氯苯唑酸葡胺软胶囊

核准日期：2020年2月5日

本品主要成分为：氯苯唑酸葡胺
化学名称：2-(3，5-二氯苯基)-1，3-苯并噁唑-6-羧酸单(1-脱氧-1-甲氨基-D-葡萄糖醇)
化学结构式：

分子式：C₁₄H₇Cl₂NO₃·C₇H₁₇NO₅
分子量：503.33
辅料：聚乙二醇400、聚山梨酯80、脱水山梨糖醇单油酸酯等。
已知作用的辅料：每粒软胶囊含有不超过44mg山梨糖醇。

本品为椭圆形、不透明、黄色明胶软胶囊，印有红色“VYN 20”字样，内容物为白色至粉红色混悬液。

本品用于治疗成人转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病Ⅰ期症状患者，延缓周围神经功能损害。

20mg(按C₁₄H₇C_l2NO₃·C₇H₁₇NO₅计)

应由具有转甲状腺素蛋白(transthyretin,TTR)淀粉样变性多发性神经病患者治疗经验的医师启动治疗，并在其监督下进行。
用量
氯苯唑酸葡胺的推荐剂量为20mg，每日一次，口服。
如果在给药后发生呕吐，且呕吐物中含完整的氯苯唑酸葡胺胶囊，则应尽可能给再口服一粒氯苯唑酸葡胺胶囊。如果呕吐物不含有胶囊，则不需要额外服用药物，第二天继续照常量服药。
给药方法
口服用药。
软胶囊应整粒吞服，不能压碎或切碎，空腹或餐后服用均可。
特殊人群
肝功能损害和肾功能损害
肾功能损害或轻度和中度肝功能损害患者无需调整剂量。尚未在重度肝功能损害患者中研究过氯苯唑酸葡胺，因此建议慎用(见【药代动力学】)。

安全性特征汇总
总体临床数据反映了127名TTR淀粉样变性多发性神经病患者每天服用20mg氯苯唑酸葡胺，平均538天(范围15-994天)的暴露量。不良反应的严重程度通常为轻度或中度。
不良反应列表
不良反应按照MedDRA系统器官分类(SOC)和标准惯例频率列出：非常常见(≥1/10)、常见(≥1/100-＜1/10)和偶见(≥1/1,000-＜1/100)。在每个频率分组中，不良反应以严重性递减的次序排列。下表为Ⅲ期、双盲、安慰剂对照临床研究(Fx-005)中不良反应的发生率。

系统器官分类(SOC)	非常常见
感染及侵染类疾病	尿路感染
	阴道感染
胃肠系统疾病	腹泻
	上腹痛

对活性成份或其中的任何辅料过敏者禁用。

有生育能力的女性应在接受氯苯唑酸葡胺期间使用适当的避孕措施，并在停止氯苯唑酸葡胺治疗后继续使用适当的避孕措施1个月(见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。
氯苯唑酸葡胺应加入TTR淀粉样变性多发性神经病患者的标准治疗中。作为标准治疗的一部分，医生应该监测患者并继续评估其他治疗的必要性，包括是否需要肝移植。由于目前没有关于在肝移植后使用氯苯唑酸葡胺的数据，因此接受肝移植的患者应停用氯苯唑酸葡胺。
本品含有山梨糖醇。患有罕见的遗传性果糖不耐受症患者不应使用本品。
对驾驶和使用机器能力的影响
基于药效学和药代动力学特征，氯苯唑酸葡胺对驾驶或使用机器的能力没有影响或影响可忽略不计。

有生育能力的女性
由于本品半衰期长，在氯苯唑酸葡胺治疗期间以及停止治疗后一个月，有生育能力的女性应使用避孕措施。
妊娠
尚无妊娠女性使用本品的数据。动物研究表明本品有发育毒性(见【药理毒理】)。不建议妊娠期和有生育能力但未采取避孕措施的女性使用本品。
哺乳
动物研究的药效学/毒理学数据已经表明氯苯唑酸在乳汁中分泌。由于无法排除对新生儿/婴儿的风险，哺乳期应当禁用本品。
生育力
在非临床研究中未观察到生育能力损害(见【药理毒理】)。

