度伐利尤单抗注射液

核准日期：2019年12月6日

活性成份：度伐利尤单抗。度伐利尤单抗是采用中国仓鼠卵巢细胞(CHO)表达制备的抗程序性死亡受体-配体1(PD-L1)人源化单克隆抗体(IgG1 κ型)。
辅料：L-组氨酸、L-组氨酸盐酸盐一水合物、α,α-海藻糖二水合物、聚山梨酯80和注射用水

本品为澄清至乳浊，无色至微黄色液体。

本品适用于在接受铂类药物为基础的化疗同步放疗后未出现疾病进展的不可切除、Ⅲ期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。

500mg/10mL；120mg/2.4mL

本品推荐剂量为静脉输注10mg/kg，每2周一次，每次输注需超过60分钟，直至出现疾病进展或不能耐受的毒性。本品最长使用不超过12个月。
因不良反应而进行的剂量调整
不推荐减少本品剂量。按表1所述暂停或中止给药，以管理不良反应。
表1.出现不良反应时建议的剂量调整

不良反应	严重程度1	剂量调整
非感染性肺炎(见【注意事项】-1.免疫介导性肺炎)	2级	暂停给药直至不良反应达到1级或缓解。给予的糖皮质激素治疗剂量小于或等于泼尼松10mg/天(或等效药物)。
	3级或4级	永久停药
肝炎(见【注意事项】-2.免疫介导性肝炎)	ALT或AST大于3×ULN且小于或等于8×ULN或总胆红素大于1.5×ULN且小于或等于5×ULN	暂停给药直至不良反应达到1级或缓解，。给予的糖皮质激素治疗剂量小于或等于泼尼松10mg/天(或等效药物)。
	ALT或AST大于8×ULN或总胆红素大于5×ULN 或 ALT或AST大于3×ULN且总胆红素大于2×ULN，无其他原因	永久停药
结肠炎或腹泻(见【注意事项】-3.免疫介导性结肠炎)	2级	暂停给药直至不良反应达到1级或缓解，。给予的糖皮质激素治疗剂量小于或等于泼尼松10mg/天(或等效药物)。
	3级或4级	永久停药
甲状腺功能亢进症(见【注意事项】-4.免疫介导性内分泌疾病)	2～4级	暂停给药，直至临床上疾病稳定
肾上腺皮质功能不全或垂体炎/垂体功能减退症(见【注意事项】-4.免疫介导性内分泌疾病)	2～4级	暂停给药，直至临床上疾病稳定
1型糖尿病(见【注意事项】-4.免疫介导性内分泌疾病)	2～4级	暂停给药，直至临床上疾病稳定
肾炎(见【注意事项】-5.免疫介导性肾炎)	肌酸酐大于1.5至3倍的ULN	暂停给药直至不良反应达到1级或缓解。给予的糖皮质激素治疗剂量小于或等于泼尼松10mg/天(或等效药物)。
	肌酐大于3倍ULN	永久停药
皮疹或皮炎(见【注意事项】-6.免疫介导性皮肤反应)	2级持续超过1周或3级	暂停给药直至不良反应达到1级或缓解，。给予的糖皮质激素治疗剂量小于或等于泼尼松10mg/天(或等效药物)。
	4级	永久停药
感染(见【注意事项】-8.感染)	3级或4级	暂停给药，直至临床上疾病稳定
输液相关反应(见【注意事项】-9.输液相关反应)	1级或2级	中断输注或减慢输注速率
	3级或4级	永久停药
其他免疫介导的不良反应(见【注意事项】-7.其他免疫介导的不良反应)	3级	暂停给药直至不良反应达到1级或缓解。给予的糖皮质激素治疗剂量小于或等于泼尼松10mg/天(或等效药物)。
	4级	永久停药
持续性2或3级不良反应(不包括内分泌疾病)	发生2级或3级不良反应，本品末次给药后12周内未恢复至0级或1级	永久停药
不能逐渐降低糖皮质激素剂量	本品末次给药后12周内糖皮质激素剂量不能降低至小于或等于10mg泼尼松/天(或等效药物)	永久停药
复发性3或4级不良反应	复发的3或4级(重度或危及生命)不良反应	永久停药

