聚多卡醇注射液

【说明书修订日期】

核准日期：2016年1月13日

【药品名称】

通用名称： 聚多卡醇注射液
英文名称：Polidocanol Injection
汉语拼音：Juduokachun Zhusheye

【成份】

本品主要成份为聚多卡醇。
化学名称：α-异十三烷基-ω-羟基-聚(氧-1,2-亚乙基)
化学结构式：

分子式：C₁₂H₂₅(OCH₂CH₂)_nOH
分子量：当n=9时，分子量约为600。
辅料：96%乙醇、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠和注射用水。

【性状】

本品为无色至微黄绿色的澄明液体。

【适应症】

适用于中等大小至大静脉曲张硬化治疗。

【规格】

2ml:60mg

【用法用量】

单次剂量和每日剂量
液体剂量通常不应超过每天每公斤体重2mg聚多卡醇。(对一名体重为70公斤的病人来说，这相当于每天用聚多卡醇注射液3%不超过4.6ml。)
但是，实际给予的剂量通常低于规定的最大剂量。
广泛的静脉曲张病应在数个疗程中一直接受治疗。
当首次治疗有过敏反应倾向的患者时，不应给予一次以上注射。在随后的疗程中，如果未超过最大剂量，依据反应，可给予几次注射。
(1)中等大小至大静脉曲张硬化治疗
第1次用液体治疗时，仅给予聚多卡醇注射液(3%)1ml一次注射。在随后的疗程中，如果未超过最大剂量，依据效果和治疗节段的长度，可给予几次注射(2-3次)，每次注射可多达2ml。
给药方法和给药持续时间
一般仅在小腿水平放置或自水平面抬高约30-45°时进行注射。
必须严格进行静脉内注射。
注射液体聚多卡醇注射液(3%)后的加压治疗
覆盖注射部位后，必须应用紧的压力绷带或弹力袜。此后，患者应步行30分钟，最好在治疗区域内。
加压治疗时间
中等大小和大的静脉曲张硬化治疗后，应使用加压治疗3-5周。对于广泛的静脉曲张，推荐用低张力绷带加压治疗几个月。
为了确保绷带不滑动，尤其是在大腿和圆锥形肢体周围，推荐在实际压力绷带下要有泡沫绷带支撑。
硬化治疗的成功有赖于彻底、仔细的注射后加压治疗。

【不良反应】

当治疗腿部静脉曲张时不慎注射入周围组织(血管周围注射)后观察到局部不良反应(如坏死)，尤其是皮肤和皮下组织(罕见神经组织坏死)。风险随着聚多卡醇注射液浓度和体积增加而增加。
此外，还观察到下述频率的不良反应(依据MedDRA(药事管理的标准医学术语集)提供信息)：
很常见(≥10%)；常见(≥1%-＜10%)；少见(≥0.1%-＜1%)；罕见(≥0.01%-＜0.1%)；非常罕见(包括单个病例，＜0.01%)。
免疫系统疾病
非常罕见：过敏性休克、血管性水肿、荨麻疹(全身性)、哮喘(哮喘发作)
中枢神经系统疾病
非常罕见：脑血管意外、头痛、偏头痛(当用硬化泡沫时，频率为“罕见”)、感觉异常(局部)、意识丧失、意识模糊状态、眩晕、失语、共济失调、轻偏瘫、口腔感觉减退
眼科疾病
非常罕见(当用硬化泡沫时，频率为“罕见”)：视力损害(视觉障碍)
心脏疾病
非常罕见：心脏骤停、心悸、心律失常
血管疾病
常见：新血管形成、血肿
少见：表浅血栓性静脉炎、静脉炎
罕见：深静脉血栓形成(这可能是由于基础疾病)
非常罕见：肺栓塞、血管迷走性晕厥、循环衰竭、血管炎
呼吸、胸和纵膈疾病
非常罕见：呼吸困难、胸部不适(胸部压迫感)、咳嗽
肠胃道疾病
非常罕见：味觉障碍、恶心、呕吐
皮肤和皮下组织疾病
常见：皮肤色素沉着、瘀斑
少见：过敏性皮炎、接触性荨麻疹、皮肤反应、红斑
非常罕见：多毛症(在硬化治疗区域)
肌肉骨骼系统和结缔组织疾病
罕见：肢端疼痛
一般疾病和给药部位状况
常见：注射部位疼痛(短期)、注射部位血栓形成(局部静脉曲张内血块)
少见：坏死、硬结、肿胀
非常罕见：发热、潮热、无力、不适
检查
非常罕见：血压异常
损伤、中毒和医疗操作并发症
少见：神经损伤

