注射用比阿培南

核准日期：2014年12月09日
修改日期：2015年01月13日

本品主要成份为比阿培南。
其化学名称为：(-)-6-[[(4R,5S,6S)-2-羧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫]-6,7-二氢-5H-吡唑并[1,2-a][1,2,4]三唑-4-鎓内盐
化学结构式：

分子式：C₁₅H₁₈N₄O₄S
分子量：350.40

本品为白色至微黄色结晶性粉末。

对本品敏感的菌属(种)有：葡萄球菌属、链球菌属(包括肺炎球菌)、肠球菌属(屎肠球菌除外)、莫拉菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、柠檬酸菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、变形杆菌属、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌、放线菌属、消化链球菌属、拟杆菌属、普氏菌属、梭菌属等。
本品适用于治疗由敏感细菌所引起的败血症、肺炎、肺部脓肿、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、难治性膀胱炎、肾盂肾炎、腹膜炎和盆腔炎。

0.3g(按C₁₅H₁₈N₄O₄S计算)

1、剂量与给药方法
通常，成人每日0.6g，分2次静脉滴注，每次滴注30～60分钟。
可根据患者年龄、病情程度适当增减给药剂量，但每日最大剂量不得超过1.2g。
2、配制方法及用药时注意
使用时，每0.3g比阿培南溶解于100ml生理盐水或葡萄糖注射液中静脉滴注。注射用水溶液必须是等张溶液。
本品仅供静脉滴注给药。
本品用生理盐水溶解后应尽快使用。室温条件下，本品溶解后应在6小时内静脉滴注完毕。冷藏条件(8℃)，本品应在24小时内静脉滴注完毕。
另外，与含有L-半胱氨酸及L-胱氨酸的氨基酸制剂配合时，比阿培南的滴定度会降低，所以不宜配合。
在使用本制剂时，为减少耐药菌的产生，保证比阿培南及其他抗菌药物的有效性，比阿培南只用于治疗已证明或高度怀疑由敏感细菌引起的感染，并且选用最必要的治疗持续时间。在选择或修改抗菌药物治疗方案时，应考虑细菌培养和药敏试验的结果。如果没有这些试验的数据做参考，则应根据当地流行病学和病原菌敏感性进行经验性治疗。
在治疗前应进行细菌培养和药敏试验以分离并鉴定感染病原菌，确定其对比阿培南的敏感性。在获得以上检验结果之前可以先使用比阿培南进行治疗，得到检验结果之后再选择适当的治疗方法。
重度肾功能障碍患者，在减少给药剂量与延长给药间隔的同时，尚应在用药期间密切观察患者状态。
血液透析患者最好每日1次给药。

1、本品临床试验时观察到的不良反应和增加药效时的不良反应概况
在报告的本制剂2348例不良反应中，64例(2.7%)的不良反应得到确认。其主要表现为发疹(1.0%)、痢疾(包含软便)(0.7%)等。另外，临床检验结果异常的2287例中，304例(13.3%)中522件得到确认，其主要表现为ALT升高144例、AST升高93例，嗜酸性粒细胞增多77例等。
2、本品上市后截止2011年12月的不良反应概况
在上市后使用结果调查1700例中，发现208例(12.2%)发生了不良反应(包括临床检查值异常)，其主要表现为肝功能损伤77件(4.5%)、ALT升高45件(2.6%)、AST升高40件(2.4%)、ALP升高13件(0.8%)、LDH升高12件(0.7%)等。
3、本品严重不良反应
1)休克(不足0.1%)、过敏症状(频率不详)
由于会出现休克、过敏症状等，在给药时需注意观察。如出现不适感、口内异常感、喘息、眩晕、便意、耳鸣、发汗等，应中止给药，采取适当的处置。
2)间质性肺炎(0.1～5%以下)
由于会出现间质性肺炎，在给药时需注意观察。如出现发热、咳嗽、工作时气喘或呼吸困难等，应尽快进行胸部X光检查。当怀疑为间质性肺炎时，应中止给药，采取给予副肾上腺皮质激素等应急措施。
另外，有碳青霉烯类引起PIE症候群出现的报告。
3)伴有痢疾、血便的伪膜性大肠炎等重度大肠炎(频率不详)
由于会出现伴有痢疾、血便等重度大肠炎(伪膜性大肠炎等)，给药时应注意观察。出现异常时应立即中止给药，采取相应的措施。
4)痉挛、意识障碍(频率不详)
由于会出现痉挛、意识障碍等中枢神经症状，给药时应注意观察。出现异常时应立即中止给药，采取相应的措施。特别是容易出现肾功能障碍和中枢神经障碍的患者，给药时应特别注意。
5)伴有AST、ALT、γ-GTP、ALP显著升高的肝功能障碍、黄疸(0.1～5%以下)
由于有伴随AST(GOT)、ALT(GPT)、γ-GTP、AL-P显著升高的肝功能障碍、黄疸的出现，需定期进行检查和观察。出现异常时应立即中止给药，采取相应的措施。
6)急性肾衰竭等严重肾功能障碍(0.1%以下)
由于有急性肾衰竭等严重肾功能障碍的出现，需定期进行检查和观察。出现异常时应立即中止给药，采取相应的措施。
7)粒细胞缺乏症、全血细胞减少症、白血球减少、血小板减少(全部频率不详)
由于有无颗粒球症、全血细胞减少症、白血球减少、血小板减少的出现，需定期进行检查和观察。出现异常时应立即中止给药，采取相应的措施。
4、同类药物的严重不良反应
1)皮肤粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群)、中毒性表皮坏死症(Lyell症候群)
其它的碳青霉烯类抗生素有可能导致皮肤粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群)、中毒性表皮坏死症(Lyell症候群)，给药时需注意观察。如出现发热、红斑、瘙痒感、眼充血、口内炎等异常时应立即中止给药，采取相应的措施。
2)溶血性贫血
其它的碳青霉烯类抗生素有可能导致溶血性贫血，给药时需注意观察。如出现异常时应立即中止给药，采取相应的措施。
3)血栓性静脉炎
其它的碳青霉烯类抗生素有可能导致血栓性静脉炎，给药时需注意观察。如出现异常时应立即中止给药，采取相应的措施。
4)PIE综合征
其它的碳青霉烯类抗生素会引起PIE综合征，因此需充分进行观察。如发生异常时停止给药，施以适当的处置措施。
5)暴发性肝功能衰竭
其它的碳青霉烯类抗生素会引起暴发性肝功能衰竭，因此需充分进行观察。如发生异常时停止给药，施以适当的处置措施。
5、本品其他不良反应
本品尚可见下述不良反应，需要根据症状和体征采取相应的措施。

