环孢素滴眼液

【说明书修订日期】

核准日期：2007年06月08日
修改日期：2010年04月30日
修改日期：2014年06月11日
修改日期：2017年05月08日
修改日期：2017年06月29日

【特殊标记】

外

【药品名称】

通用名称： 环孢素滴眼液
英文名称：Cyclosporin Eye Drops
汉语拼音：HuanBaoSu Diyanye

【注册商标】

田可明

【成份】

本品主要成份为环孢素，其化学名称为：[R—[R*,R*—(E)]]—环—(L—丙氨酰—D—丙氨酰—N—甲基—L—亮氨酰—N—甲基—L—亮氨酰—N—甲基—L—缬氨酰—3—羟基—N,4—二甲基—L—2—氨基—6—辛烯酰—L—a—氨基丁酰—N—甲基甘氨酰—N—甲基—L—亮氨酰—L—缬氨酰—N—甲基—L—亮氨酰)。
化学结构式：

分子式：C₆₂H₁₁₁N₁₁O₁₂
分子量：1202.63
辅料为：乙醇、聚乙二醇-6-甘油单油酸酯(Labrafil M1944)、注射豆油。

【性状】

本品为淡黄色的澄明油状液体。

【适应症】

用于预防和治疗眼角膜移植术后的免疫排斥反应。

【规格】

3ml：30mg

【用法用量】

本品仅进行了与糖皮质激素联合应用预防角膜移植术后免疫排斥反应的临床试验，对本品单独应用预防角膜移植术后免疫排斥反应尚无临床数据支持。
在与糖皮质激素联合应用时本品的用法用量为：将药物滴入结膜囊内，每日4-6次，每次1-2滴。
本品临床应用根据治疗疾病的种类不同，用量有一定差异，必须在专业医师的指导下或遵医嘱用药。
使用方法：因本品为油溶液，使用时旋开瓶盖，将滴眼瓶与眼部垂直，轻轻挤压滴眼瓶，使药液滴入眼内，避免药液挂流瓶口造成污染，用完后立即盖好瓶盖。

【不良反应】

本品的临床试验过程中有部分患者出现眼部轻微刺激症或结膜轻度充血，有报道偶见睫毛脱落、角膜上皮缺损、眼周皮炎、过敏症、角膜上皮点状病变等症状，但停药后可自愈。

【禁忌】

对环孢素过敏者、对滴眼液中其他成份过敏者。

【注意事项】

1.角膜移植术后如发生植片排斥反应，临床医生可视排斥反应的轻重不同适当增加本品滴眼次数。
2.与糖皮质激素联合应用时请注意逐渐调整糖皮质激素的给药剂量。
3.本品不具有抗感染功效，若发生感染，应立即用抗生素治疗。
4.本品放置儿童不易拿到的地方。儿童用药须在成人的监护下使用。
5.本品低温贮存时，有凝固倾向，可呈轻微凝固状或有轻微烟雾状或见少量絮状物，如果出现这些情况，使用时将本品放置在室温下(25-30℃)，并轻微振摇直至其消失成溶液状。本品发生凝固状或烟雾状或少量絮状物并不影响药物质量。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

本品口服可以通过胎盘，也可进入乳汁，对哺乳的婴儿可产生高血压、肾毒性、恶性肿瘤等不良作用的潜在危险性。眼局部用药仍有全身吸收，虽然浓度很低(＜50ng/ml)，但尚不清楚是否可通过胎盘和通过人乳分泌,所以孕妇及哺乳妇女避免使用。如必须使用，应在使用前排除妊娠的可能性，哺乳妇女不应哺乳。

