降或没有下降)。
非常罕见：周围神经病变(或感觉异常)。
呼吸系统：
不普遍：咳嗽、鼻部症状。
胃肠道：
普遍：味觉异常、恶心、呕吐、腹痛或痉挛、腹泻。
罕见：出现血清淀粉酶。
肝胆：
不普遍：肝转氨酶一过性升高(AST,ALT)。
罕见：肝炎。
皮肤和皮肤软组织：
不普遍：出疹、脱发。
肌肉、骨胳和结缔组织：
不普遍：关节痛、肌疾病。
一般反映和用药部位：
普遍：疲劳、不适感和注射部位疼痛。
免疫系统：
不普遍：过敏。
治疗后贫血：
一般情况下，尽管网织红细胞计数一过性下降，但在临床研究的重症疟疾中归因于静注青蒿琥酯的严重贫血临床上并不普遍。然而在欧洲一组重症疟疾病人采用青蒿琥酯静注治疗的25例中，6例在治疗后2-4周发生溶血性贫血，其中5例需要输血，溶血的病因不详。

对青蒿琥酯或其他青蒿素类过敏的患者禁用。

1、与口服治疗的相互转化
使用Artesun治疗重症疟疾，当病人症状缓解可以口服给药后，应继续给予足量的适宜口服复方抗疟药联合治疗。
2、耐药性
选择与Artesun合用的适宜联合治疗药物时，应考虑当地疟疾耐药性流行率的相关信息。
3、治疗后贫血
除了网织红细胞短暂性降低之外，临床试验未表明静脉用青蒿琥酯会引发显著的贫血症状。但也有报告非常少见的治疗后出现溶血性贫血，需要输血治疗的案例。
4、肝肾功能不全
应用青蒿琥酯于肝肾功能不全患者的药物动力学数据较有限。依据疟疾病人进行研究以及已知代谢作用的数据，无需为肝/肾功能不全患者进行剂量调整。
5、儿科群体
临床试验表明，无论是成人与儿童，通过静脉或肌肉给予青蒿琥酯注射，其疗效与安全性均相近。
6、驾车与使用机器
尚无使用青蒿琥酯对驾车与使用机器影响的参考信息。如需驾车与使用机器，应考察患者的临床表现/状态。

孕期妇女：
恶性疟对于妊娠期妇女尤其危险，因而必须及时给与足剂量的非肠道抗疟药治疗。
对于妊娠期妇女使用青蒿琥酯进行治疗的临床经验不多。在动物实验中，注射用青蒿琥酯对于孕早期动物(相当于人怀孕头三个月)有一定的胚胎毒性。但孕早期临床安全研究数据至今尚不能表明此治疗会对胎儿造成更大风险的伤害。因此，临床使用时应权衡利弊。如需挽救早期孕妇的生命，则应给予注射用青蒿琥酯治疗。对于其他人群，也应有青蒿琥酯具有相对其他治疗药物更好降低恶性疟死亡率的意识。
在泰国进行的一项研究，使用青蒿素类药物(青蒿琥酯为主)对461名孕妇(其中44人为妊娠早期)进行治疗，结果表明414名正常生产的孕妇身上未出现显著副反应。所观察到的流产、死胎、先天异常与体重不足发生率与普通人群无异。
1999年至2006年间，在泰国、冈比亚与苏丹对于2045名孕妇进行了药物治疗，使用青蒿琥酯单方或青蒿琥酯与其他抗疟药(如奎宁、甲氟喹、阿托喹酮-氯胍以及磺胺多辛-乙胺嘧啶)联合使用。大部分孕妇为4～9个月孕期，通过一年的观察表明，新生儿体重、妊娠期、胎盘重、先天异常率以及婴儿生长与发育指标等参数均与普通人群无显著差异。
哺乳期妇女：
有限的证据表明在哺乳期妇女的乳汁中有低量的青蒿琥酯活性代谢物-双氢青蒿素存在。此微量药物既不会引起哺乳期婴儿不良反应，也不会给予婴儿足够的抗疟保护。

通过血浆与红细胞酯酶，青蒿琥酯可迅速在体内转化为活性代谢物-双氢青蒿素(DHA)。DHA的消除过程也非常迅速(约30～45分钟的半衰期)，因此药物-药物相互作用的几率较有限。
在体外药物相互作用研究中，发现青蒿琥酯对细胞色素P450同工酶的影响非常小。
一些已开展的临床药物-药物相互作用的研究，也未发现显著的相互作用。