发生部位	不良反应发生频率
	0.1%～5%	＜0.1%	频度不清
过敏症注2	皮疹、瘙痒	荨麻疹
血液注3	嗜酸性粒细胞增多、嗜碱性粒细胞增多、血小板增多、红细胞减少、红细胞容积减少，嗜中性粒细胞增多、血色素降低、淋巴细胞增多、单核细胞增多	凝血酶原时间延长
肝脏注3	ALT、AST、γ-GT、ALP、LAP、LDH上升。
肾脏注3	BUN上升、血清肌酐升高	NAG上升、尿β2-微球蛋白上升、蛋白尿
消化器官	血清淀粉酶升高、腹泻、呕气	腹痛、呕吐、食欲不振
呼吸器官		喘息发作
精神神经系统		麻木
菌群失调			口腔炎、念珠菌病
维生素缺乏症			维生素K缺乏症状(低凝血酶原血症、出血倾向等)、维生素B缺乏症(舌炎、口腔炎、食欲不振、神经炎等)
其他	高钙血症、发热	头痛、胸痛、精神不振	浮肿

注(2)：如出现症状，应停止给药，并采取适当的措施。
注(3)：应密切观察，如出现症状，应停止给药，并采取适当的措施。

1、对本品成分既往有休克史者禁用；
2、正在服用丙戊酸、丙戊酸钠类药物的患者禁用(有可能导致癫痫的再次发作)；
3、对本品成分既往有过敏史者禁用。

1、以下患者慎重给药
1)对碳青霉烯类、青霉素类及头孢菌素类抗生素药物有过敏史的患者；
2)本人或直系亲属有易发支气管哮喘、皮疹、荨麻疹等过敏体质的患者；
3)严重肾功能不全的患者(容易引起痉挛、意识障碍等中枢神经系统障碍)；
4)进食困难或正接受非口服营养剂的患者、全身状态恶化的患者(可能引起维生素K缺乏症状)；
5)有癫痫史或中枢神经系统障碍患者慎用(容易引起痉挛，意识障碍等中枢神经障碍)；
6)心脏、循环系统障碍的患者(存在引起循环血量增多，增加心脏负担，使症状加重的隐患)；
7)肾功能障碍的患者(水分、氯化钠的过量可能会引起症状恶化)。
2、重点注意事项
对于本品导致的休克、过敏反应等没有可预知的方法，所以使用前应首先先执行以下措施：
1)使用前应充分了解患者既往史，务必确认是否有抗生素药物过敏史；
2)在药物使用时，必须备有对于产生休克等症状处理的急救措施；
3)药物开始使用至结束，要让患者保持安静状态，密切观察，特别是开始使用阶段。
3、对于临床检查结果的影响
1)除尿潜血反应外，应注意在应用班氏试剂、斐林试剂以及试纸法检测尿糖时可能出现假阳性结果。
2)应注意直接库姆斯试验有时呈现阳性结果。

1、本品妊娠期间给药的安全性尚未确定。对于妊娠或有妊娠可能性的妇女，应该在判定治疗的获益大于危险的情况下，才可以使用本品。。
2、不推荐哺乳期妇女使用本品。如必须使用本品，则应停止哺乳。动物实验(大鼠)结果表明，本品可进入乳汁中。

本品对于低出生体重儿、新生儿、婴儿、幼儿或儿童的安全性尚未确定。

1、应在密切观察下慎重给药，关注剂量和用药间隔，并应注意观察患者的状态。
2、老年患者多数生理功能低下，易出现不良反应。
3、老年患者易出现由维生素K缺乏引起的出血倾向。