尚未在儿童人群进行研究。

老年患者的使用数据非常有限。
老年患者(≥65岁)不需要调整剂量。

在健康志愿者的临床研究中，氯苯唑酸葡胺对细胞色素P450酶CYP3A4无诱导或抑制作用。
体外数据也表明氯苯唑酸葡胺不会显著抑制细胞色素P450酶CYP1A2、CYP3A4、CYP3A5、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6。
氯苯唑酸葡胺的体外研究表明，氯苯唑酸葡胺在临床相关浓度下，不太可能与UDP葡萄糖醛酸转移酶(UGT)、P-gp转运蛋白或有机阴离子转运多肽转运体(OATP1B1和1B3)底物发生药物相互作用。
但是，体外氯苯唑酸葡胺抑制外排转运蛋白BCRP(乳腺癌耐药蛋白)，IC₅₀=1.16μM，在临床相关浓度下可能与该转运蛋白的底物(例如甲氨蝶呤、瑞舒伐他汀、伊马替尼)发生药物相互作用。同样，氯苯唑酸葡胺也抑制摄取转运体，有机阴离子转运体1(OAT1)和3(OAT3)，IC₅₀分别为2.9μM和2.36μM，在临床相关浓度下可能与这些转运体的底物(例如非甾体类抗炎药、布美他尼、呋塞米、拉米夫定、甲氨蝶呤、奥司他韦、替诺福韦、更昔洛韦、阿德福韦、西多福韦、齐多夫定、扎西他滨)发生药物相互作用。
尚未进行其他药品对氯苯唑酸葡胺影响的相互作用研究。

症状
尚无急性用药过量的病例报告。在健康志愿者的临床试验中给予氯苯唑酸最高剂量为单剂量给药480mg，多剂量给药60mg每日一次，给药两周。报告的治疗相关不良事件为轻度至中度，包括：头痛、嗜睡、肌痛、失眠、睑腺炎、光敏反应和晕厥先兆。
治疗
一旦发生药物过量，应按要求给予标准支持治疗。

临床疗效和安全性
氯苯唑酸葡胺的关键研究是一项18个月、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，在128名携带V30M突变且主要是Ⅰ期疾病的TTR淀粉样多发性神经病患者(通常不需要辅助行走)中评估20mg氯苯唑酸葡胺每日一次给药的安全性和疗效。主要终点指标是下肢神经病变损伤评分(NIS-LL-医生对下肢神经系统检查的评估)和诺福克生活质量-糖尿病神经病变(Norfolk QOL-DN-患者报告结果，总生活质量评分[TQOL])。其他终点指标包括大神经纤维功能(神经传导、振动阈值和心率对深呼吸的反应-HRDB)、小神经纤维功能(热痛和冷阈值及HRDB)综合评分和利用改良的体重指数(mBMI-BMI乘以血清白蛋白[单位为g/L])进行的营养评估。完成18个月治疗期的91名患者中86名患者随后入组开放标签扩展研究，接受延长期12个月的每日一次20mg氯苯唑酸葡胺治疗。
治疗18个月后，更多接受氯苯唑酸葡胺的患者出现NIS-LL应答(NIS-LL变化小于2分)，下表提供了主要终点的结果(预先指定分析)：

氯苯唑酸葡胺相比安慰剂：第18个月时NIS-LL和TQOL(研究Fx-005)
	安慰剂	Vyndaqel
预先指定的ITT分析	N=61	N=64
NIS-LL应答者(%患者) 差异(氯苯唑酸葡胺减去安慰剂) 差异的95%CI(p值)	29.5%	45.3%
	15.8% -0.9%,32.5%(0.068)
TQOL相对于基线的变化LS平均值(SE) LS平均值(SE)的差异 差异的95%CI(p值)	7.2(2.36)	2.0(2.31)
	-5.2(3.31) -11.8,1.3(0.116)
预先指定的疗效可评价分析	N=42		N=45
NIS-LL应答者(%患者) 差异(氯苯唑酸葡胺减去安慰剂) 差异的95%CI(p值)	38.1%		60.0%
	21.9% 1.4%,42.4%(0.041)
TQOL相对于基线的变化LS平均值(SE) LS平均值(SE)的差异 差异的95%CI(p值)	8.9(3.08)		0.1(2.98)
	-8.8(4.32) -17.4,-0.2(0.045)
在预先指定的ITT NIS-LL应答者分析中，因肝移植而在18个月时间点之前停药的患者归类为无应答者。使用根据方案完成18个月治疗的患者的观察数据进行预先指定的疗效可评价分析。

