阿那曲唑片

核准日期：2020年7月29日

祥那

本品主要成分为阿那曲唑。
化学名称：α,α,α',α'-四甲基-5-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基甲基)-1,3-苯二乙腈
化学结构式：

分子式：C₁₇H₁₉N₅
分子量：293.4
辅料：乳糖、羧甲基淀粉钠、聚维酮K30、硬脂酸镁、薄膜包衣预混剂(胃溶型)

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

适用于绝经后妇女的晚期乳腺癌的治疗。对雌激素受体阴性的病人，若其对他莫昔芬呈现阳性的临床反应，可考虑使用本品。
适用于绝经后妇女激素受体阳性的早期乳腺癌的辅助治疗。
适用于曾接受2到3年他莫昔芬辅助治疗的绝经后妇女激素受体阳性的早期乳腺癌的辅助治疗。

1mg

成人(包括老年人)：口服，每日一次，每次1片。
儿童：本药不推荐儿童服用(见“药理毒理”、“药代动力学”节)。
肾功能损害：轻度至中度肾功能损害患者不用调整剂量。
肝功能损害：轻度肝功能损害患者不用调整剂量。
对于早期乳腺癌，推荐的疗程为5年。

除另有说明外，以下不良事件发生频率是根据对9366名可手术乳腺癌绝经后女性患者治疗5年开展的一项大型Ⅲ期研究(ATAC研究)中报告的不良事件数目计算。

频率	器官系统类别	不良反应
十分常见 (≥10%)	血管系统：	·潮热，通常为轻到中度
	一般情况：	·乏力，通常为轻到中度
	肌肉骨骼和结缔组织：	·关节疼痛/僵直 ·关节炎
	神经系统：	·头痛，通常为轻到中度
	胃肠道：	·恶心，通常为轻到中度
	皮肤及皮下组织	·皮疹，通常为轻到中度
常见 (≥1%，＜10%)	皮肤和皮下组织：	·毛发稀疏(脱发)，通常为轻到中度 ·过敏反应
	胃肠道：	·腹泻，通常为轻到中度 ·呕吐，通常为轻到中度
	神经系统：	·嗜睡，通常为轻到中度 ·腕管综合征* ·感觉障碍(包括感觉异常，味觉丧失和味觉异常)
	肝胆系统：	·碱性磷酸酶，丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶升高
	生殖系统和乳腺：	·阴道干燥，通常为轻到中度 ·阴道出血，通常为轻到中度*
	代谢和营养：	·厌食，通常为轻到中度 ·高胆固醇血症，通常为轻到中度
	肌肉骨骼和结缔组织：	·骨痛、肌痛
偶见 (≥0.1%，＜1%)	代谢和营养：	·高钙血症(伴或不伴甲状腺素升高)
	肝胆系统：	·γ-GT和胆红素升高 ·肝炎
	皮肤和皮下组织：	·荨麻疹
	肌肉骨骼和结缔组织	·扳机指
罕见 (≥0.01%，＜0.1%)	皮肤和皮下组织：	·多形性红斑 ·类过敏反应 ·皮肤血管炎(包括部分过敏性紫癜的报告)
未知	皮肤和皮下组织：	·Stevens-Johnson综合征** ·血管性水肿**

^* 阴道出血现象常见报告，主要出现在晚期乳腺癌患者从原有的激素疗法改为本品治疗的前几周。如有持续出血现象，应考虑做进一步的评估。
^** 现有数据不能评估
由于本品降低了循环中雌激素的水平，故有可能导致骨密度下降，使部分患者骨折的风险增加。
在ATAC试验中出现的不良事件
用于安全性评估的辅助治疗的中位治疗时间，阿那曲唑1mg组和他莫昔芬20mg组分别为59.8个月和59.6个月。
下表列出了在各治疗组治疗期间或治疗结束后14天内出现的发生率至少为5%的不良事件。
在各治疗组治疗期间或治疗结束后14天内出现的发生率至少为5%的不良事件