【禁忌】

以下患者绝对禁用聚多卡醇注射液(3%)：
(1)已知对聚多卡醇或聚多卡醇注射液(3%)的任何其他成份过敏的患者。
(2)有严重全身性疾病的患者(尤其是未经治疗的)。
(3)不能活动的患者。
(4)有严重动脉闭塞性疾病的患者(Fontaine Ⅲ级或Ⅳ级)。
(5)血栓栓塞性疾病患者。
(6)血栓症高危患者(例如，已知有遗传性血栓形成倾向的患者或有多重风险因素的患者，如用激素类避孕药或激素替代治疗、肥胖、吸烟及长期不活动的患者)。
根据严重程度，下列患者也相对禁忌使用静脉曲张硬化治疗：
(1)发热状态
(2)支气管哮喘或已知易过敏体质
(3)一般健康状况很差
(4)腿部水肿(如果其不能通过加压治疗改善)。
(5)治疗区域的炎症性皮肤病
(6)有微血管病或神经病变的症状
(7)活动受限

【注意事项】

聚多卡醇注射液(3%)含5%(v/v)乙醇。以前有酒精中毒的患者必须考虑这一点。
聚多卡醇注射液(3%)含钾，但是每安瓿少于1mmol(39mg)钾。
聚多卡醇注射液(3%)含钠，但是每安瓿少于1mmol(23mg)钠。
绝不可将硬化剂注射入动脉内，因为这会导致严重坏死，以致必须进行截肢。如果发生任何此类偶然事件，必须立即召集血管外科医生会诊。
必须严格评价所有硬化剂的面部适应症，因为血管内注射会导致动脉内压力逆转，进而导致不可逆的视觉障碍(失明)。
在某些体区，例如足或踝区，不慎注入动脉内的风险增加。因此，在此治疗区域应仅使用低剂量药物，且需要特别注意。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠
尚无聚多卡醇注射液(3%)在妊娠妇女中应用的足够数据。动物研究表明有生殖毒性，但是无致畸性。
因此，除非明确是必须的，妊娠期间不得应用聚多卡醇注射液(3%)。
哺乳
未在人体中进行聚多卡醇经母乳分泌的研究。如果哺乳期间硬化治疗是必须的，则建议暂停母乳喂养2-3天。

【儿童用药】

在儿科患者中，还未研究此下肢静脉曲张的硬化疗法的安全性和有效性。

【药物相互作用】

聚多卡醇为一局麻剂。当与其它麻醉药物合用时，有加强麻醉药对心血管系统作用的风险。

【药物过量】

过量可导致局部损伤，特别是在注射到周围组织的情况下。
过敏性反应
过敏性反应罕见，但却可能威胁生命。
经治医生应准备应急措施，并有适当的急救药械。
当治疗腿部静脉曲张时，不适当给药后局部毒性的治疗
a)动脉内注射
(1)留置插管，如果已经移除，则重新定位穿刺部位。
(2)注射5-10ml局麻药，不另加肾上腺素。
(3)注射10,000IU肝素。
(4)用填料包扎缺血性腿部，置于较低部位。
(5)作为一项预防措施将患者送入医院(血管外科)。
b)静脉旁注射
依据静脉旁注射的聚多卡醇数量和浓度，注射5-10ml生理盐水，如果可能，在应用部位结合使用透明质酸酶。如果患者有重度疼痛，可注射局麻药(不含肾上腺素)。