本品与丙戊酸、丙戊酸钠等合用时，可降低丙戊酸血药浓度，可能导致癫痫发作。因此本品禁与丙戊酸、丙戊酸钠类药物合用。

未见有关本品人体过量使用的报道。如发现患者过量使用本品，可采用常规的监护及对症治疗。

药理作用
比阿培南为碳青霉烯类抗生素，通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌作用，对革兰阳性、革兰阴性的需氧和厌氧菌有广谱抗菌活性。比阿培南对人肾脱氢肽酶-I(DHP-I)稳定，可单独给药而不需与DHP-I抑制剂合用。
毒理研究
重复给药毒性：大鼠和犬连续3个月静脉注射比阿培南，主要毒性反应为粪便异常，出现稀便、水样便、粘液便等。大鼠静脉注射比阿培南600mg/kg/d，肾小管上皮细胞出现轻度浊肿；脾脏和盲肠肿大，但未见病理学改变。
遗传毒性：比阿培南的细菌回复突变试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性：大鼠妊娠前和妊娠初期静脉注射300mg/kg/d，出现摄食量减少、体重下降等毒性反应，但对其生育力未见影响。妊娠大鼠器官形成期静脉注射比阿培南300mg/kg/d，导致F1代胎仔体重降低，但对胎仔没有致死效应和致畸作用。围产期毒性试验中，100mg/kg/d及以上剂量组的F1代雌鼠在6周龄检查时见阴道张开延迟；但在10周龄时，未见生殖功能有异常变化。比阿培南对F2代胎仔和仔鼠均无明显影响。

文献报道的本品药代动力学情况如下：
1、血浆浓度
图1所示为健康成人(5例)在单次静脉滴注比阿培南，滴注时间为60分钟，剂量分别为150mg、300mg及600mg时血浆中的药物浓度，呈剂量依赖性。重复滴注给药时体内动态与单剂量静滴给药大致相同，未发现有蓄积性。
多次静脉滴注时，药代学与单次基本相同，没有发现蓄积性。
图1健康成人单次静脉滴注后的血药浓度(参照表1)

表1.健康成人单次静脉注射比阿培南的药代动力学参数(Mean±SD，n＝5)

参数 剂量	Cmax (μg/ml)	T1/2β (hr)	AUC (μg·hr/ml)
150mg 300mg 600mg	8.8±0.9 17.3±2.2 32.4±2.3	0.97±0.06 1.03±0.10 1.04±0.07	14.7±0.8 29.2±4.8 55.4±6.0

2、体内分布
健康成人30分钟或60分钟单次静脉滴注比阿培南300mg，盆腔液中药物最高浓度为9.6μg/ml。用药6小时后痰液中浓度为0.1～2.5μg/g。
3、代谢
健康成人(5例)在单次静脉滴注150mg、300mg及600mg比阿培南，或300mg、600mg多次静脉滴注后，血浆中均未检出代谢物。在尿液中有9.7～23.4%作为代谢物被排出，且代谢物无抑菌活性。
4、排泄
健康成人(5例)在60分钟单次静脉滴注150mg、300mg及600mg比阿培南后，0～2小时平均尿中药物浓度分别为325.5、584.8及1105.1μg/ml，给药8～12小时后尿中药物浓度分别为2.4、4.7及21.4μg/ml，且0～12小时比阿培南累积尿中排泄率分别为62.1%、63.4%及64.0%。
5、肾功能损伤患者给药后的血药浓度
1)肾功能损伤患者(3例)60分钟单次静脉滴注300mg比阿培南时，随着肾功能的下降，比阿培南半衰期延长。(表2及图2)
表2.肾功能损伤患者药代学参数

给药病例＼参数	Cmax (μg/mL)	T1/2 (hr)	AUC (μg·hr/ml)
Ccr 23.1mL/min	25.6	2.28	68.0
Ccr 40.6mL/min	24.0	1.82	61.1
Ccr 49.4mL/min	12.8	1.95	46.6

图2  肾功能损伤患者单次静脉滴注后的血浆浓度

2)肌酐清除率约为50mL/min的中度肾功能损伤患者(3例)1日2次，连续7日共14次静脉滴比阿培南，滴注时间30分钟，在血浆及尿液中没有发现药物蓄积。
3)必须进行血液透析的肾功能损伤患者(5例)，在非透析时，经60分钟静脉滴注300mg比阿培南，结果表明本品半衰期延长。
表3  血液透析患者单次静脉滴注后的血浆浓度(Mean±SD，n＝5)

	Cmax (μg/ml)	Tmax (hr)	T1/2 (hr)	AUC (μg·hr/ml)
透析时	24.8±4.7	1.0±0.0	3.33±0.91	52.7±8.7
非透析时	19.0±4.7	1.2±0.4	3.92±1.09	120±29

密封，在阴凉(不超过20℃)干燥处保存。

低硼硅玻璃管制注射剂瓶+注射用无菌粉末用溴化丁基胶塞。1瓶/盒。

24个月

YBH04172014

国药准字H20140120

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生产地址：山东省临沂高新技术产业开发区罗七路
邮政编码：276017
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