盐酸多奈哌齐片

核准日期：2008年01月16日
修改日期：2016年08月11日

化学名称：(±)-2-[(1-苄基-4-哌啶基)甲基]-5,6-二甲氧基-1-茚酮盐酸盐
化学结构式：

分子式：C₂₄H₂₉NO₃·HCl
分子量：415.95

薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色。

轻度或中度阿尔茨海默型痴呆症状的治疗。

每片含盐酸多奈哌齐5mg。

1、成年/老年人：初始治疗用量5mg/天(一日1次)。本品应于晚上睡前口服。5mg/天的剂量应至少维持1个月，以评价早期的临床反应，及达到盐酸多奈哌齐稳态血药浓度。用5mg/天治疗一个月，做出临床评估后，可以将本品的剂量增加到10mg/天(一日1次)。推荐最大剂量为10mg。大于10mg/天的剂量未做过临床试验。未进行过超过6个月的与安慰剂对照的临床试验。停止治疗后，本品的疗效逐渐减退。中止治疗无反跳现象。
2、肝肾损害：对于肾功能及轻至中度肝功能不全者，盐酸多奈哌齐的消除不受影响，因此这些病人可使用相似剂量方案。

1、最常见的不良反应(发生率≥5%并且是安慰剂组出现比率的2倍)是腹泻、肌肉痉挛、乏力、恶心、呕吐和失眠。其它常见的不良反应(发生率≥5%并且≥安慰剂组)是头痛、疼痛、意外伤害、普通的感冒、胃肠机能紊乱和头晕。晕厥、心动过缓和少见的窦房传导阻滞、房室传导阻滞和癫痫也有报道。
2、几乎没有报道过包括肝炎的肝功能损害。如果出现不能解释的肝功能损害，应当考虑停用本品。有包括幻觉、易激怒和攻击行为的精神紊乱的报告，解决的办法是减量或停止治疗。也有一些关于厌食、胃、十二指肠溃疡和胃肠道出血的报告。可见血肌酸激酶浓度的轻微增高。
3、对驾驶及操作机器能力的影响：阿尔茨海默型痴呆可能会影响驾驶或操作机器的能力。另外，多奈哌齐可以引起乏力、头晕和肌肉痉挛，主要是在开始服用药物或增加药物剂量时。对于服用多奈哌齐的阿尔茨海默型痴呆病人继续驾驶或操作复杂机器的能力应当由治疗医师作出常规的评估。

禁用于对盐酸多奈哌齐、哌啶衍生物或制剂中赋形剂有过敏史的病人。禁用于妊娠妇女。

应当由一个在阿尔茨海默型痴呆的诊断和治疗方面有经验的医师开始并监督本品的治疗。通过公认的标准(如DSMIV，ICD10)来诊断，只有当患者有可靠的照料者并且能够经常监控病人服用药物时才能开始多奈哌齐的治疗。治疗可以一直持续，只要对病人治疗的益处一直存在。因此，多奈哌齐的临床疗效应当定期被重新评估。当治疗的益处不再存在时，应当考虑中止治疗。每个病人对于多奈哌齐的反应是不能被预估的。对于那些严重的阿尔茨海默型痴呆病人，其它类型的痴呆或其它类型的记忆损伤(例如：与年龄相关的认知功能退化)病人应用本品的效果还未全面观察。
麻醉：本品为胆碱酯酶抑制剂，麻醉时可能会增强琥珀酰胆碱型药物的肌肉松驰作用。
心血管系统：胆碱酯酶抑制剂因其药理作用可对心脏产生迷走样作用(如心动过缓)，患有“病窦综合征”或其它室上性心脏传导疾病病人需尤其注意。
曾有晕厥和癫痫发生的报道。需特别注意观察那些可能患有心脏传导阻滞或长期窦性心律失常的病人。
消化系统：对于患溃疡病危险性增大的病人，例如有溃疡病史或合用非甾体抗炎药物的(NSAIDs)病人应监测其症状。但在本品的临床试验中，与安慰剂相比。消化性溃疡或胃肠道出血的发病率未见增加。
泌尿生殖系统：拟胆碱药物可影响膀胱排空，但在本品临床试验中未见此作用。
神经系统：拟胆碱作用可能造成癫痫大发作。但癫痫也可能是阿尔茨海默病的表现之一。
呼吸系统：因其拟胆碱作用，有哮喘史或阻塞性肺疾病史的病人应慎用胆碱酯酶抑制剂。服用本品时应避免合用其它乙酰胆碱酯酶抑制剂，胆碱能系统的激动剂或拮抗剂。