次要终点证明氯苯唑酸葡胺治疗与安慰剂相比，减少神经功能恶化并改善营养状况(mBMI)。如下表所示。

第18个月次要终点相对于基线的变化，LS平均值(标准误)(ITT)(研究Fx-005)
	安慰剂 N=61	氯苯唑酸葡胺 N=64	P值	氯苯唑酸葡胺相对于安慰剂的变化%
NIS-LL相对于基线的变化 LS平均值(SE)	5.8(0.96)	2.8(0.95)	0.027	-52%
大纤维相对于基线的变化 LS平均值(SE)	3.2(0.63)	1.5(0.62)	0.066	-53%
小纤维相对于基线的变化 LS平均值(SE)	1.6(0.32)	0.3(0.31)	0.005	-81%
mBMI相对于基线的变化 LS平均值(SE)	-33.8(11.8)	39.3(11.5)	＜0.0001	NA
mBMI由血清白蛋白乘以体重指数得出。 NA=不适用 基于重复测量方差分析，模型中较基线变化为因变量，固定效应因素包括治疗组、访视月份、治疗组和访视月份的相互作用，受试者为随机效应，采用非结构化协方差矩阵。

在开放标签扩展研究中，治疗12个月期间NIS-LL的变化率与在之前的双盲18个月期间接受氯苯唑酸治疗的患者相似。
尽管数据有限(21名患者的一项开放标签研究)，考虑到氯苯唑酸的作用机制和TTR稳定化的结果，氯苯唑酸葡胺预计对非V30M突变导致的Ⅰ期TTR淀粉样变性多发性神经病患者有益。
在健康志愿者中，超治疗剂量(400mg)的氯苯唑酸葡胺溶液单剂量口服给药显示QTc间期未延长。

药理作用
氯苯唑酸为转甲状腺素蛋白(TTR)的选择性稳定剂。氯苯唑酸在甲状腺素结合位点与TTR结合，稳定四聚体并减缓其解离成单体(其为淀粉样蛋白形成过程的限速步骤)。
毒理研究
遗传毒性
氯苯唑酸葡胺Ames试验、体外人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠体内骨髓微核试验结果为阴性。
生殖毒性
大鼠经口给予氯苯唑酸葡胺15、30、45mg/kg/天，雄性大鼠于交配前28天至交配期间，雌性大鼠于交配前15天至妊娠第7天给药，未见亲代大鼠毒性，未见对生育力、生殖功能或交配行为的影响，未见不良影响剂量为30mg/kg/天[以体表面积计，相当于人(TTR淀粉样变性多发性神经病患者)推荐剂量20mg/天的15倍]。
妊娠SD大鼠于器官发生期经口给予氯苯唑酸葡胺15、30、45mg/kg/天，剂量≥30mg/kg/天(以AUC计，约相当于人推荐剂量20mg/天时暴露量的32倍)时可致胎仔体重降低，大鼠胚胎/胎仔发育的NOAEL为15mg/kg/天(以AUC计，约相当于人推荐剂量20mg/天时暴露量的22倍)。
妊娠兔于器官发生期经口给予氯苯唑酸葡胺0.5、2、8mg/kg/天，8mg/kg(以AUC计，约相当于人推荐剂量20mg/天时暴露量的31倍)剂量可导致胚胎/胎仔死亡率升高、胎仔体重降低和胎仔畸形发生率升高，该剂量也可见母体毒性；≥0.5mg/kg/天(以AUC计，约相当于人推荐剂量20mg/天时暴露量的3倍)剂量可致胎仔骨骼变异发生率升高。
大鼠围产期发育毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第7天至哺乳期第20天经口给予氯苯唑酸葡胺5、15、30mg/kg/天，15mg/kg/天剂量(以体表面积计，约相当于人推荐剂量20mg/天的7倍)时观察到子代存活率降低和体重下降、雄性性成熟延迟和神经行为影响(学习和记忆障碍)。大鼠围产期发育的NOAEL为5mg/kg/天(以体表面积计，约相当于人推荐剂量20mg/天的2.5倍)。
致癌性
转基因Tg.rasH2小鼠连续26周经口给予氯苯唑酸葡胺10、30、90mg/kg/天，未见肿瘤发生率增加。大鼠经口给药2年致癌性试验中，最高剂量为30mg/kg/天(以AUC计，相当于人推荐剂量20mg/天时暴露量的61倍)，未见肿瘤发生率增加。