¹美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准，4.03版
ALT：丙氨酸氨基转移酶；AST：天门冬氨酸氨基转移酶；ULN：正常值上限
特殊人群
肝损伤
    轻度肝功能损伤患者无需进行剂量调整。本品在中度或重度肝功能损伤患者中使用的安全性及有效性尚未建立，如经医生评估使用本品预期获益大于风险，需在医生指导下谨慎使用。
肾损伤
    轻度和中度肾功能损伤患者无需进行剂量调整。本品在重度肾功能损伤患者中使用的安全性及有效性尚未建立，不推荐使用，如经医生评估使用本品预期获益大于风险，需在医生指导下谨慎使用。
儿童人群
    尚未确立本品在18岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性，无相关数据。
老年人群
    本品目前在老年患者(65岁及以上)和年轻患者之间未发现总体安全性或疗效差异，无需进行剂量调整。
配制和给药
配制
    ·在溶液和容器允许的情况下，给药前目视检查制剂是否存在颗粒物和变色。如果观察到瓶内溶液混浊、变色或含可见异物，应丢弃。
    ·请勿摇晃药瓶。
    ·从本品药瓶中抽取所需体积，转移至含有0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液的静脉输液袋中。通过轻轻翻转混合稀释溶液。不得摇动溶液。稀释溶液的最终浓度应在1mg/mL和15mg/mL之间。
    ·丢弃部分使用或空的药瓶。
输液的贮藏
    ·本品不含防腐剂。
    ·制备后应立即给予输液。如不能立即给予输液，并且需要贮藏，则从药瓶刺穿到开始给药的总时间不应超过：
      ◎2℃～8℃冰箱中24小时
      ◎室温25℃下4小时
    ·请勿冷冻。
    ·不得振荡。
给药
    ·输液采用带有无菌、低蛋白结合率的0.2或0.22微米管内滤器的静脉输液管输注，输注时间大于60分钟。
    ·不得采用相同输液线与其他药物合并用药。

以下不良反应讨论的详细内容请见说明书其他章节：
·免疫介导性肺炎(见【注意事项】-1.免疫介导性肺炎)
·免疫介导性肝炎(见【注意事项】-2.免疫介导性肝炎)
·免疫介导性结肠炎(见【注意事项】-3.免疫介导性结肠炎)
·免疫介导性内分泌疾病(见【注意事项】-4.免疫介导性内分泌疾病)
·免疫介导性肾炎(见【注意事项】-5.免疫介导性肾炎)
·免疫介导性皮肤反应(见【注意事项】-6.免疫介导性皮肤反应)
·其他免疫介导的不良反应(见【注意事项】-7.其他免疫介导的不良反应)
·感染(见【注意事项】-8.感染)
·输液相关反应(见【注意事项】-9.输液相关反应)
临床试验经验
因临床试验实施的条件大不相同，一种药物临床试验中观测到的不良反应发生率无法与另一种药物临床试验中观测到的发生率直接比较，因此无法反映临床实际治疗中观察到的发生率。
注意事项下所述不良反应来自1889例接受度伐利尤单抗单药治疗的临床试验患者，包括下面三项研究：PACIFIC研究(一项随机、安慰剂对照研究，入组475例Ⅲ期NSCLC患者)、研究1108(一项开放性、单臂、多队列研究，入组970例多种实体瘤患者)和另一项开放性单臂试验(入组444例转移性肺癌患者，本品尚未批准的适应症)。在所有研究中，本品以10mg/kg的剂量静脉给药，每2周一次。在1889例患者中，38%的患者暴露6个月或更长时间，18%的患者暴露12个月或更长时间。
以下数据来自入组PACIFIC研究的接受度伐利尤单抗治疗的Ⅲ期NSCLC患者。
PACIFIC
PACIFIC研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，在开始研究药物治疗前42天内完成含铂药物同步放化疗的Ⅲ期NSCLC患者中评估了本品的安全性。共475例患者静脉注射给予10mg/kg本品，每2周一次。该研究排除了放化疗后发生疾病进展、研究开始后2年内患有活动性或既往自身免疫性疾病、或患有需要全身性免疫抑制治疗的医学疾病的患者(见【临床研究】)。
研究人群的特征为：中位年龄64岁(范围：23～90岁)，45%为65岁或65岁以上的老年人，70%为男性，69%为白人，27%为亚洲人，75%为既往吸烟者，16%为目前吸烟者，51%的WHO体力状况为1。所有患者均按照方案接受根治性放疗，其中92%接受的总放疗剂量为54Gy～66Gy。本品的中位暴露时间为10个月(范围：0.2～12.6)。
15%的患者因不良反应中止度伐利尤单抗治疗。导致中止度伐利尤单抗治疗的最常见不良反应为非感染性肺炎或放射性肺炎，有6%的患者发生。度伐利尤单抗治疗组29%的患者发生严重不良反应。至少2%患者报告的最常见严重不良反应为非感染性肺炎或放射性肺炎(7%)和感染性肺炎(6%)。＜2%的患者发生致死性非感染性肺炎或放射性肺炎和致死性感染性肺炎，各组间发生率相似。最常见不良反应(≥20%的患者发生)有咳嗽、疲劳、非感染性肺炎或放射性肺炎、上呼吸道感染、呼吸困难和皮疹。
度伐利尤单抗治疗组至少10%患者发生的不良反应的总结请见表2。
表2.PACIFIC研究中≥10%患者发生的不良反应