【临床试验】

与十四烷基硫酸钠比较
对于聚多卡醇注射液(3%)，现有两项美国类似研究的结果，这2项研究在共52例患者中对聚多卡醇注射液(3%)和十四烷基硫酸钠1%进行比较。观察到2个治疗组间的中等大小至大静脉曲张(3-6mm)的消退无显著差异。治疗后4个月,一项研究中聚多卡醇注射液(3%)组的疗效评分为4.56(标准差0.45)，另一项研究中为4.51(标准差0.46)(“1”=比治疗前加重，“2”=与治疗前相同，“3”=少数静脉曲张消退，“4”=大多数静脉曲张消退，“5”=所有静脉曲张均消退)。
安慰剂对照研究
在一项安慰剂对照研究中，治疗大静脉曲张(患者站立时，静脉直径≥3mm)时，聚多卡醇注射液(3%)(13例患者)组结果显著优于安慰剂组(11例患者)。主要疗效终点为静脉曲张消失的程度，5分量表(“加重”、“无效”、“轻微有效”、“有效”和“明确有效”)评价的静脉曲张消退程度。用5分量表(不满意、稍不满意、既非满意也非不满意、一般、满意)测定的患者满意度也显示，聚多卡醇注射液(3%)的优越性在统计上具有学显著性差异。

【药理毒理】

药理作用
聚多卡醇对血管内皮有浓度依赖性和体积依赖性损伤作用。静脉曲张硬化治疗后应用压迫绷带压迫受损静脉壁，以防止过度血栓形成和起初形成的附壁血栓的血管再通。这导致希望的转化成纤维组织而硬化。此外，聚多卡醇有局麻作用，可局部、可逆性抑制末端感觉器官(感受器)的兴奋性和感觉神经纤维的传导能力。
毒理研究
药理学安全性研究显示有负性变时、变力和变更神经传导作用，因而血压下降。同时给予其他局麻药时观察到额外的致心律失常效应。重复给药后，所有受试种属的部分动物显示肠、肾上腺和肝脏有组织学改变，家兔的肾脏也有变化。聚多卡醇均导致血尿。在4mg/kg/天和更高剂量时，雄性大鼠在连续7天每天给药情况下，肝脏重量增加；在14mg/kg/天和更高剂量时，ALAT(GPT)和ASAT(GOT)活性升高。
遗传毒性
在体外和体内对聚多卡醇进行检测，除1次体外试验可见诱发哺乳动物细胞多倍体，其他试验均为阴性。但如果正确使用，预期无相关的潜在遗传毒性。
生殖毒性
大鼠连续几周或器官发生期间静脉给予聚多卡醇，未见对雄性或雌性大鼠生育力或早期胚胎发育的明显影响，未见对大鼠或兔子代生长发育毒性。但在母体毒性剂量范围可见胚胎毒性和胎仔毒性作用(胚胎/胎儿死亡率增加，胎儿体重减低)。当在器官发生期间将给药时间限制为连续4天间隔，则既无母体毒性也无胚胎毒性/胎儿毒性作用发生(兔)。大鼠围产期静脉注射聚多卡醇，未见对子代生长发育、行为和生殖功能的明显影响。桂醇400可透过大鼠胎盘屏障。

【药代动力学】

6例健康志愿者经大隐静脉接受一次37mg¹⁴C聚多卡醇强稀释溶液注射，聚多卡醇血浆浓度-时间过程为双相性的，聚多卡醇及其标记的代谢产物的终末消除半衰期为4.09h。AUC_∞为3.16μg•h/ml，全身清除率为11.68 l/h。89%的给药剂量在最初12小时内从血液中消除。
在另一项研究中，测定6例静脉曲张患者(直径＞3mm)用聚多卡醇注射液(3%)治疗后聚多卡醇母体分子的血浆浓度。血浆半衰期为0.94-1.27h，AUC_∞为6.19-10.90μg•h/ml。平均总清除率为12.4 l/h，分布容积为17.9L。

【贮藏】

密闭，常温保存。

【包装】

安瓿(Ⅰ级水解玻璃瓶)包装，2ml/支×5支/盒。

【有效期】

36个月

【执行标准】

JX20150310

【批准文号】

H20160034

【生产企业】

销售许可持有者：
Chemische Fabrik Kreussler & Co.GmbH
Rheingaustraße 87-93, 65203 Wiesbaden德国
电话：++49 611/9271-0
传真：++49 611/9271-111
www.kreussler.com
E-mail0：info@kreussler.com
生产企业：
Hameln pharmaceuticals GmbH
Langes Feld 13, D-31789 Hameln 德国