重组埃博拉病毒病疫苗(腺病毒载体)

核准日期：2017年11月16日

本品只限于国家储备，不上市销售。
在埃博拉疫情发生爆发或紧急情况时，本品由国家卫生行政主管部门启动并在疾病预防控制相关管理机构的指导下，用于埃博拉病毒病的预防接种。

本品系采用表达Zaire(Makona，2014)型埃博拉病毒包膜糖蛋白的复制缺陷型人5型腺病毒接种HEK293SF-3F6细胞，经扩增、纯化、添加适宜稳定剂冻干制成，为白色或乳白色的疏松体。复溶后为澄明液体。
有效成分：表达埃博拉病毒包膜糖蛋白的重组复制缺陷型人5型腺病毒。
辅料：甘露醇、蔗糖、聚山梨酯80、氯化镁、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾。
本品不含防腐剂。
疫苗稀释剂：灭菌注射用水。

在埃博拉疫情发生或紧急情况时，本品由国家卫生行政主管部门启动并在疾病预防控制相关管理机构的指导下使用，用于埃博拉病毒(Zaire型)引起的埃博拉病毒病的预防。

本品用于18-60岁人群的预防接种。

复溶后每瓶0.5ml，每1次人用剂量2瓶，共1ml，含表达埃博拉病毒包膜糖蛋白的重组复制缺陷型人5型腺病毒8×10¹⁰VP。

(1)用本品所附稀释剂1ml(灭菌注射用水)稀释2瓶疫苗(冻干粉针剂)，摇匀后立即使用。
(2)推荐上臂外侧三角肌下缘肌肉注射。
(3)基于临床试验结果，目前推荐本品基础免疫接种1针，每针1ml；
目前尚未确定本品是否需要进行加强免疫。

一、临床试验
    目前本品共完成2项中国(大陆)Ⅰ期临床试验和1项非洲(塞拉利昂)Ⅱ期临床试验，对681例受试者进行了评估，其中486例受试者接种至少一剂本疫苗，165例受试者接种安慰剂。78例受试者接种剂量为4×10¹⁰VP，156例受试者接种剂量为8×10¹⁰VP，355例受试者接种剂量为1.6×10¹¹VP。在单侧或双侧上臂肌肉注射接种。
    中国受试者120例，占所有受试者的17.6%；非洲受试者561例，占所有受试者的82.4%；
接种疫苗后，在现场观察60分钟。主动监测7天，被动和主动结合监测至免后28天；收集免后0-168天严重不良事件。使用日记卡收集征集性不良反应和非征集性不良事件。中国所有受试者和在华非洲人共161例同时进行了实验室安全性监测。
    按照国际医学科学组织委员会(CIOMS)推荐的分类描述本品临床试验中观察到的不良反应的发生率：十分常见(≥10%)，常见(1%-10%，含1%)，偶见(0.1%-1%，含0.1%)，罕见(0.01%-0.1%，含0.01%)，十分罕见(＜0.01%)。
    共有156例非洲受试者接种1剂本品上市规格(8×10¹⁰VP)，接种28天内全身不良事件发生率为62.18%，主要为头痛、发热，局部不良事件发生率为59.62%，主要为注射部位疼痛；接种7天内全身不良反应发生率为33.33%，主要为头痛、发热；局部不良反应发生率为25.00%，主要为注射部位疼痛、肿胀、瘙痒。
●不良事件
接种本品任何一剂28天之内观察到的不良事件如下：
十分常见：
    全身不良事件：头痛、乏力
    局部不良事件：注射部位疼痛、瘙痒
常见：
    全身不良事件：发热、关节痛、肌肉痛、头晕*、腹泻*、咳嗽、过敏反应、恶心/呕吐、全身疼痛、咽痛
    局部不良事件：红斑、肿胀、硬结、皮疹
偶见：
    全身不良事件：失眠、鼻塞、肌肉骨骼疼痛、流涕、全身瘙痒、双上肢无力、疼痛、畏寒*、心悸
    局部不良事件：背痛、痛经、眼部疼痛、喷嚏、颈椎病、视力模糊、牙周炎、腰痛、痔疮出血、关节痛、手指发麻
*这些不良反应在疫苗组的发生率低于安慰剂组的发生率。
●不良反应
在接种本品任何1剂7天之内观察到的不良反应如下：
十分常见：
    全身不良反应：头痛、乏力
    局部不良反应：注射部位疼痛
常见：
    全身不良反应：发热、关节痛、肌肉痛、咳嗽、咽痛、腹泻*、恶心呕吐、变态反应
    局部不良反应：红斑、肿胀、硬结、瘙痒
*这些不良反应在疫苗组的发生率低于安慰剂组的发生率。
严重不良事件：
    非洲Ⅱ期临床试验中1例受试者接种1.6×10¹¹vp疫苗后5天哮喘发作死亡，经判断可能与接种无关。1例受试者接种1.6×10¹¹vp疫苗4个月后，发生自然流产，其他身体状态良好，经判断与接种无关。
Ad5腺病毒载体感染风险：
    目前临床试验结果显示，接种本品任何一剂7天内的类似腺病毒感染发生率为22.44%-25.00%，症状表现为咽痛、头痛、肌肉痛、发热、咳嗽、鼻塞、流涕、呕吐、腹泻。基于有限数据，尚无法充分评价本品腺病毒载体感染的相关风险。
HIV的感染风险：
    本品非洲Ⅱ期临床试验期间出现3例新发HIV感染，其中试验组(1.6×10¹¹VP)2例，安慰剂组1例。鉴于目前并不完全了解Ad5载体疫苗接种与HIV感染风险的关系，建议在接种本疫苗后密切监测。
血液检测指标异常：
    临床研究期间，还观测到少数一过性白细胞降低、血红蛋白降低、凝血酶原时间延长和转氨酶升高，未经治疗，自行缓解。
二、其他参考信息
目前病毒载体类疫苗的安全性信息有限。
其他类病毒疫苗在使用过程中还观察到如下不良反应：
1)接种部位局部淋巴结肿大；
2)疫苗任一组分引起的变态/过敏反应：荨麻疹、过敏性皮疹、紫癜和过敏性休克。
3)出现惊厥(伴或不发热)等。
以上在注册临床试验中尚未观察到不良反应仍需在本疫苗使用时关注。
如出现以上未提到的临床不适症状，应及时与医生取得联系。