吸收
氯苯唑酸葡胺软胶囊在空腹状态下口服给药后，中位达峰时间(t_max)2小时达到血浆峰浓度(C_max)。与食物一起给药降低了吸收速率，但未影响吸收程度。这些结果支持氯苯唑酸在空腹或餐后给药。
分布
氯苯唑酸与血浆蛋白高度结合(99.9%)。表观稳态分布容积为25.7 L。
生物转化和消除
没有明确证据表明在人体中氯苯唑酸经胆汁排泄。根据临床前数据，提示氯苯唑酸通过葡萄糖醛酸化代谢，并通过胆汁排泄。这种生物转化途径在人体中是合理的，因为约59%的总给药剂量在粪便中回收，约22%在尿液中回收。在健康受试者中20mg氯苯唑酸葡胺每日一次给药14天后，平均稳态半衰期为59小时，平均总清除率为0.42 l/h。
剂量和时间线性
氯苯唑酸葡胺15、30或60mg每日一次给药14天的结果显示，在15mg-30mg剂量之间，C_max和AUC呈剂量依赖性增加；在30-60mg剂量之间，以小于剂量比例增加，表明剂量超过30mg时，吸收过程饱和。
20mg单剂量和重复给药后药代动力学参数相似，表明多剂量给药未诱导或抑制氯苯唑酸的代谢。
氯苯唑酸葡胺20mg每日一次给药14天的结果显示，在第14天达到稳态。C_max(ss)和C_min(ss)分别为2.7和1.6μg/ml。
特殊人群
肝功能损害
药代动力学数据表明与健康受试者相比，中度肝功能损害(Child-Pugh评分为7-9)患者中氯苯唑酸的全身暴露降低(约40%)，总清除率增加(0.52 l/h vs.0.31 l/h)，这是由于氯苯唑酸在中度肝功能损害患者中的未结合部分更高。由于中度肝功能损害患者的TTR水平比健康受试者低，氯苯唑酸与其靶蛋白TTR的化学计量足以稳定TTR四聚体，因此不需要调整剂量。重度肝功能损害患者中氯苯唑酸的暴露量未知。
肾功能损害
尚未在肾功能损害患者中评估过氯苯唑酸，但认为肾功能损害患者无需剂量调整。
老年人
根据群体PK结果，与60岁以下的受试者相比，60岁以上的受试者稳态清除率的估计值平均降低19%。然而，与较年轻的受试者相比，这一清除率的差异不具有临床意义，并且不会导致有临床意义的药物稳态水平差异。

在25℃以下密封保存。

铝塑泡罩包装(泡罩材料：PVC/铝箔/oPA/PVC；盖板材料：铝箔/PET/纸)。
每个泡罩包含10粒软胶囊。
包装规格：30粒/盒

24个月

进口注册标准：JX20190246

H20200001

[上市许可持有人]
持有人名称：Pfizer Europe MA EEIG
持有人地址：Boulevard de la Plaine17, 1050 Bruxelles, Belgium
[生产企业]
企业名称：Catalent Pharma Solutions, LLC
生产地址：2725 Scherer Drive, St. Petersburg, FL 33716, USA
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