青蒿琥酯急性用药过量的经验有限。1例5岁的儿童在未注意的情况下过量使用青蒿琥酯栓剂88mg/kg/day，连用4天，比推荐的青蒿琥酯栓最高剂量高7倍，过量引起全血细胞减少、黑粪、癫痫发作、多器官衰竭并死亡。
药物过量的处置应包括一般的支持措施。

青蒿琥酯静脉注射健康人试验表明，分别于0、4、24、48h给予成人每次3.75mg/kg静脉注射，除了给药第3天出现网织红细胞一过性轻度下降(在正常值范围内)外，未发现其他不良反应。
临床上采用青蒿琥酯静脉注射成人首剂120mg(2.4mg/kg，红细胞原虫感染率≥5%时，4～6h再给予60mg)、第24、48h再分别给予60mg(1.2mg/kg)的三天疗法；或首剂给药后，每天再给予60mg,连续6天的七天疗法治疗疟疾病人(特别是重症疟疾)时，均取得非常好的疗效。
在SEAQUAMAT(东南亚/南亚奎宁与青蒿琥酯治疗疟疾比较研究)中，在孟加拉、印度、印度尼西亚和缅甸进行了多国、随机、开放、多中心的研究。1461例重症疟疾病人(包括1259例成人)静注青蒿琥酯或奎宁治疗。青蒿琥酯IV给药，于第0、12和24小时按每公斤体重注射2.4mg，然后一日一次，直至病人可以口服药物。奎宁IV给药，20mg/kg起始剂量输注4小时，然后10mg/kg输注2-8小时，一日3次，直至病人可以口服药物。青蒿琥酯治疗组的病人死亡率是15%，奎宁组是22%；降低死亡风险34.7%(p=0.0002)。亚组分析提示在原虫血症＞10%的病人中青蒿琥酯的优势强于奎宁。202例儿科病人(低于15岁)的死亡率降低与总的结果相符，但一些儿童的年龄太小无法证明统计学显著性。IV青蒿琥酯耐受好，而奎宁则有潜在的低血糖风险。
儿科
AQUAMAT(非洲奎宁与青蒿琥酯治疗疟疾比较研究)是一个多国、随机、开放、多中心的研究，探寻扩大SEAQUAMAT的研究结果，比较非肠道给予青蒿琥酯对奎宁治疗严重疟疾，在9个非洲国家的5425例非洲儿童(小于15岁)中进行。像SEAQUAMAT一样给药，除了都给予青蒿琥酯和奎宁静注或肌注，每种药使用相同的IM和IV剂量，大致有三分之一的病人肌注研究药。青蒿琥酯组的病人死亡率8.5%，相比奎宁组为10.9%，死亡的相对危险下降22.5%，(p=0.0022)，IV和IM的风险下降相似。此外，两组生存者治疗后28天的神经学后遗症发生无显著差异，像在SEAQUAMAT一样，治疗后的低血糖在奎宁治疗组的发生更普遍。

