更昔洛韦氯化钠注射液

本品主要成份为更昔洛韦，其化学名称为:9-（1，3-二羟基-2-丙氧甲基）-鸟嘌呤。
其结构式为:

分子式:C₉H₁₃N₅O₄分子量:255.33

本品为无色或几乎无色的澄明液体.

仅用于
1、免疫功能缺陷者（包括爱滋病患者）发生的巨细胞病毒性视网膜炎。
2、预防可能发生于接受器官移植者的巨细胞病毒感染。

⑴100ml：0.05g更昔洛韦与0.9g氯化钠
⑵100ml：0.1g更昔洛韦与0.9g氯化钠
⑶250ml：0.25g更昔洛韦与2.25g氯化钠

1、治疗巨细胞病毒感染性视网膜炎，肾功能正常者，静脉滴注，一次5mg/kg，一日2次，连用14～21天后，改为一日1次，连用7天，或一次6mg/kg，一日1次，连用5天维持治疗。或遵医嘱。每次静脉滴注时间不少于1小时。
2、预防可能发生于接受器官移植者的巨细胞病毒感染:
肾功能正常者，静脉滴注，一次5mg/kg，每12小时一次，连用7-14天后，改为一次5mg/kg，一天1次，一周用7天，或6mg/kg，一天1次，每周用5天。或遵医嘱。每次静脉滴注时间不少于1小时。肾功能损害者，根据肌酐清除率酌情调整用量，具体见下表（表1）:
表1.肾功能损害者用药参考

较易发生粒细胞减少症，贫血症及血小板减少症。可见：视网膜脱落、头痛、头昏、呼吸困难、恶心、呕吐、腹疼、腹泻、厌食、消化道出血、心律失常、血压升高或血压降低、寒战、血尿、血尿素氮增加、脱发、瘙痒、荨麻疹、血糖降低、浮肿、周身不适、肌酐增加、嗜睡等。

对本品或阿昔洛韦过敏者禁用。

1、一次最大剂量为6mg/kg，充分溶解后，缓慢静滴。溶液呈强碱性，故滴注时间不得少于1小时，避免与皮肤、粘膜接触，避免液体渗漏到血管外组织。
2、白细胞计数低于500/mm³或血小板计数低于25.000/mm³患者慎用。
3、肾功能损害患者慎用。

本品治疗剂量下可引起胎儿畸形，没有进行孕妇用药安全性对照性研究，孕妇只有在获益大于胎儿致畸风险时使用。尚不清楚本品是否经乳汁分泌，哺乳期妇女用药时，应停止哺乳。

儿童用药的安全性和有效性尚未确定，只有在利害评估获益大于风险时使用。

老年人用药无特殊。如肾功能减退应酌情使用。

去羟肌苷：更昔洛韦与去羟肌苷合用，稳态时去羟肌苷AUC_0-12增加111±114%，更昔洛韦AUC减少21±17%，但AUC不受DDI影响。
齐多夫定：更昔洛韦与齐多夫定合用，稳态时齐多夫定AUC_0-4增加19±27%，更昔洛韦AUC_0-6下降17±25%，两者均有潜在的神经毒性和引起贫血的可能，合用时不宜全理给予。
丙磺舒：更昔洛韦与丙磺舒合用时，其清除率下降。
亚胺培南，西司他丁：更昔洛韦与之合用有引起癫痫发作的可能，避免同时使用。
抑制高分裂相细胞（骨髓、精原细胞、皮肤和胃肠道粘膜生发层）复制的药物（胺苯砜、喷他脒、氟胞嘧啶、长春新碱、长春花碱、阿霉素、两性霉素B、甲氧苄啶/磺胺恶唑或其他核苷类）与更昔洛韦合用时毒性增加。合用时应权衡利弊。
有文献报道更昔洛韦注射液与已知有神经毒性药物环孢菌素或两性霉素B使用时，血清肌酐增加。

文献报道：1例合并巨细胞病毒性结肠炎的成年艾滋病患者，高剂量使用该品（每天3000mg）2天后，出现严重的不可逆性全血细胞减少，继而发展为恶性消化道症状和急性肾功能衰竭而不得不进行血液透析，最终死于恶液质。其他过量的不良反应包括持续性骨髓抑制，不可逆性中性粒细胞减少、肝炎、肾毒性、肌酸升高、癫痫发作。一例成年患者玻璃体内注射后引起短暂视觉丧失和视网膜中心动脉闭塞。
血液透析有利于降低更昔洛韦血清浓度，应充分水化。酌情使用造血生长因子。