【儿童用药】

本品尚无18岁以下人群应用经验。

【老年用药】

本品尚无65岁以上人群应用经验。

【药物相互作用】

无相关研究资料。

【药物过量】

无相关研究资料。

【临床试验】

本品进行了多中心、随机、双盲，与安慰剂平行的对照实验，评价了环孢素滴眼液合用0.1%地塞米松滴眼液抗角膜移植术后排斥反应的安全性和有效性。
共入组240例接受穿透性角膜移植术后患者，临床症状包括圆锥角膜、角膜白斑、单纯疱疹病毒性角膜炎(静止期)，角膜变性、角膜营养不良、大泡性角膜病变和真菌性角膜炎(真菌性角膜炎病人术后2周开始滴用地塞米松滴眼液)，随机双盲分别进入环孢素+激素组(n=120)或安慰剂组+激素组(n=120),在移植术后即开始用药，持续使用6个月。其中0.1%地塞米松滴眼液术后即每天4次滴眼，每次1-2滴，两周后改每日3次，30天后改为每天2次，60天后改为每天1次，直至试验结束。1%环孢素滴眼液术后及开始滴用，每日4-6次，每次2滴，直至试验结束。
试验结果表明，采用生存分析的方法对角膜移植片排斥反应发生率和发生时间进行分析，环孢素组6个月内共发生排斥反应7例，排斥反应率为5.89%，安慰剂组6个月内共发生排斥反应17例，排斥反应率为14.17%。经两组患者移植物排斥反应时间的Log-Rank检验结果说明，环孢素组和安慰剂组角膜移植术后排斥反应发生率具有统计学差异(P=0.0251)。角膜植片透明率、角膜植片排斥反应的临床疗效结果、治疗前后视力变化、治疗后症状体征积分等指标组间无统计学差异。
实验过程中，试验组有4例发生不良反应，其中结膜充血1例，眼部刺激征3例，不良反应发生率3.33%；对照组有5例发生不良反应，其中结膜充血3例，眼部刺激征2例，不良反应发生率4.17%。两组不良反应无统计学差异。

【药理毒理】

环孢素是一种含11个氨基酸的环形多肽，为T淋巴细胞功能调节药。动物实验表明，环孢素能延长皮肤、心脏、肾脏、胰腺、骨髓、小肠和肺等同种异体移植器官和组织的存活，是一高效的免疫抑制剂。研究表明环孢素既可抑制细胞介导反应的发展——包括同种移植免疫，迟发的皮肤高敏感性，实验性过敏脑骨髓炎，弗氏佐剂性关节炎，移植物抗宿主病(GVHD)；又可抑制T细胞依赖的抗体生成——以及包括白介素-2(T细胞生长因子，TCGF)在内淋巴因子的生成与释放。
有证据表明，环孢素能够在细胞周期的G₀期和G₁早期阻断静止的淋巴细胞，并通过被激活的T细胞对抗原接触产生的反应抑制淋巴因子的释放。
现有的证据提示环孢素可以对淋巴细胞产生特异和可逆的作用。与细胞生长抑制剂不同，环孢素不损害血生成或影响巨噬细胞的功能。与接受其它免疫抑制剂的器官移植患者相比，接受环孢素治疗的患者较少发生感染。

【药代动力学】

本品未进行相关药代动力学研究。
国外动物眼部药代动力学研究资料表明：环孢素作为中性亲脂性环寡肽，易于透过眼角膜和结膜上皮，蓄积于角膜基质。兔眼单次滴用2%³H-环孢素6小时后，角膜内药物峰浓度达到900～1400ng/ml，维持18小时开始缓慢下降，48小时仍有600-900ng/ml。环孢素在角膜各层中的药物含量为：角膜上皮67%、基质25%、内皮细胞8%，兔眼单次滴用2%环孢素1小时后，房水药物浓度达到高峰，以后逐渐下降，在48小时再现一个峰值。眼部其它组织，如晶体、玻璃体、葡萄膜和视网膜等，也有类似的双向反映(见下表)。
10ul 2%环孢素滴眼后兔眼组织的药物分布 药物含量(ng/ml)

组织	用药后6小时	用药后48小时
角膜	900～1400	600～900
巩膜	140～180	10～30
房水	25～45	12～25
晶体	5～10	5～10
玻璃体	8～20	6～25
葡萄膜	7～18	8～25
视网膜	7～18	8～25

环孢素在角膜或眼其他组织中的峰值和达到峰值的时间，与所用药物的浓度、剂型、给药次数和方式等多种因素密切有关。Mosteller等报道，兔眼涂用10%环孢素眼膏1次，3小时后在角膜出现峰值，并持续至用药后24小时。
多数学者认为眼局部应用环孢素后血中环孢素浓度极低。国外文献报道应用2%环孢素油溶液(橄榄油)治疗眼白塞氏(Behcet’s)病，测定环孢素在血液、唾液、泪液、房水、玻璃体的分布，并与口服环孢素5mg/kg/天进行比较。结果显示在给药36小时，口服环孢素治疗的病例均有较高的药物浓度，为300-700μg/L，唾液、泪液中也可检测一定量药物，有些病例在房水和玻璃体中也有明显的药物吸收，而眼局部用2%环孢素油溶液治疗的病例血液中均未检测出药物。

【贮藏】

本品应避光密闭2-8℃存放。药品包装开启后应在2周内用完。

【包装】

塑料瓶装，套装铝箔袋。1支/盒。

【有效期】

24个月。

【执行标准】

国家药品食品监督管理局标准 YBH01282007-2016Z

【批准文号】

国药准字H20070106

【生产企业】

企业名称：华北制药股份有限公司
生产地址：石家庄经济技术开发区海南路115号
邮政编码：052165
用户服务电话：4006311768
网    址：http://www.ncpc.com.cn