		度伐利尤单抗 N=475				安慰剂1 N=234
不良反应		所有级别(%)		3～4级(%)		所有级别(%)	3～4级(%)
呼吸、胸廓和纵隔疾病
咳嗽/痰咳		40		0.6		30	0.4
非感染性肺炎2/放射性肺炎		34		3.4		25	3.0
呼吸困难3		25		1.5		25	2.6
胃肠道疾病
腹泻		18		0.6		19	1.3
腹痛4		10		0.4		6	0.4
内分泌紊乱
甲状腺功能减退5	12		0.2		1.7		0
皮肤和皮下组织疾病
皮疹6	23		0.6		12		0
瘙痒7	12		0		6		0
全身疾病
疲劳8	34		0.8		32		1.3
发热	15		0.2		9		0
感染
上呼吸道感染9	26		0.4		19		0
肺炎10	17		7		12		6

¹ PACIFIC研究的目的不是为了针对表2中列出的任何特定不良反应，证明度伐利尤单抗与安慰剂组相比不良反应发生率具有统计学意义的差异
² 包括急性间质性肺炎、间质性肺病、非感染性肺炎、肺纤维化
³ 包括呼吸困难和劳力性呼吸困难
⁴ 包括腹痛、上腹痛、下腹痛和胁腹痛
⁵ 包括自身免疫性甲状腺功能减退和甲状腺功能减退
⁶ 包括红斑疹、全身性皮疹、斑疹、斑丘疹、丘疹、瘙痒性皮疹、脓疱疹、红斑、湿疹、皮疹和皮炎
⁷ 包括全身性搔痒和瘙痒
⁸ 包括乏力和疲劳
⁹ 包括喉炎、鼻咽炎、扁桃体周脓肿、咽炎、鼻炎、鼻窦炎、扁桃体炎、气管支气管炎和上呼吸道感染
¹⁰ 包括肺部感染、耶氏肺孢子菌肺炎、感染性肺炎、腺病毒性肺炎、细菌性肺炎、巨细胞病毒肺炎、嗜血杆菌性肺炎、克雷伯氏菌性肺炎、坏死性肺炎、肺炎球菌性肺炎和链球菌性肺炎
度伐利尤单抗治疗组发生率少于10%的其他不良反应包括发声困难、排尿困难、盗汗、外周性水肿，感染易感性增加。
度伐利尤单抗治疗组至少20%患者发生的实验室异常的总结请见表3。
表3.PACIFIC研究中≥20%的患者发生的实验室异常(相对基线恶化)

	度伐利尤单抗		安慰剂
实验室异常	所有级别1(%)2	3级或4级(%)	所有级别1(%)2	3级或4级(%)
生化
高血糖症	52	8	51	8
低钙血症	46	0.2	41	0
ALT升高	39	2.3	22	0.4
AST升高	36	2.8	21	0.4
低钠血症	33	3.6	30	3.1
高钾血症	32	1.1	29	1.8
GGT升高	24	3.4	22	1.7
血液学
淋巴细胞减少	43	17	39	18

¹ 根据4.0版CTCAE分级
² 每项检查的发生率基于具有基线值和至少一个研究中实验室测量值的患者人数：度伐利尤单抗组(范围：464～470)和安慰剂组(范围：224～228)
免疫原性
与所有治疗性蛋白质药物相同，本品具有潜在的免疫原性。对于抗体形成的检测高度依赖于检测方法的敏感性和特异性。另外，试验中检测到抗体(包括中和抗体)呈阳性的发生率可能受多种因素的影响，包括检测方法、样品处理、采样时间、合并用药和基础疾病。由于上述原因，抗度伐利尤单抗抗体发生率与抗其它药物抗体发生率之间的比较可能有误导性。
在接受10mg/kg度伐利尤单抗每2周一次治疗且可评估抗药抗体(ADA)的1570例患者中，45例(2.9%)患者的治疗中出现ADA检测为阳性。抗度伐利尤单抗的治疗中出现ADA的形成似乎对其药代动力学特征不具有临床意义的影响。检测ADA的患者数量不足以确定ADA是否会改变度伐利尤单抗的安全性或疗效。

