兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白

核准日期：2007年4月18日
修改日期：2008年4月11日

本品必须在住院并有严格医疗监护的条件下使用；某些严重不良反应可能与滴注速度有关。应严格执行【用法用量】中提示的滴速要求。滴注过程必须自始至终密切观察患者。由于有血清病的风险，对以前接受过兔免疫球蛋白患者应加倍谨慎。如有不良反应，可减慢滴速或暂停滴注直至症状缓解。如发生超敏反应，应立即终止滴注并永久性停止使用本品。对于超敏反应或休克，应立即采取相应的急救治疗。

本品主要成份：每小瓶含25mg兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白
辅料：甘氨酸、氯化钠、甘露醇。
兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白是从经人胸腺细胞免疫的家兔体内提取的经巴氏消毒提纯制成的免疫球蛋白，为多克隆抗体，即为多种抗体的混合物,可结合不同的抗原决定簇。

本品为白色疏松体粉剂。

移植用免疫抑制剂：预防和治疗器官排异反应。
治疗激素耐受的移植物抗宿主病（GvHD）。
血液学疾病：治疗再生障碍性贫血。

25mg/支
包装规格：每盒一支（含25mg兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白）

用量
根据不同的适应症，用药方案以及与其它免疫抑制剂联合用药情况来选择剂量，建议参考剂量如下。终止用药时，无需逐渐减量。
●器官移植的免疫抑制治疗：
·预防急性器官排异：
肾脏、胰腺、肝脏移植后1-1.5mg/kg/日，2-9日，心脏移植后2-5日。
相应的心脏移植累积剂量2-7.5mg/kg，其他器官移植累积剂量2-13.5mg/kg。
·治疗急性器官排异：
1.5mg/kg/日，3-14日。相应的累积剂量4.5-21mg/kg。
●再生障碍性贫血：
2.5-3.5mg/kg/日，连续5日。相应的累积剂量12.5-17.5mg/kg。此产品用于治疗再障的临床对照试验暂缺。
●激素耐受的急性移植物抗宿主病治疗：
剂量应依据具体病情而定，通常2-5mg/kg/日，共5日。
用法
兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白常与几种免疫抑制剂联合用药。
静输兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白前，应使用日需要量的静脉皮质醇和抗组胺类药物。
将兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白溶解后，用等渗0.9%氯化钠溶液或5%的葡萄糖溶液稀释静滴。
选择大静脉缓慢滴注。调节静滴速度，使总滴注时间不短于4小时。
使用和操作指导：
ˉ用5ml注射用水溶解粉剂。
ˉ用等渗液（0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液）稀释每日用量约50至500ml（通常比例50ml/支瓶）。

滴注兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白时和用后有如下副反应的报道：
ˉ全身性副反应为寒战、发热、低血压、心跳过速、呕吐和呼吸困难。局部副反应有输液处局部疼痛及末梢血栓性静脉炎的报道。
ˉ罕见迟发性过敏反应，如血清病（发热、搔痒、皮疹伴有关节和肌肉痛）可能在初次使用后7-15日后发生。速发严重过敏反应极为罕见。
ˉ最常见和最严重的副反应发生在第一次滴注后。有些副反应的发生机理是与细胞因子释放有关。应用皮质醇和抗组胺制剂进行预防治疗并减慢滴速或增加稀释液量（等渗0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液）可降低或减轻副反应的发生。
ˉ有使用兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白期间和之后，发生与所产生的抗体有关的副反应报道，包括交叉反应导致的中性粒细胞降低和血小板降低。这类反应可能发生在治疗的前2天或治疗结束后。其机理为抗体导致的与中性粒细胞或血小板的交叉反应导致抗体形成所致。监测白细胞和血小板计数，可降低或减轻这类副反应的发生和严重程度。
ˉ有使用兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白期间和之后，发生与免疫过度抑制相关的副反应，包括感染性合并症（细菌、真菌、病毒及原虫类）和罕见恶性肿瘤（特别是淋巴细胞增生症）的报道。应特别谨慎协同使用或曾经使用过的免疫抑制剂治疗会导致的过度免疫抑制。
ˉ协同使用免疫抑制剂治疗会增加淋巴细胞增生症的发生。

ˉ急性感染时，禁用免疫抑制治疗。
ˉ对兔蛋白或本品其他成分过敏者。

兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白必须住院并在严密监控状态下使用。有些严重副反应可能与滴速有关。应严格执行使用方法中提示的滴速要求。
输药期间必须自始至终严密监测患者。
由于可能发生血清病，对已经接受过兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白的患者必须格外谨慎
如果发生副反应，减慢滴速或中断滴注至症状缓解。
如果发生超敏反应，应立即终止滴注并永久性停止使用本产品。如果发生休克，应采取相应的急救治疗。
治疗结束后，应继续观察两周血细胞计数。对于原血小板计数低下患者（血小板＜150x10⁹/L）尤其是心脏移植者，还应监测血小板计数。
器官移植：
ˉ当血小板计数＜80×10⁹/L或白细胞计数＜2.5×10⁹/L时，应考虑减量。
ˉ当严重和持续的血小板降低（＜50×10⁹/L）或白细胞减少（＜1.5×10⁹/L），应停止用药。
再障患者：由于其本身的原因，应用兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白治疗会增加感染几率（特别是真菌感染）。
应注意有淋巴细胞增生的危险。