(1)对本疫苗所含任何成分过敏者(聚山梨酯80、甘油、HEPES等)，患反复发作过敏性疾病、支气管哮喘、药物过敏者。
(2)患急性疾病、严重慢性疾病、慢性疾病的急性发作期和发热者。
(3)妊娠期、哺乳期妇女。
在埃博拉疫情发生爆发或紧急情况下，同时考虑临床医师建议。可经医生评估风险与获益，判断是否对上述禁忌情况接种本品。

(1)本疫苗严禁血管内注射。
(2)本品接种时应备有肾上腺素等药物和设备，以备偶有发生严重过敏反应时急救用。受种者在接种本疫苗后应在现场观察至少30分钟。
(3)下列情况应慎重使用本疫苗：
  ①患有血小板减少症或者出血性疾病者，肌肉注射本疫苗可能会引起出血。
  ②正在接受免疫抑制剂治疗或免疫功能缺陷的患者，接种本疫苗产生的免疫反应可能会减弱。接种应推迟到治疗结束后或确保其得到了很好的保护。对慢性免疫功能缺陷的患者，即使基础疾病可能会导致有限的免疫反应，也应推荐接种本疫苗。
  ③未控制的癫痫患者和其他进行性神经系统疾病患者。
(4)鉴于目前并不完全了解Ad5载体疫苗接种与HⅣ感染风险的关系，建议在接种本疫苗后密切监测，避免有可能导致HIV感染的高危行为。
(5)同其他疫苗一样，接种本疫苗的人群不一定产生100%的保护效果。
(6)本疫苗须置于儿童不可触及处。
(7)使用疫苗时应充分摇匀，如出现摇不散的沉淀、异物、疫苗曾经冻结、疫苗瓶有裂纹、标签不清或者失效者、疫苗复溶后出现浑浊等外观异常者均不得使用。
(8)开启疫苗瓶和注射时，切勿使消毒剂接触疫苗。
(9)本品严禁冻结，开启后应立即使用。
(10)尚无本品与埃博拉抗体同时使用的研究资料，暂不推荐同时使用。
(11)体内预存的Ad5抗体可能影响本品接种后的免疫效果。
(12)目前老人和儿科人群尚无临床研究证据，不推荐使用。

(1)与其他疫苗同时接种：本品尚未进行同期(先，后或同时)接种其他疫苗对本疫苗免疫原性影响的临床研究。目前尚无数据可以评价本品与其他疫苗同时接种的影响。
(2)免疫抑制剂：免疫抑制剂、化疗药物、抗代谢药物、烷化剂、细胞毒素类药物、皮质类固醇类药物等，可能会降低机体对本疫苗的免疫应答。
(3)正在接受治疗的患者，对于正在使用药物的人群，为避免可能的药物间相互作用，接种本品前建议咨询专业医师。