无。

1.免疫介导性肺炎
本品可导致免疫介导性肺炎，定义为需要使用糖皮质激素治疗。已有致死病例报告。
监测患者是否出现非感染性肺炎体征和症状，通过放射影像学影像评价疑似非感染性肺炎患者。给予糖皮质激素治疗，如出现中度(2级)非感染性肺炎，则给予泼尼松1～2mg/kg/天或等效药物治疗，如出现更严重(3～4级)的非感染性肺炎，则给予泼尼松1～4mg/kg/天或等效药物治疗，之后逐渐降低剂量。根据严重程度中断或永久终止度伐利尤单抗治疗(见【用法用量】)。
在临床研究入组的1889例接受度伐利尤单抗治疗的各种癌症患者中(见【不良反应】)，5%的患者发生了非感染性肺炎，包括3级(0.8%)、4级(<0.1%)和5级(0.3%)免疫介导性肺炎。中位发病时间为1.8个月(范围：1天～13.9个月)，中位缓解时间为4.9个月(范围：0天～13.7个月)。
1889例患者中，1.5%的患者因非感染性肺炎导致中止度伐利尤单抗治疗。54%的患者非感染性肺炎得到缓解。1889例患者中，3.5%需要接受全身性糖皮质激素治疗，2.5%需要接受高剂量糖皮质激素治疗(泼尼松≥40mg/天或等效药物)，0.1%需要接受英夫利西单抗治疗。
与其他通常未在放疗后立刻开始度伐利尤单抗治疗的临床研究中的患者相比，PACIFIC研究中开始度伐利尤单抗治疗前42天内完成根治性放化疗的患者的非感染性肺炎(包括放射性肺炎)发生率较高(34%对比2.3%)。
PACIFIC研究中，度伐利尤单抗组的3级非感染性肺炎发生率为3.4%，5级非感染性肺炎发生率为1.1%。非感染性肺炎的中位发生时间为1.8个月，中位持续时间为2.1个月(范围：3天～18.7个月)。非感染性肺炎导致6%的患者中止度伐利尤单抗治疗。在发生非感染性肺炎的患者中，47%的患者得到了缓解，21%的患者需要接受全身性糖皮质激素治疗，12%需要接受高剂量糖皮质激素治疗，0.1%需要接受英夫利西单抗治疗。
2.免疫介导性肝炎
本品可导致免疫介导性肝炎，定义为需要使用糖皮质激素治疗。已有致死病例报告。
在度伐利尤单抗治疗期间和中止度伐利尤单抗治疗后，监测患者是否出现肝炎体征和症状，包括临床生化监测。给予糖皮质激素治疗，如果出现2级或更高的ALT、AST和/或总胆红素升高，则给予泼尼松1～2mg/kg/天或等效药物治疗，之后逐渐降低剂量。根据严重程度中断或永久终止度伐利尤单抗治疗(见【用法用量】)。
在临床研究入组的1889例接受度伐利尤单抗治疗的各种癌症患者中(见【不良反应】)，12%的患者发生了肝炎，包括3级(4.4%)、4级(0.4%)和5级(0.2%)免疫介导性肝炎。中位发病时间为1.2个月(范围：1天～13.6个月)。1889例患者中，0.7%的患者因肝炎中止度伐利尤单抗治疗，49%患者的肝炎得到缓解。2.7%的患者需要接受全身用糖皮质激素治疗，1.7%需要接受高剂量糖皮质激素治疗，0.1%需要接受麦考酚酯治疗。
3.免疫介导性结肠炎
本品可导致免疫介导性结肠炎，定义为需要使用糖皮质激素治疗。
监测患者是否出现腹泻或结肠炎体征和症状。给予糖皮质激素治疗，如出现中度(2级)或更严重(3～4级)结肠炎，则给予泼尼松1～2mg/kg/天或等效药物治疗，之后逐渐降低剂量。根据严重程度中断或永久终止度伐利尤单抗治疗(见【用法用量】)。
在临床研究入组的1889例接受度伐利尤单抗治疗的各种癌症患者中(见【不良反应】)，18%的患者发生了腹泻或结肠炎，包括3级(1%)和4级(0.1%)免疫介导性结肠炎。中位发病时间为1.4个月(范围：1天～14个月)。1889例患者中，0.4%的患者因腹泻或结肠炎中止度伐利尤单抗治疗。78%患者的腹泻或结肠炎得到了缓解。1.9%的患者需要接受全身用糖皮质激素治疗，1%需要接受高剂量糖皮质激素治疗，0.1%需要接受其他免疫抑制剂(例如英夫利西单抗、麦考酚酯)治疗。
4.免疫介导性内分泌疾病
本品可导致免疫介导性内分泌疾病，包括甲状腺疾病、肾上腺功能不全、1型糖尿病和垂体炎/垂体功能减退症。
甲状腺疾病：在度伐利尤单抗治疗前以及治疗期间定期监测甲状腺功能。根据临床指征开始激素替代疗法或甲亢的医学处理。如出现甲状腺功能减退，继续度伐利尤单抗治疗，如出现甲状腺功能亢进，根据严重程度中断治疗(见【用法用量】)。
在临床研究入组的1889例接受度伐利尤单抗治疗的患者中(见【不良反应】)，11%的患者发生甲状腺功能减退，7%的患者发生甲状腺功能亢进，0.9%的患者发生甲状腺炎，包括3级(＜0.1%)甲状腺炎。25%的患者在发生甲状腺功能减退之前出现过甲状腺炎或甲亢。
肾上腺皮质功能不全：监测患者是否出现肾上腺皮质功能不全临床体征和症状。如出现2级或更高级肾上腺皮质功能不全，则开始给予泼尼松1～2mg/kg/天或等效药物治疗，之后根据临床指征逐渐降低糖皮质激素剂量并使用激素替代治疗。根据严重程度中断度伐利尤单抗治疗(见【用法用量】)。
在临床研究入组的1889例接受度伐利尤单抗治疗的患者中，0.7%的患者发生肾上腺皮质功能不全，包括3级肾上腺皮质功能不全(＜0.1%)。0.4%的患者需要接受全身用糖皮质激素治疗，包括0.1%需要接受高剂量糖皮质激素治疗的患者。
1型糖尿病：监测患者是否出现高血糖症或其他糖尿病体征和症状。根据临床指征开始胰岛素治疗。根据严重程度中断度伐利尤单抗治疗(见【用法用量】)。
在临床研究入组的1889例接受度伐利尤单抗治疗的患者中，＜0.1%的患者发生1型糖尿病。中位发病时间为1.4个月。