药理作用
青蒿琥酯为双氢青蒿素半琥珀酸酯衍生物，由青蒿素还原而得。青蒿素是从传统的中药青蒿(Artemisia annua L.)中提取的倍半萜内酯内过氧化物。
在青蒿素分子结构与其抗疟活性的关系研究中，最为肯定的结果是分子必须有过氧基团，无过氧基团将失去抗疟活性。一般认为，青蒿素类抗疟药特异性地浓集在疟原虫细胞内，而疟色素中的二价铁能催化分解青蒿素的过氧基团产生自由基，从而对疟原虫的膜系统或生命大分子产生氧化损伤。电镜观察表明，青蒿素首先作用于疟原虫红内期滋养体的食物泡膜、表膜和线粒体，其次是核膜和内质网。此外，对核内染色体也有一定影响。由于食物泡膜发生变化阻断了疟原虫摄取营养的早期阶段，使疟原虫迅速发生氨基酸饥饿，形成自噬泡，并不断排出体外，使胞浆大量损失，内部结构瓦解而死亡。
青蒿素对疟原虫红内期的无性体(环状体、滋养体、裂殖体)具有杀灭作用，起效迅速，16-20小时左右可清除95%左右的疟原虫；对有性体(配子体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期)有抑制作用。
在体外研究中青蒿琥酯的活性代谢物双氢青蒿素显示对恶性疟抗氯喹虫株和敏感株有同样的作用。
青蒿琥酯及其他青蒿素类药实际上对红外期的原虫、子孢子、肝裂殖体或裂殖子无作用。
毒理研究
一般毒性：
大鼠连续7天肌肉注射青蒿琥酯50mg/kg/天，犬连续28天经口给予青蒿琥酯82.5mg/kg/天(以mg/kg/天计，分别约为人推荐最大剂量的10倍和17倍)，可见明显的造血器官、免疫系统和肝肾毒性。
遗传毒性：
青蒿琥酯在体外和体内试验(Ames试验、小鼠微核试验)中未见致诱变性和致染色体断裂作用。
生殖毒性：
大鼠、兔和猴经口给予青蒿琥酯可见剂量依赖的胚胎毒性，导致胚胎吸收和流产，及低发生率的心脏和骨骼缺陷。妊娠猴未见明显毒性反应剂量(NOAEL)为12mg/kg(暴露3-7天)，妊娠大鼠和妊娠兔未见毒性反应或轻微毒性反应剂量为5-7mg/kg(暴露12天)。这两个剂量均高于治疗剂量(2.4mg/kg)，暴露时间均超出重症疟疾患者治疗预期暴露的持续时间。大鼠妊娠第9-14天的胎鼠对青蒿琥酯最敏感，其他时段胚胎毒性明显下降。
安全药理学：
青蒿琥酯单次静脉注射200mg/kg(小鼠)，450mg/kg(大鼠、兔、犬)，之后雄性大鼠又单次经口给予180mg/kg后可见有轻微的镇静作用，体温下降，轻度尿钠排泄作用和肌酐清除率下降。犬连续14天静脉注射青蒿琥酯10mg/kg、20mg/kg和50mg/kg，未见明显的临床症状，包括神经系统、体重、心电图(包括QT间期变化)、心率、血压或呼吸的变化。

静脉注射
静注青蒿琥酯后快速生物转化为活性代谢物双氢青蒿素，青蒿琥酯的半衰期(t_1/2)不到5分钟。在对加蓬重症疟疾儿童的研究中单次IV剂量2.4mg/kg，青蒿琥酯血药浓度峰值(C_max)77μmol/l，在越南无并发症疟疾成人中是42和36μmol/L。
青蒿琥酯IV 5分钟内血液中可见高浓度的DHA，DHA的达峰时间(T_max)和t_1/2范围分别是0.5～15分钟和21～64分钟，DHA C_max范围5.3～10.6μmol/l。
肌肉注射
肌注青蒿琥酯后吸收迅速，通常注射后30分钟内达峰值。在加蓬儿童和越南成人IM给药2.4mg/kg后吸收很快，T_max分别为8和12分钟，相应的t_1/2儿童为48分钟，成人为41分钟，C_max分别为1.7和2.3μmol/l。肌注青蒿琥酯和静注比较C_max儿童和成人分别为1/45和1/20。，消除率分别为32倍和13倍。
分布
研究证明双氢青蒿素在恶性疟感染的红细胞中大量聚集，双氢青蒿素的血浆蛋白结合在病人中是93%，健康志愿者中是88%。
代谢和消除
青蒿琥酯被血浆酯酶类广泛而快速水解，代谢物双氢青蒿素在口服青蒿琥酯中的抗疟作用最强，然而静注给药后青蒿琥酯的作用更强，双氢青蒿素在肝脏通过葡萄糖苷酸化进一步代谢，经尿排泄；在恶性疟病人的主要尿产物中鉴定出α-双氢青蒿素-β-葡糖甘酸。
特殊人群
目前尚缺乏肝肾功能低下病人的药动学数据。然而，根据已知的青蒿琥酯代谢和消除机制，结合重症疟疾病人的临床数据和伴有不同程度肾或肝损害的数据，在肝肾功能损害的情况下不必考虑改变剂量。

低于30℃遮光存放。
配制后的溶液应存放低于30℃，并应在1小时内使用。

包装：每盒装1瓶注射用青蒿琥酯和1支碳酸氢钠注射液(50mg/ml)。
低硼硅玻璃管制注射剂瓶加注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞(瓶塞外压轧铝塑盖)。10ml、15ml分别装注射用青蒿琥酯60mg、120mg。
低硼硅玻璃安瓿瓶1ml、2ml分别装碳酸氢钠注射液(50mg/ml)1ml、2ml。

120mg:12个月。

国药准字H20133237

企业名称：桂林南药股份有限公司
生产地址：桂林市七里店路43号
邮政编码：541004
电话：0773-8990631、0773-8993921
传真：0773-8990651
网址：http://www.guilinpharma.com