身体系统及不良事件 首选COSTART词汇*	患者数(%)
	阿那曲唑 1mg(N=3092)	他莫昔芬 20mg(N=3094)
全身
衰弱	575(19)	544(18)
疼痛	533(17)	485(16)
背痛	321(10)	309(10)
头痛	314(10)	249(8)
腹痛	271(9)	276(9)
感染	285(9)	276(9)
意外伤害	311(10)	303(10)
流感综合症	175(6)	195(6)
胸痛	200(7)	150(5)
肿瘤	162(5)	144(5)
囊肿	138(5)	162(5)
心血管系统
血管扩张(潮热)	1104(36)	1264(41)
高血压	402(13)	349(11)
消化系统
恶心	343(11)	335(11)
便秘	249(8)	252(8)
腹泻	265(9)	216(7)
消化不良	206(7)	169(6)
胃肠道不适	210(7)	158(5)
血液和淋巴系统
淋巴水肿	304(10)	341(11)
贫血	113(4)	159(5)
代谢和营养
外周水肿	311(10)	343(11)
体重增加	285(9)	274(9)
高胆固醇血症	278(9)	108(3.5)
肌肉骨骼系统
关节炎	512(17)	445(14)
关节痛	467(15)	344(11)
骨质疏松症	325(11)	226(7)
骨折	315(10)	209(7)
骨痛	201(7)	185(6)
关节病	207(7)	156(5)
关节异常	184(6)	160(5)
肌痛	179(6)	160(5)
神经系统
抑郁	413(13)	382(12)
失眠	309(10)	281(9)
头晕	236(8)	234(8)
焦虑	195(6)	180(6)
感觉异常	215(7)	145(5)
呼吸系统
咽炎	443(14)	422(14)
咳嗽增加	261(8)	287(9)
呼吸困难	234(8)	237(8)
鼻窦炎	184(6)	159(5)
支气管炎	167(5)	153(5)
皮肤及附件
皮疹	333(11)	387(13)
多汗	145(5)	177(6)
特种感觉
白内障	182(6)	213(7)
泌尿生殖系统
白带异常	86(3)	286(9)
尿道感染	244(8)	313(10)
乳房痛	251(8)	169(6)
乳房肿瘤	164(5)	139(5)
外阴阴道炎	194(6)	150(5)
阴道出血+	122(4)	180(6)
阴道炎	125(4)	158(5)

N =接受治疗的患者数
*.一名患者可能有多于一个的不良事件，包括在同一身体系统有多于一个的不良事件
+ 阴道出血未进行进一步诊断
下表列出了在ATAC试验中，治疗期间或治疗结束后14天内患者报告的事先定义的不良事件(无论是否有因果关系)的发生率。

不良事件	患者数(%)
	阿那曲唑 (N=3092)	他莫昔芬 (N=3094)
潮热	1104(35.7%)	1264(40.9%)
关节痛/僵直	1100(35.6%)	911(29.4%)
情绪异常	597(19.3%)	554(17.9%)
疲倦/衰弱	575(18.6%)	544(17.6%)
恶心和呕吐	393(12.7%)	384(12.4%)
骨折	315(10.2%)	209(6.8%)
脊柱、髋骨、腕骨/Colles骨折	133(4.3%)	91(2.9%)
腕骨/Colles骨折	67(2.2%)	50(1.6%)
脊柱骨折	43(1.4%)	22(0.7%)
髋骨骨折	28(0.9%)	26(0.8%)
白内障	182(5.9%)	213(6.9%)
阴道出血	167(5.4%)	317(10.2%)
缺血性心血管疾病	127(4.1%)	104(3.4%)
心绞痛	71(2.3%)	51(1.6%)
心肌梗塞	37(1.2%)	34(1.1%)
冠状动脉异常	25(0.8%)	23(0.7%)
心肌缺血	22(0.7%)	14(0.5%)
阴道溢液	109(3.5%)	408(13.2%)
任何静脉血栓栓塞事件	87(2.8%)	140(4.5%)
深静脉血栓栓塞事件(包括肺栓塞)	48(1.6%)	74(2.4%)
缺血性脑血管事件	62(2.0%)	88(2.8%)
子宫内膜癌	4(0.2%)	13(0.6%)