垂体炎：如出现2级或更高级的垂体炎，则开始给予泼尼松1～2mg/kg/天或等效药物治疗，之后根据临床指征逐渐降低糖皮质激素剂量并使用激素替代治疗。根据严重程度中断度伐利尤单抗治疗(见【用法用量】)。
在临床研究中接受度伐利尤单抗治疗的1889例患者中，＜0.1%的患者出现垂体功能减退症导致的肾上腺功能不全和尿崩症。
5.免疫介导性肾炎
本品可导致免疫介导性肾炎，定义为肾功能不全迹象，需要使用糖皮质激素治疗。已发生致死病例。
在度伐利尤单抗治疗前以及治疗期间定期监测患者是否存在肾功能检查异常。如出现中度(2级)或重度(3～4级)肾炎，则给予泼尼松1～2mg/kg/天或等效剂量，之后逐渐降低剂量。根据严重程度中断或永久终止度伐利尤单抗治疗(见【用法用量】)。
在临床研究入组的1889例接受度伐利尤单抗治疗的各种癌症患者中(见【不良反应】)，6.3%的患者发生肾炎(报告为以下任何一种：肌酸酐或尿素升高、急性肾损伤、肾衰、肾小球滤过率降低、肾小管间质性肾炎、肌酐清除率降低、肾小球肾炎和肾炎)，包括3级(1.1%)、4级(0.2%)和5级(0.1%)免疫介导性肾炎。中位发病时间为2个月(范围：1天～14.2个月)。1889例患者中，0.3%的患者因肾炎中止度伐利尤单抗治疗。50%患者的肾炎得到缓解。0.6%的患者需要接受全身用糖皮质激素治疗，0.4%需要接受高剂量糖皮质激素治疗。
6.免疫介导性皮肤反应
本品可导致免疫介导性皮疹；本类其他产品已出现大疱性皮炎、Stevens Johnson综合征(SJS)/中毒性表皮坏死松懈症(TEN)(见【注意事项】7-其他免疫介导的不良反应)。
监测是否出现皮疹症状和体征。如出现持续超过1周的中度(2级)皮疹或皮炎或重度(3～4级)皮疹或皮炎，则开始给予泼尼松1～2mg/kg/天或等效药物治疗，之后逐渐降低剂量。根据严重程度中断或永久终止度伐利尤单抗治疗(见【用法用量】)。
在临床研究入组的1889例接受度伐利尤单抗治疗的各种癌症患者中(见【不良反应】)，26%的患者出现皮疹或皮炎，0.4%的患者出现白癜风。1889例患者中，0.1%的患者因皮疹或皮炎中止度伐利尤单抗治疗。62%患者的皮疹得到缓解。2.0%的患者需要接受全身用糖皮质激素治疗，包括1%接受高剂量糖皮质激素治疗的患者。
7.其他免疫介导的不良反应
本品可导致免疫介导的重度和致死性不良反应，这些免疫介导反应可能涉及任何器官系统。虽然免疫介导反应通常出现在度伐利尤单抗治疗期间，但中止度伐利尤单抗后也可能会出现免疫介导的不良反应。
如出现疑似的2级免疫介导不良反应，排除其他原因，并根据临床指征开始糖皮质激素治疗。如出现重度(3级或4级)不良反应，则给予糖皮质激素治疗，泼尼松1～4mg/kg/天或等效剂量，之后逐渐降低剂量。根据反应的严重程度中断或永久终止度伐利尤单抗治疗(见【用法用量】)。如同时发生葡萄膜炎与其他免疫介导的不良反应，则评价是否是伏格特-小柳-原田综合征(VKH综合征)，该综合征已在本类其他产品中观察到，然后可能需要使用全身用类固醇激素治疗，以降低永久性失明的风险。
在1889例接受度伐利尤单抗治疗的患者中，以下具有临床意义的免疫介导不良反应的发生率均低于1%：无菌性脑膜炎、溶血性贫血、免疫性血小板减少性紫癜、心肌炎、肌炎和眼部炎症性毒性，包括葡萄膜炎和角膜炎(见【不良反应】)。本类其他产品已报告下述具有临床意义的免疫介导不良反应：大疱性皮炎、Stevens Johnson综合征(SJS)/中毒性表皮坏死松懈症(TEN)、胰腺炎，全身性炎症反应综合征、横纹肌溶解、重症肌无力、组织细胞坏死性淋巴结炎、脉管炎、溶血性贫血、虹膜炎、脑炎、面部和外展神经麻痹、脱髓鞘、风湿性多肌痛、自身免疫性神经病、格林-巴利综合征和VKH综合征。
8.感染
本品可导致严重感染，包括致死病例。
监测患者是否出现感染体征和症状。如出现3级或更高级别感染，则暂停度伐利尤单抗治疗，并在临床上疾病稳定恢复治疗(见【用法用量】)。
在临床研究入组的1889例接受度伐利尤单抗治疗的各种癌症患者中(见【不良反应】)，43%的患者发生感染，包括3级(8%)、4级(1.9%)和5级(1%)感染。在PACIFIC研究中，最常见的3级或更高级别感染是感染性肺炎，有5%的患者发生。PACIFIC研究中，度伐利尤单抗治疗组患者(56%)的感染总发生率高于其他研究中的患者(38%)，这些研究中，在开始度伐利尤单抗治疗前通常未进行放疗。
9.输液相关反应
本品可导致严重或危及生命的输液相关反应。
监测输液相关反应体征和症状。根据严重程度中断、减慢输注速度或永久终止度伐利尤单抗治疗(见【用法用量】)。如出现1级或2级输液相关反应，则考虑在后续给药前使用预治疗。
在临床研究入组的1889例各种癌症患者中(见【不良反应】)，2.2%的患者发生输液相关反应，包括3级(0.3%)反应。
10.胚胎-胎儿毒性
基于本品的作用机制和动物研究数据，孕妇使用本品可能会对胎儿造成损害。动物生殖毒性研究表明，从器官形成期开始至分娩给予食蟹猴度伐利尤单抗会导致早产、流产和新生胎仔死亡率增加。告知孕妇本品对胎儿具有潜在风险。在本品治疗期间以及本品末次给药后至少3个月内，建议具有生育能力的女性采用有效的避孕措施(见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。