1、妊娠：以约80倍人用剂量在妊娠大鼠和50倍人用剂量在家兔中做的致畸实验结果未发现有致畸性。但以50倍人用剂量在妊娠大鼠所做实验中，从孕17天至产后20天给药，死产轻微增多，并且产后4天仔鼠存活率轻度下降。但在约15倍人用剂量的下一个低剂量时，未发现异常作用。多奈哌齐不应在孕期使用。
2、哺乳：还不清楚盐酸多奈哌齐是否通过妇女乳汁分泌，未在哺乳期妇女中做过试验。因此，服用多奈哌齐的妇女不能哺乳。

本品不推荐用于儿童。

参照“用法用量”第1项。

应用多奈哌齐的临床经验目前尚有限。因为这个原因，可能还没有记录到所有可能出现的相互作用。医生应注意可能会发生的新的未知的与多奈哌齐的相互作用。盐酸多奈哌齐和/或任一代谢产物都不抑制茶碱、华法令、西米替丁或地高辛在人体内的代谢。盐酸多奈哌齐的代谢不被同时服用地高辛或西米替丁所影响。活体外试验显示细胞色系酶P450系统的同工酶3A4和很小限度参与的同工酶2D6与多奈哌齐的代谢有关。活体外的药物间相互作用研究显示酮康唑和奎尼丁，分别是CYP3A4和2D6的抑制剂，抑制多奈哌齐的代谢。因此，这些和其它CYP3A4的抑制如伊曲康唑和红霉素，和CYP2D6的抑制剂如氟西汀能够抑制多奈哌齐的代谢。在对健康志愿者进行的研究中，酮康唑增加多奈哌齐的平均浓度大约30%。酶的诱导剂，如利福平、苯妥英钠、卡马西平和酒精可能降低多奈哌齐的浓度。因为抑制或者诱导作用的程度还不知道，类似药物的联合应用应当非常谨慎。盐酸多奈哌齐有与抗胆碱能药物相互作用的可能。也有与共同治疗的药物象琥珀胆碱、其它神经-肌肉接头阻滞剂或胆碱能激动剂或β-受体阻滞剂(其影响心肌的传导)等有协同作用的可能。

小鼠及大鼠一次口服单剂盐酸多奈哌齐的半数致死量分别为45和32mg/kg，或分别为推荐的人用最大剂量10mg/天的225倍和160倍。在动物中观察到的与剂量相关的胆碱能兴奋症状包括：自发运动减弱、俯卧位、蹒跚步态、流泪、阵挛状惊厥、呼吸抑制、流涎、缩瞳、肌束震颤及体表温度降低。
过量使用胆碱酯酶抑制剂会引起胆碱能危象，表现为严重的恶心、呕吐、流涎、出汗、心动过缓、低血压、呼吸抑制、虚脱和惊厥。可能会有进行性肌无力，如累及呼吸肌可致死。
治疗用药过量的病人，应使用一般支持疗法。本品过量时，可用叔胺型抗胆碱药如阿托品作解毒剂。建议根据反应使用静脉给予的硫酸阿托品：首剂静脉给1.0mg和2.0mg，然后根据临床表现给药。有报道合用其它拟胆碱药，如与季胺型抗胆碱药格隆溴胺(Glycopyrrolate)合并用药时，血压和心率反应不典型。尚不清楚盐酸多奈哌齐和(或)其代谢物能否由透析清除(血液透析、腹膜透析或血液过滤)。

1、药理
    盐酸多奈哌齐为特异的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，此酶主要存在于脑部。盐酸多奈哌齐在活体外实验对乙酰胆碱酯酶的抑制作用比丁酰胆碱酯酶的抑制作用强1000倍，后者主要存在于中枢神经系统以外。临床试验中阿尔茨海默型痴呆病人一日1次口服5mg或10mg盐酸多奈哌齐，服药后达稳态时乙酰胆碱酯酶活性测定(红细胞膜)分别被抑制63.6%和77.3%。
    盐酸多奈哌齐抑制红细胞乙酰胆碱酯酶(AChE)的作用与ADA-Scog量表的变化有关。这个量表是一个检查认知功能某些方面的敏感量表。尚没有对盐酸多奈哌齐改变疾病的原发神经病理过程的潜力进行过研究。因此，不能认为盐酸多奈哌齐对疾病的发展起到任何作用。
    在临床试验中，通过三个有效性标准的联合应用进行分析来证明为期6个月的盐酸多奈哌齐的治疗：ADA-Scog量表(测定认知功能的量表)，CIBIC量表(测定整体功能的量表)和CDR量表的ADL。次级量表(测定社会事务、家庭和爱好及个人护理能力的量表)。符合这些标准的病人列入下表中，他们被认为是对治疗有反应的病人。
    反应=ADA-Scog量表评分至少改善4分
    CIBIC量表评分无恶化
    CDR的ADL次级量表的评分无恶化