本品共完成3项临床试验，包括在中国完成的一项120例中国人随机双盲、安慰剂对照的临床Ⅰa期试验；在中国完成的61例在华非洲人开放性Ⅰb期临床试验以及在非洲完成的500例非洲人Ⅱ期临床试验。共有156例受试者接种本品注册规格(8×10¹⁰VP)，78例受试者接种4×10¹⁰VP规格，355例受试者接种1.6×10¹¹VP规格。
本品有效性的主要免疫原性评价指标为血清抗Zaire型埃博拉病毒包膜糖蛋白(GP)抗体水平。采用ELISA(EC₉₀)法检测疫苗接种者血清中的抗埃博拉病毒GP蛋白抗体的相对含量。
临床试验中接种注册剂量8×10¹⁰VP的受试者共156人，其免疫原性结果如下表1所示。单次接种4×10¹⁰VP的受试者共40人，其免疫原性结果如下表2所示。单次接种1.6×10¹¹vp的受试者共320人，其免疫原性结果如下表3所示。
表1.接种8×10¹⁰vp剂量受试者免疫原性结果(FAS)

免后天数	Ⅰb期(31人)			Ⅱ期(125人)
	GMT	%(≥1:500)	%(≥1:1000)	GMT	%(≥1:500)	%(≥1:1000)
14天	1374.25	77.42	58.06	1251.01	86.18	69.11
28天	1919.01	96.77	70.97	1471.75	89.43	81.30
168天	539.96	50.00	18.18	223.28	49.59	59.76

*1：500和1：1000为推测的保护性阈值水平；
表2.接种4×10¹⁰vp剂量受试者免疫原性结果(FAS)

免后天数	Ⅰa期(40人)
	GMT	%(≥1:500)	%(≥1:1000)
14天	421.43	55.00	30.00
28天	682.68	65.00	42.50
168天	197.85	32.50	20.00

*1：500和1：1000为推测的保护性阈值水平；
表3.接种1.6×10¹¹vp剂量受试者免疫原性结果(FAS)

免后天数	Ⅰa期(40人)			Ⅰb期(30人)			Ⅱ期(250人)
	GMT	% (≥1:500)	% (≥1:1000)	GMT	% (≥1:500)	% (≥1:1000)	GMT	% (≥1:500)	% (≥1:1000)
14天	820.49	60.00	42.50	1185.51	83.33	60.00	1728.37	89.92	77.42
28天	1305.66	95.00	42.50	1684.70	96.67	73.33	2043.06	95.58	83.13
168天	575.47	65.00	32.50	726.22	65.38	50.00	254.24	59.76	41.06

*1：500和1：1000为推测的保护性阈值水平；
目前尚未确定本疫苗诱导的血清GP抗体预防埃博拉病毒病的保护水平，有待进一步临床研究。

本品为可表达Zaire型埃博拉病毒包膜糖蛋白的复制缺陷型重组人5型腺病毒产品。通过肌肉注射进入机体后，病毒可以在多种细胞系中高效表达埃博拉病毒包膜糖蛋白。
将本品通过肌肉注射免疫小鼠、豚鼠以及食蟹猴，均可以产生特异性的针对Zaire型埃博拉病毒包膜糖蛋白的抗体和细胞免疫反应，通过这些免疫反应来使机体免于Zaire型埃博拉病毒的感染。使用本品4×10⁹VP免疫豚鼠与4×10¹⁰VP免疫食蟹猴后28天时，使用1000 PFU(1000LD₅₀)埃博拉病毒(EBOV-C07)攻击实验动物，可100%保护动物免于死亡，实验动物未出现任何病毒感染和体重降低症状。

于2～8℃避光保存和运输，严禁冻结。

重组埃博拉病毒病疫苗(腺病毒载体)：西林瓶包装，每盒2瓶；
疫苗稀释剂：安瓿瓶包装，每盒10支。

暂定为12个月。

本品依据国家批准的企业注册标准(编号为：)生产和检定。

国药准字S20170008

企业名称：康希诺生物股份公司
生产地址：天津经济技术开发区西区南大街185号
邮政编码：300462
电话号码：022-25616001
传真号码：022-25616006
网址：www.cansinotech.com