妊娠
风险总结
    基于本品作用机制和动物试验数据，孕妇服用本品会对胎儿造成损害(见【药理毒理】)。尚未获得关于孕妇使用本品的数据。
    在动物生殖研究中，从确认妊娠开始直到分娩，持续给予妊娠食蟹猴度伐利尤单抗，导致早产、胎仔流产和早产新生胎仔死亡数量增加(见如下数据)。人免疫球蛋白G1(IgG1)能够穿过胎盘屏障；因此，度伐利尤单抗有可能从母体输送至发育中的胎儿。告知孕妇本品对胎儿具有潜在风险。
哺乳
风险总结
    尚不清楚度伐利尤单抗是否分泌至人乳汁中以及对乳儿和泌乳量的影响。人IgG1可分泌至人乳汁中。度伐利尤单抗可分泌至哺乳期食蟹猴的乳汁中，并且与早产新生胎仔的死亡具有相关性(见如下数据)。
    由于本品在母乳喂养的婴儿中可能引起不良反应，因此建议哺乳期妇女在本品治疗期间和末次给药后至少3个月内停止哺乳。
数据
    在哺乳期食蟹猴中，从确定妊娠开始直到分娩持续给予度伐利尤单抗后，乳汁中度伐利尤单抗的含量占母体血清浓度的0.15%，暴露水平比推荐的临床剂量10mg/kg(基于AUC)下观察到的暴露水平高约6～20倍。度伐利尤单抗给药导致新生胎仔过早死亡。
有生育能力的男女患者
避孕
女性
    根据其作用机制和动物研究数据，孕妇使用本品会对胎儿造成损害(见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。建议具有生育能力的女性患者在本品治疗期间和本品末次给药后至少3个月内采取有效的避孕措施。

尚未确定本品在儿童患者中的安全性和有效性。

在PACIFIC研究中，476例患者接受本品治疗，45%的患者年龄≥65岁，7.6%的患者年龄≥75岁。在≥65岁患者和年轻患者之间未发现总体安全性或疗效差异。PACIFIC研究中≥75岁患者数量不足，无法确定该人群与年轻患者之间是否存在治疗应答差异。

度伐利尤单抗未进行正式的药物-药物相互作用研究，因此度伐利尤单抗与其他药物之间发生相互作用的潜在可能性未知。鉴于度伐利尤单抗的体内消除并不是主要通过肝脏或肾脏途径，相反，其主要消除途径是通过网状内皮系统的蛋白质分解代谢或靶点介导的处置，因此，度伐利尤单抗与其他治疗药物之间预期不会发生药代动力学方面的药物-药物相互作用。预期度伐利尤单抗不会诱导或抑制主要药物代谢的细胞色素P450途径。