在68个月的中位随访期之后，阿那曲唑组和他莫昔芬组骨折发生率分别为22/1000患者年和15/1000患者年。阿那曲唑组观察到的骨折率与相应年龄绝经人群中报告的范围相似。尚无法确定，在ATAC试验中阿那曲唑组患者观察到的骨折和骨质疏松发生率是否反映了他莫昔芬具有保护作用，或阿那曲唑有特别的作用，或两者皆是。
阿那曲唑组骨质疏松的发生率为10.5%，他莫昔芬组为7.3%。
疑似不良反应报告
    药品获批后上报疑似不良反应非常重要。它可以持续监控药品的利益/风险平衡。药品生产企业、经营企业和医疗机构应当通过国家药品不良反应监测系统及时上报所有疑似不良反应。

本品禁用于以下情况：
·绝经前妇女；
·怀孕或哺乳期妇女；
·严重肾功能损害的病人(肌酐清除率小于30ml/min)；
·中到重度肝病患者；
·已知对阿那曲唑或任何组份过敏的患者；
其它含有雌激素的疗法可降低本品之药理作用，所以禁止与本品配伍使用；
合并使用他莫昔芬治疗(见“药物相互作用”节)。

尚未在儿童中确定本品的安全性和有效性，因此本品不推荐用于儿童(见:“儿童用药”、“药代动力学”节)。
对于激素状态有怀疑的患者，应通过生化检查的方法确定是否绝经(自然绝经或人工绝经)。
对中度到重度肝功能损害病人或重度肾功能损害的病人(肌酐清除率小于30ml/min)，尚无支持本品安全应用的资料。
由于本品降低了循环中雌激素的水平，故有可能导致骨密度下降并可能伴有骨折风险增加。双磷酸盐的使用可能阻止由阿那曲唑引起的绝经后妇女的骨密度进一步下降，可考虑使用。伴有骨质疏松或潜在的骨质疏松风险的妇女，应当在治疗开始以及其后定期的进行正规的骨密度检查，如DEXA扫描。应当在适当的时间开始骨质疏松的治疗或预防，并进行仔细的监测。
本品含乳糖。患有半乳糖不耐受症、原发性肠乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良遗传疾病的患者不应服用本品。
在ATAC试验中，与接受他莫昔芬治疗的患者相比，有更多接受阿那曲唑治疗的患者报告血清胆固醇升高(阿那曲唑治疗组为9%和他莫昔芬治疗组为3.5%)。
在ATAC试验中，原先存在心脏疾病的妇女，观察到缺血性心血管事件的发生率增加(阿那曲唑组17%，他莫昔芬组10%)。因此，既往存在缺血性心脏疾病的患者需权衡风险获益后使用阿那曲唑。
运动员慎用。
对驾驶和机械操作能力的影响
本品不太可能影响病人驾驶和机械操作能力，但曾有乏力和嗜睡的报告,在上述症状持续出现于驾车和操作机械时，应特别注意。