药理作用
更昔洛韦为一种2^，-脱氧鸟嘌呤核苷的类似物，可抑制疱疹病毒的复制。其作用机理是：更昔洛韦首先被CMV编码（UL97基因）的蛋白激酶同系物磷酸化成单磷酸盐，再通过细胞激酶进一步磷酸化成二磷酸盐和三磷酸盐.在CMV感染的细胞内，三磷酸盐的水平比非感染细胞中的水平高100倍，提示本品在感染细胞中可优先磷酸化.更昔洛韦一旦形成三磷酸盐，能在CMV感染的细胞内持续数天.更昔洛韦的三磷酸盐被认为能通过以下方式抑制病毒的DNA合成：（1）竞争性抑制病毒DNA聚合酶；（2）直接掺入病毒DNA内，从而导致病毒DNA延长的终止。
临床已证实，更昔洛韦对巨细胞病毒（CMV）和单纯疱疹病毒（HSV）所致的感染有效。
毒理研究
遗传毒性：
更昔洛韦浓度分别为50-500mg/ml和250-2000mg/ml时，体外可增加小鼠淋巴瘤细胞的突变和人淋巴细胞DNA的损伤。在小鼠微核试验中，更昔洛韦在150和500mg/kg（iv）（以AUC计算，相当于人暴露量的2.8至10倍）时，有致突变作用，但在50mg/kg（以AUC计算，与人用药剂量相当）时无此作用。Ames沙门氏菌试验表明，更昔洛韦在500-5000mg/kg的浓度下，无致突变作用。
生殖毒性：
雌性小鼠静脉给予更昔洛韦90mg/kg/日（以AUC计算，约相当于人给药剂量5mg/kg平均暴露水平的1.7倍），可引起交配行为减少，生育能力减低，并增加胚胎死亡率。每日口服或静脉给予本品剂量范围为0.2～10mg/kg时，可引起雄性小鼠生育力下降，并降低小鼠和狗的生精能力。不同种属动物显示毒性反应的最低剂量下的AUC范围为推荐人静脉剂量下AUC的0.03～0.1倍。
更昔洛静脉给药，对家兔和小鼠均显示有胚胎毒性，并对家兔有致畸作用。在给药剂量分别为60mg/kg/日和108mg/kg/日（相当于人的2倍AUC）下，至少85%的家兔和小鼠出现胚胎重吸收。在家兔观察到的作用包括:胚胎生长迟缓，胚胎死亡，致畸和/或母体毒性。致畸作用包括：上腭裂，无眼畸形/小眼畸形，器官发育不全（肾和胰腺），脑积水和短颌。在小鼠，可观察到母体/胚胎毒性和胚胎死亡。
雌性小鼠在交配前、孕期和授乳期，每日静脉给予90mg/kg，可引起达1月龄的雄性动物后代睾丸和精囊发育不全，以及胃的非腺体区病理改变。以AUC计算，小鼠的暴露剂量约相当于人AUC的1.7倍。
更昔洛韦在人用的推荐剂量水平，可能引起致畸和胚胎毒性。
致癌性：
小鼠经口给予更昔洛韦剂量为20和1000mg/kg/日时，有致癌作用（以AUC计算，分别约相当于人静脉给予推荐剂量5 mg/kg/日的0.1倍和1.4倍）。当剂量为1000mg/kg/日时，显著增加雄性小鼠包皮腺、雄性和雌性小鼠前胃（非腺性粘膜）、雌性小鼠生殖组织（卵巢、子宫、乳腺、阴蒂腺和阴道）及肝脏的肿瘤发生率。当剂量为20mg/kg/日时，轻度增加雄性小鼠包皮腺和副泪腺、雄性和雌性小鼠的前胃和雌性小鼠肝脏的肿瘤发生率。当小鼠服用更昔洛韦剂量为1mg/kg/日（以AUC计算，相当于人用剂量的0.01倍）时，未观察到致癌作用。除了肝脏的组织细胞肉瘤，更昔洛韦引起的肿瘤一般为上皮或血管源性，虽然小鼠的包皮腺、阴蒂腺、前胃和副泪腺在人类没有相应的组织部位，但应考虑更昔洛韦对人体有潜在的致癌作用。

据资料介绍，对于免疫功能缺陷但肾功能正常的22例严重巨细胞病毒感染患者，以本品5mg/kg静脉滴注一小时，1小时后血药浓度达峰值，其浓度为8.3±4.0μg/ml；11小时后，血药浓度降低至最低浓度，其谷浓度为0.56±0.66μg/ml，血浆半衰期为2.9±1.3小时，总清除率为3.64±1.86ml/kg/min(相当于250ml/min/1.73m²),以5mg/kg静脉滴注，每日二次，每次1小时，连续12～14天，首次给药后血药浓度为7.1μg/ml(3.1～14.0μg/ml),多次给药后的血药浓度为9.5μg/ml(2.7～24.2μg/ml),首次给药后7小时末的血药浓度为0.85μg/ml(0.2～1.8μg/ml)。多次给药后至下一次给药前的血药浓度为1.2μg/ml(0.6～1.8μg/ml)。本品以原形物经肾小球滤过作为其主要排泄途径。对于肾功能正常患者，尿排泄可达90%，对于10例肾功能损害患者，血浆半衰期不同程度地延长，其中4例轻度肾功能损害者（肌酐清除率50～70ml/min/1.73m²），总清除率为128±63ml/min/1.73m²,血浆半衰期为4.6±1.4小时；其中3例中度肾功能损害者（肌酐清除率25～49ml/min/1.73m²），总清除率为57±8ml/min/1.73m²,血浆半衰期为4.4±0.4小时；其中3例重度肾功能损害者（肌酐清除率小于25ml/min/1.73m²），总清除率为30±13ml/min/1.73m²,血浆半衰期为10.7±5.7小时。由此可见，总清除率与肌酐清除率有肯定的相关性。对于严重肾功能损害者而言，血液透析可降低血药浓度约50%。

密闭，在10℃以上保存。

无色透明的输液瓶。

暂定二年。

⑴100ml：0.05g更昔洛韦与0.9g氯化钠：国药准字H20030368
⑵100ml：0.1g更昔洛韦与0.9g氯化钠：国药准字H20030366
⑶250ml：0.25g更昔洛韦与2.25g氯化钠：国药准字H20030367

企业名称：丽珠集团利民制药厂
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