尚无本品药物过量数据。

非小细胞肺癌
PACIFIC
在PACIFIC研究(NCT02125461，一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究)中评估了本品的疗效，参与本研究的患者为不可切除的Ⅲ期NSCLC患者，在开始接受研究药物前42天内，至少完成2个疗程铂类化疗和放疗的同步治疗，并且WHO体力状况为0或1。该研究排除了下列患者：同步放化疗后出现疾病进展的患者，研究开始后2年内患有活动性或既往记录的自身免疫性疾病的患者，或所患病症需要进行全身免疫抑制治疗的患者。按性别、年龄(＜65岁vs.≥65岁)和吸烟史(吸烟者vs.非吸烟者)进行随机化分层。患者按2:1的比例随机接受度伐利尤单抗10mg/kg或安慰剂静脉注射，每2周一次，持续12个月，或直至出现不可耐受的毒性或根据RECIST v 1.1标准确定的疾病进展。对肿瘤状态进行评估，每8周一次。主要疗效结果的测量指标为BICR根据RECIST v 1.1标准评估的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。其他疗效结果测量指标包括BICR评估的ORR和DoR。
共随机入组713例患者：度伐利尤单抗组476例患者，安慰剂组237例患者。研究人群具有下列特征：中位年龄64岁(范围：23岁～90岁)；70%为男性；69%为白人，27%为亚洲人；16%为目前吸烟者，75%为戒烟者，9%为从未吸烟者；51%患者WHO体力状况为1；53%为ⅢA期，45%为ⅢB期；46%为鳞状细胞癌，54%为非鳞状细胞癌。所有患者均按照方案接受根治性放疗，其中92%患者总辐射剂量为54Gy～66Gy；99%患者同时接受铂类化疗(55%接受顺铂，42%接受卡铂，2%接受顺铂和卡铂的轮换治疗)。
基于299例事件(占计划事件总数的61%)进行预先规定的OS分析，研究结果显示，与安慰剂组相比，随机到度伐利尤单抗组患者OS的改善具有统计学意义。基于371例事件(占计划事件总数的81%)进行预先规定的PFS分析，其结果显示，与安慰剂组相比，随机到度伐利尤单抗组患者PFS的改善具有统计学意义。结果请见表4和图1、图2。
表4.PACIFIC研究的疗效结果

研究终点	度伐利尤单抗 (N=476)1		安慰剂 (N=237)1
总生存期(OS)2
死亡数量		183(38%)		116(49%)
中位值(月，95%CI)		NR (34.7,NR)		28.7 (22.9,NR)
风险比(95%CI)3		0.68(0.53,0.87)
双侧p值3,4		0.00251
无进展生存期(PFS)5,6
发生事件的患者数量(%)	214(45%)		157(66%)
中位值(月，95%CI)	16.8(13,18.1)		5.6(4.6,7.8)
风险比(95%CI)3,7	0.52(0.42,0.65)
p值(log-rank)3,8	＜0.0001
总缓解率(ORR)2,5
ORR(95%CI)	28%(24,32)		16%(12,21)
完全缓解	2%		0.4%
部分缓解	26%		16%
缓解持续时间(DoR)2,5
中位值(月，95%CI)	NR (27.4,NR)		18.4 (6.7,24.5)

¹ 在ITT人群中，对于BICR根据RECIST v1.1标准评估的结果，度伐利尤单抗组7%患者和安慰剂组10%患者具有不可测量的病灶。
² OS、ORR和DoR分析的数据截止日期为2018年03月22日
³ 按性别、年龄和吸烟史分层
⁴ 中期分析与α为0.00274(采用接近O'Brien Fleming 界值的Lan DeMets损耗函数)进行比较
⁵ 根据BICR RECIST v1.1标准评估
⁶ PFS分析数据截止日期为2017年02月13日
⁷ Pike估计值
⁸ 中期分析与α为0.011035(采用接近O'Brien Fleming界值的Lan DeMets损耗函数)进行比较
图1  PACIFIC 研究中总生存期的Kaplan-Meier曲线

处于风险中的患者数量
月	0	3	6	9	12	15	18	21	24	27	30	33	36	39	42	45
度伐利尤单抗组	476	464	431	415	385	364	343	319	274	210	115	57	23	2	0	0
安慰剂组	237	220	198	178	170	155	141	130	117	78	42	21	9	3	1	0

图2  PACIFIC研究中无进展生存期的Kaplan-Meier曲线

处于风险中的患者数量
月	0	3	6	9	12	15	18	21	24	27	30
度伐利尤单抗组	476	377	301	264	159	86	44	21	4	1	0
安慰剂组	237	163	106	87	52	28	15	4	3	0	0