本品禁用于孕妇或哺乳期妇女。

尚未在儿童中确定本品的安全性和有效性，因此本品不推荐用于儿童。
已在儿科患者中开展了三项临床试验(两项在患有男子女性型乳房的青春期男孩中进行,一项在患有麦-奥二氏综合征的女孩中进行)。
男子女性型乳房研究
试验0006是在82名男子女性型乳房持续时间为12个月以上的青春期男孩(年龄为11至18岁，包括11岁和18岁)中开展的一项随机、双盲、多中心研究，阿那曲唑1mg/天或每天一次安慰剂治疗达6个月。在治疗6个月后，阿那曲唑1mg治疗组与安慰剂组受试者乳房总体积下降50%或以上的患者数目无显著差异。
试验001是在36名男子女性型乳房持续时间低于12个月的青春期男孩中开展的一项阿那曲唑1mg/天开放、多剂量药代动力学研究。次要目的是评价在第1天至研究治疗6个月后计算的双侧乳房的男子女性乳房体积自基线的下降至少为50%的患者的比例以及患者的耐受性和安全性。
在本研究中选择的25名男孩的一个药效学亚组研究，目的是探索阿那曲唑潜在的受益。发现55.6%(通过超声测定)和77.8%(通过测径器测定)的男孩在6个月时的乳房总体积下降50%或以上(仅观察性数据，未对上述结果进行统计学分析)。
麦-奥二氏综合征研究
试验0046是在28名患有麦-奥二氏综合征(MAS)的女孩(年龄为2岁至≤10岁)中开展的一项阿那曲唑国际多中心、开放性、探索性试验。首要终点是评价麦-奥二氏综合征患者使用阿那曲唑1mg/天的安全性和有效性。研究治疗的疗效基于符合预先规定的与阴道出血、骨龄和生长速度相关的标准的患者比例。
给予治疗时，未见阴道出血日的频率出现具有统计学意义的改变。坦纳期(Tanner stage)、卵巢平均体积或子宫平均体积未出现具有临床意义的改变。与基线时的骨龄增长速率相比，给予治疗时，未见骨龄增长速率出现具有统计学意义的改变。从治疗前及第0个月至第12个月以及治疗前至第2个六个月(第7个月至第12个月)，生长速率(cm/年)显著下降(p＜0.05)。在基线时存在阴道出血的患者中，治疗时28%患者出血日频率下降超过50%；40%的患者出现6个月以上的出血停止；12%的患者出现12个月以上的出血停止。
对18岁以下儿童的不良事件的整体评价未显示任何安全性或耐受性顾虑。

参见【用法用量】。

安替比林和西咪替丁药物临床相互作用的研究表明：本品同其他药物合用时不易引起由细胞色素P-450所介导的药物相互作用。
对临床试验安全性数据进行回顾，未发现本品同其他临床常用药物之间有明显的相互作用。与双膦酸盐药物没有临床显著相互作用。
含有雌激素的疗法可降低本品之药理作用，故不宜同本品合用。
他莫昔芬可能降低本品的药理作用，故不应同本品合用。

目前在意外药物过量方面的经验有限。动物试验证明阿那曲唑的急性毒性很低。临床研究中也进行了不同剂量的研究：在健康男性志愿者中单次剂量最大达60mg，绝经后晚期乳腺癌妇女每日达10mg时仍然可被良好耐受。尚未观察到出现危及生命症状的单次剂量。本品药物过量无专门解救药，治疗只能对症处理。
在处理药物过量时应考虑到同时应用了多种药物的可能性。
若病人清醒则可以进行催吐。因本品蛋白结合率较低，故透析可以奏效。应给予一般的支持性监护包括密切观察病人并监测其生命体征。