	%反应
	意图治疗的人群 n=365	被评估的人群 n=352
安慰剂组	10%	10%
盐酸多奈哌齐5mg剂量组	18%*	18%*
盐酸多奈哌齐10mg剂量组	20%**	22%**

*P＜0.05
**P＜0.01
盐酸多奈哌齐在那些被判断对治疗有反应的病人中产生剂量依赖性有统计学意义的显著改善。
2、毒理
    广泛的动物试验表明，该药除了有胆碱能神经兴奋的药理作用以外，其它作用很少。(见“药物过量”项)。
    在细菌Ames回复突变实验或小鼠体外淋巴瘤正向突变试验中未发现盐酸多奈哌齐有致畸作用，体外实验中观察到药物有某些致畸作用，但仅在对细胞有明显毒性的浓度及在临床试验病人稳态浓度3000倍以上的浓度时才有此作用。在小鼠体内微核模型中，盐酸多奈哌齐无致畸作用。在对大鼠和家兔的长期致癌研究中，没有证据表明有致癌的可能。
    盐酸多奈哌齐对大鼠生殖功能无影响，在大鼠和家兔中无致畸性，但当给妊娠大鼠50倍人用剂量时，对死胎和仔鼠的早期存活有轻微影响。(见“孕妇及哺乳期妇女用药”项)

1、吸收：口服大约3-4小时后达到最高血浆浓度。血浆浓度和药时曲线下面积与剂量成正比。消除半衰期约70小时，所以，多次每日单剂量给药将缓慢达到稳态。治疗开始后3周内达稳态。稳态后，血浆盐酸多奈哌齐浓度和相应的药效学活性在一日中变化很小。
饮食对盐酸多奈哌齐的吸收无影响。
2、分布：约95%的盐酸多奈哌齐与人血浆蛋白结合。有活性的代谢产物6-0-desmethyldonepezil的血浆蛋白结合情况尚不清楚。盐酸多奈哌齐在不同组织中的分布尚未明确研究。但是，在健康成年男性志愿者做的放射性质量平衡研究中，给予单剂。¹⁴C-标记的5mg盐酸多奈哌齐240小时后，仍有28%的标记物未被回收，表明盐酸多奈哌齐和(或)其代谢物可能在体内存留10天以上。
3、代谢/排泄：盐酸多条哌齐以原型由尿排泄或由细胞色素P450系统代谢为多种代谢产物，其中有些尚未确定。服用单剂。¹⁴C-标记的盐酸多奈哌齐5mg后，血浆放射性(以服用剂量的百分比表示)，主要为盐酸多奈哌齐原型(30%)，6-0-desmethyl donepezil(11%-唯一具有盐酸多奈哌齐相似活性的代谢物)，donepezilcisN-oxide(9%)，5-0-desmethyl donepezil(7%)-和5-0-desmethyl donepezil的葡萄糖醛酸结合物(3%)。约见57%的总放射物从尿中回收(有17%是没有转化的多奈哌齐)，14.5%从粪便中回收，提示生物转化和尿排泄为消除的主要途径。尚无证据表明盐酸多奈哌齐和(或)其代谢产物进入肝肠循环。血浆中多奈哌齐浓度以半衰期70小时下降。性别、种族和吸烟史对血浆盐酸多奈哌齐浓度的影响在临床上无显著差异。多奈哌齐的药代动力学还没有在健康的老年人或阿尔茨海默病病人中进行过正式的研究，但是，病人的平均血浆浓度与那些年轻的健康志愿者的数值相近。

应于阴凉处(不超过20℃)密封保存

双铝包装。1×7片/板/盒，2×7片/板/盒，4×7片/板/盒。

24个月

国家局药品标准YBH02222003-2015Z

国药准字H20030583

企业名称：陕西方舟制药有限公司
注册地址：铜川市宜君县彭村工业小区
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生产地址：铜川市宜君县彭村工业小区
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