无孕期和哺乳期使用兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白的安全性数据。因此，除非用不可者，不宜将兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白处方给孕期和哺乳期患者。

无儿童用药的系统试验数据，建议儿童用量参考成人剂量按体重计算。

无老年患者用药的系统试验数据，建议老年患者用量参考成人剂量按体重计算。

ˉ慎重联合用药：
●环孢素，他克莫司，吗替麦考酚酯：因过度免疫抑制可导致淋巴细胞增生。
●减毒活疫苗：可导致致命性全身性感染。这种危险对再障患者会更高，因其免疫功能低下。
ˉ兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白能诱导可与其它兔免疫球蛋白发生反应的抗体。
ˉ使用兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白后2个月内，其兔抗体产生会干扰ELISA检测结果。

超量使用兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白（＞5mg/kg/日）会导致白细胞降低和血小板降低。延长使用时间（超过3周）会导致严重感染并增加淋巴瘤发生的危险。

药理
兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白是一种作用于T淋巴细胞的选择性免疫抑制剂。
兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白的作用机理如下：
●兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白产生免疫抑制的基本原理是使淋巴细胞衰竭。兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白可识别器官排异反应时出现的绝大多种T细胞表面的活性物质如：CD2、CD3、CD4、CD8、CD11a、CD18、CD25、HLA-DR和HLA-I。T细胞被补体依赖性溶解和由单核细胞和吞噬细胞作用形成的Fc-依赖性调理素机制从循环中清除。
●兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白除了能够衰竭T细胞，还可以激发其它引起免疫抑制活性的淋巴细胞功能。体外试验表明：0.1mg/ml的兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白溶液即可对T细胞起作用，并通过激活IL-2和IFN-γ的合成和CD25的表达，刺激其增殖（同理于CD4+和CD8+亚群）。这种有丝分裂作用主要通过CD2路径。在更高浓度时，兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白对IFN-γ及CD25的合成有转录后阻滞作用但不降低IL-2的分泌，因而抑制淋巴细胞对其他促细胞分裂素的增殖反应。
●体外试验表明：兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白对B-细胞无激活作用。
使用兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白罕见B-淋巴瘤的机理可解释为：
ˉ对B-细胞不起激活作用故不会造成浆母细胞分化。
ˉ对B-细胞和成淋巴细胞系有抗增殖作用。
●在器官移植选用免疫抑制剂治疗过程中，选用兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白者，早在使用后的第一天就可获得总淋巴细胞降低（与基数相比，可达50%以上衰减），且可持续全疗程和疗程结束以后。平均40%的患者在3个月时，淋巴细胞计数恢复到50%以上。
●监测淋巴细胞亚群（CD2、CD3、CD4、CD8、CD14、CD19、CD25）可验证兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白对多种T细胞的特异性。在治疗开始的最初2周，除B-淋巴细胞和单核细胞外，所有亚群和单核细胞的绝对计数表现衰竭（CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD56、CD57在85%以上）。
治疗开始时，单核细胞的衰竭并不显著。B淋巴细胞几乎无影响。在治疗两个月内，绝大多数亚群可回升至原数值的50%以上。CD4的衰竭持续时间较长，大约6个月。所以造成CD4/CD8的比例倒置。
●回顾性临床研究表明使用本品能够降低急性移植物抗宿主病的风险。但是，并没有表明能够提高患者的生存率。
毒理
临床前期安全性研究中，单剂量和重复剂量的毒性试验没有显示兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白有任何特殊毒性。
未进行兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白诱导基因突变、生殖或基因毒力的试验。

第一次滴注兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白1.25mg/kg后（肾移植患者），血清中兔IgG逐渐降低水平至10-40μg/mg直至再次滴注为止。清除半衰期大约为2-3天。IgG水平在治疗11天时，逐渐增高至20-170μg/mg。停药后逐渐降低。然而，在2个月内，80%的患者可测出残存兔IgG。
大约40%的患者表现出对兔IgG有显著免疫。绝大多数病例在最初治疗的15天内出现免疫。具有免疫力的患者表现为迅速的兔IgG水平降低。

2℃-8℃避光保存和运输，不得冰冻。
建议溶解后立即使用。溶解后的产品在20℃的温度下，24小时内可保持稳定性。

36个月

进口注册标准JS20080022

S20080085

生产厂：Genzyme Polyclonals S.A.S.
1541, Avenue Marcel Merieux, Batiments C4 et C5 69280 Marcy L’Etoile, France
电话：+33 04 37 28 1600
传真：+33 04 37 28 16 79
公司：Genzyme Europe B.V.
Gooimer 10, 1411 DD Naarden, Pays Bas The Netherlands
电话：+31 35 699 1200
传真：+31 35 694 3214