药理机制
    程序性细胞死亡配体-1(PD-L1)可在肿瘤微环境中的肿瘤细胞和肿瘤相关免疫细胞上表达，其表达可被炎症信号(如IFN-γ)诱导。PD-L1通过与PD-1和CD80(B7.1)的相互作用阻断T细胞功能和激活。PD-L1通过与其受体结合降低细胞毒性T细胞的活性、增殖和细胞因子的生成。
度伐利尤单抗是一种人免疫球蛋白G1 kappa(IgG1κ)单克隆抗体，可与PD-L1结合并阻断PD-L1与PD-1和CD80(B7.1)的相互作用。阻断PD-L1/PD-1和PD-L1/CD80相互作用可避免免疫抑制，度伐利尤单抗不会诱导抗体依赖性细胞介导细胞毒性(ADCC)。
    在共移植人肿瘤和免疫细胞异种移植小鼠模型中，度伐利尤单抗阻断PD-L1后可增加体外T细胞的活化，并使肿瘤体积缩小。
毒理研究
    遗传毒性：尚未进行遗传毒性研究
    生殖毒性：尚未进行动物生育力毒性试验。度伐利尤单抗度伐利尤单抗性成熟食蟹猴3个月的重复给药毒理试验显示，度伐利尤单抗对雄性和雌性生殖器官无明显作用。
    文献报道，PD-1/PD-L通路可有助于维持母体对胎儿的免疫耐受，从而在维持妊娠中发挥重要作用。小鼠同种异体妊娠模型中，抑制PD-L1信号可导致胎儿流产率增加。在食蟹猴生殖毒性试验中评价了度伐利尤单抗对产前和产后胎仔发育的影响。从确定妊娠至分娩期间持续给予度伐利尤单抗，暴露水平比推荐的临床剂量10mg/kg(基于AUC)下观察到的暴露水平高约6～20倍。给予度伐利尤单抗可导致早产、流产(流产和死胎)和新生幼仔死亡率增加。产后第1天，在幼仔血清中检测到度伐利尤单抗，提示度伐利尤单抗可通过胎盘转运。基于作用机制，胎仔暴露度伐利尤单抗可能导致免疫介导的疾病风险或正常免疫反应发生改变的风险增加，曾有报道PD-1敲除小鼠出现免疫介导的疾病。
    致癌性：尚未进行致癌性研究。
    其他：动物模型显示，抑制PD-L1/PD-1信号通路可导致某些感染的严重程度增加，以及炎症反应增强。与野生型对照组相比，PD-1基因敲除小鼠感染结核分枝杆菌后可见出生存期明显缩短，该结果与这些动物体内细菌增殖和炎症反应增加有关。研究还显示，PD-L1和PD-1敲除小鼠在感染淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒后生存率降低。

    在1902例患者中研究了度伐利尤单抗的药代动力学，剂量范围为0.1mg/kg(已批准的推荐剂量的0.01倍)～20mg/kg(已批准的推荐剂量的2倍)，每2、3或4周给药一次。
    当每2周给药一次、剂量＜3mg/kg(0.3倍已批准的推荐剂量)时，药代动力学暴露量的增加大于剂量增加比例；在剂量≥3mg/kg时，药代动力学暴露量的增加与剂量成正比。在大约第16周时达到稳态。
分布
    稳态分布容积的几何平均值(变异系数%[CV%])为5.6(18%)L。
消除
    度伐利尤单抗的清除率随时间而减少，相对于基线值平均最大减少(CV%)约23%(57%)，第365天稳态清除率(CLss)的几何平均值(CV%)为8.2mL/h(39%)；CLss的减少不具有临床意义。基于基线时的CL，终末半衰期的几何平均值(CV%)约为18(24%)天。
特殊人群
    下列因素对度伐利尤单抗药代动力学的影响不具有临床意义：年龄(19～96岁)、体重(34～149 kg)、性别、白蛋白水平、乳酸脱氢酶(LDH)水平、肌酐水平、可溶性PD-L1、肿瘤类型、人种、轻度肾损伤(肌酐清除率(CLcr)为60～89mL/min)、中度肾损伤(CLcr 30～59mL/min)、轻度肝损伤(胆红素≤ULN和AST＞ULN或胆红素＞1～1.5×ULN和任何AST)或ECOG/WHO体力状况。
    尚不清楚重度肾功能损伤(CLcr 15～29mL/min)或中度肝损伤(胆红素＞1.5～3×ULN和任何AST)或重度肝损伤(胆红素＞3×ULN和任何AST)对度伐利尤单抗药代动力学的影响。
种族
    基于群体药代动力学分析，种族不是一个显著的协变量。度伐利尤单抗在中国患者的药代动力学特征与西方患者一致。种族因素对于度伐利尤单抗的药代动力学暴露量无影响。

于2-8℃下避光贮存。
不得冷冻。不得振荡。

玻璃瓶装。1支/盒。

36个月

进口药品注册标准：

500mg/10mL  S20190038；
120mg/2.4mL S20190039

企业名称：AstraZeneca UK Limited
企业地址：1 Francis Crick Avenue, Cambridge Biomedical Campus, Cambridge, CB2 0AA, 英国
生产厂：Catalent Indiana, LLC
生产地址：1300 South Patterson Drive, Bloomington, IN 47403, 美国
次级包装厂：AstraZeneca AB
包装地址：Forskargatan 18, SE-151 85 S?dert?lje, 瑞典
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