药理作用
    阿那曲唑是一种选择性非甾体芳香化酶抑制剂，可明显降低血清雌二醇浓度，而且不会对肾上腺皮质激素或醛固酮的生成产生明显影响。绝经后妇女雌二醇的主要来源为：雄烯二酮在外周组织中的芳香化酶复合物的作用下转化为雌酮，雌酮随后转化为雌二醇。减少循环中的雌二醇水平证明有利于乳腺癌治疗。
    对雌二醇的影响
    采用推荐的日剂量治疗时，即1mg阿那曲唑，24小时内雌二醇水平大约降低70%，用药14天后大约降低80%。停止每日给予阿那曲唑1mg之后，对血清雌二醇的抑制作用持续存在，可维持6天。
    对皮质类固醇的影响
    在ACTH激发试验之前或之后进行测定，本品每日用量达10mg仍不影响皮质醇或醛固酮的分泌。因此服用本品时无需补充皮质激素。
    对其他内分泌激素的影响
    本品没有孕激素样、雄激素样及雌激素样活性。
    如同所有治疗决定一样，乳腺癌妇女及其医师应评估治疗的相对获益和风险。
    当本品与他莫昔芬联合使用时，无论激素受体状态如何，其疗效和安全性与单独使用他莫昔芬相似。其确切的机制尚不清楚，但不认为是本品降低了抑制雌二醇的程度所引起的。
毒理研究
    急性毒性
    在对啮齿类动物进行的急性毒性试验中，阿那曲唑的半数致死量为口服大于100mg/kg/天、腹腔注射大于50mg/kg/天。犬的半数致死量为口服阿那曲唑大于45mg/kg/天。
    长期毒性
    使用大鼠和犬进行多次给药毒性试验，未建立阿那曲唑无作用剂量水平，在小剂量组(1mg/公斤/日)和中剂量组(狗3mg/公斤/日,大鼠5mg/公斤/日)下所观察到的反应则同化合物本身的药理作用或阿那曲唑酶诱导的特性相关，未有明显毒性作用或变性改变。
    致突变试验
    用阿那曲唑进行遗传毒性研究证明其非诱变剂或分裂剂。
    生殖毒性
    雌性大鼠口服阿那曲唑1mg/kg/天时有高的不育率，0.02mg/kg/天时胚胎植入前失败率增加。这些作用均发生在对应的临床应用剂量时。对人类的作用不能排除。这些作用和该化合物的药理学作用有关，停药5周后可完全逆转。
    妊娠大鼠和家兔口服给予阿那曲唑，最高分别达1.0和0.2mg/kg/天，未发现致畸作用，所观察到的这些现象(大鼠胎盘增大，家兔流产)和该化合物的药理学作用有关。
    大鼠给予阿那曲唑0.02mg/kg/天或以上剂量时(从怀孕后17天至分娩后22天的大鼠)其子代的存活率下降，这些现象和该化合物对分娩的药理学作用有关。对母代大鼠给予阿那曲唑治疗未见对第一代子代行为或生殖机能有副作用。
    致癌试验
    对大鼠进行为期2年的肿瘤形成研究结果表明，仅在高剂量阿那曲唑(25mg/kg/天)时雌性肝脏肿瘤和子宫基质息肉及雄性甲状腺瘤的发生率有增加。引起此类改变的剂量是人用治疗剂量的100倍，因此认为与阿那曲唑的治疗没有临床相关性。
    对小鼠进行为期2年的肿瘤形成研究结果表明，可诱发良性卵巢肿瘤和淋巴网状肿瘤发生率的紊乱(雌性组织细胞肿瘤减少和淋巴瘤引起的死亡增多)。此类改变被认为是芳香化酶抑制剂对小鼠的特殊作用，因此认为与阿那曲唑的治疗没有临床相关性。

阿那曲唑口服吸收较快，血浆最大浓度通常出现在服药以后2小时内(禁食条件下)。
阿那曲唑清除较慢，血浆清除半衰期为40-50小时，食物轻度影响吸收速度，但不影响吸收程度。当每日一次顿服本品片剂时，食物对药物吸收速度轻微的影响不致影响血浆稳态浓度。服用七天以后血浆浓度可达稳态浓度的90～95%，没有证据表明阿那曲唑的药代动力学参数是时间或剂量依赖性的。
绝经后妇女的年龄不影响本品的药代动力学。
儿童中尚未进行该药的药代动力学研究。在患有青春期男子女性型乳房的男孩中，阿那曲唑快速吸收，广泛分布，并缓慢消除，消除半衰期约为2天。阿那曲唑在女孩体内广泛分布，并缓慢消除，消除半衰期约为0.8天。阿那曲唑的血浆蛋白结合率仅为40%。性别和体表面积均明显影响口服清除率(CL/F)和中央室的表观容积(V/F)。比较阿那曲唑在男孩和女孩的药代动力学，得出女孩平均CL/F和V/F较男孩分别低约30%和40%。
本品在绝经后妇女体内广泛代谢，服药后72小时内只有少于10%的剂量以原形从尿中排出。代谢过程包括N-去烷基、羟化和葡萄糖醛酸化。其代谢产物主要经尿排出，血浆中主要代谢产物三唑并不抑制芳香化酶活性。
稳定性肝硬化和肾功能损害的病人口服该药的表观清除率在健康志愿者的观测值范围之内。

密封保存。

铝塑泡罩包装。14片/板，1板/盒。

24个月

YBH02582020

国药准字H20203365

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