枸橼酸氯米芬片

核准日期：2019年08月29日

本品主要成份枸橼酸氯米芬，其化学名称为：N，N-二乙基-2-[4-(1，2-二苯基-2-氯乙烯基)-苯氧基]乙胺顺反异构体混合物的枸橼酸盐。
结构式：

分子式：C₂₆H₂₈ClNO·C₆H₈O₇
分子量：598.08

本品为白色圆形扁平片，一面有刻痕。

本品适用于诱导下述情况妇女的排卵：
1.下丘脑垂体机能障碍[包括多囊性卵巢综合征(PCOS)]
2.诱导接受辅助受孕技术如：体外受精(IVF)而行超数排卵妇女的多卵泡发育。
    在开始治疗之前，必须排除或充分治疗导致不孕的原因,最有可能通过氯米芬治疗获得成功的患者为患有多囊卵巢综合征的患者、闭经-溢乳综合征、心源性闭经、口服避孕期闭经以及某些病因不明的继发性闭经病例。
    与排卵有关的适当时间性交很重要，基础体温图或其他适当的测试可以帮助患者和医生确定是否发生排卵,一旦确定排卵，每个疗程应在月经周期的第5天或大约第5天开始，不建议长期循环治疗超过约6个周期(包括3个排卵周期)。
    此外，使用本品还应评估以下内容：
1.雌激素水平：患者应该有足够水平的内源性雌激素。
2.原发性垂体或卵巢衰竭：不能指望使用本品可替代其他排卵障碍的特定治疗方法。
3.子宫内膜异位症和子宫内膜癌：子宫内膜异位症和子宫内膜癌的发病率随着年龄的增长而增加，排卵障碍的发生率也随之增加,在该群体中，应始终在治疗之前进行子宫内膜活检。
4.其他怀孕的障碍：怀孕的障碍可能包括甲状腺疾病，肾上腺疾病，高催乳素血症和男性因素不育。
5.子宫肌瘤：在子宫肌瘤患者中使用本品应谨慎，因为肌瘤可能会进一步増大。

50mg/片

使用本品应由妇科或内分泌科经验丰富的医生实施，经过仔细诊断评估后，方可选择患者接受治疗,应提前制定治疗计划,在开始治疗之前，必须排除或治疗其它原因引起的不孕症。
排卵通常发生在用药后5到10天，性交时间应该与预期的排卵时间一致。
治疗应从低剂量开始，每日50mg(1片)，持续5天;服用50mg后不排卵的患者才能增加剂量;如果怀疑对垂体促性腺激素有异常敏感性者，例如多囊卵巢综合征患者，则特别推荐低剂量或短持续时间的治疗。
应仔细评估患者，以排除每个治疗周期内妊娠、卵巢增大或卵巢囊肿形成。
如果计划使用孕激素诱导的月经周期，或者在治疗前发生自发性子宫出血，则应在该周期的第5天或约第5天开始每天口服本品50mg，持续5天。可以在最近没有子宫出血的患者中随时开始治疗。当在该剂量下发生排卵时，在后续治疗周期中增加剂量没有任何优势。
如果在第一疗程后没有发生排卵，则应给予每日100mg的第二疗程，持续5天;在采取预防措施以排除怀孕之后，该疗程可以在前一疗程后30天开始,建议不要将治疗剂量或持续时间增加到每天100mg以上，持续5天。
大多数准备排卵的患者将在第一疗程后进行排卵，如果在三个疗程后没有发生排卵，则不推荐进一步使用本品，应重新评估患者情况;如果出现三次排卵反应，但尚未达到妊娠，则不建议进一步使用本品;如果在排卵反应后没有发生月经，则应重新评估患者情况,不建议超过约6个周期的长周期治疗。

不良反应通常与剂量相关，在停药后通常是可逆的。在推荐的剂量下，不良反应不明显，常见的不良反应包括卵巢增大(13.6%)、血管舒缩性潮红(10.4%)、腹部盆腔不适(肿大、坠胀)(5.5%)、恶心和呕吐(2.2%);乳房不适(2.1%)；视觉症状(1.5%)表现为:视力模糊，闪光，飞蚊症，波浪，不明原因视觉障碍，畏光，复视，暗点，光幻视;头痛(1.3%)；月经期斑点出血(1.3%)及月经过多(1.3%)。
上市后不良反应有：
神经质、神经紧张﹑失眠、头痛、头晕、抽搐、抑郁、疲劳、原有精神病恶化。
皮肤反应(皮炎和荨麻疹)、体重增加和短暂性脱发罕见报导。
心悸、心动过速(心跳加快)；胰腺炎，尿频。
乳房胀痛、卵巢过度刺激综合征、治疗期间引起下腹部疼痛、子宫内膜异位症(子宫内或外粘膜脱落，引起疼痛和出血)，或使已经存在的子宫内膜异位症加重；减少子宫内膜的厚度、月经量大。
肝转氨酶升高，肝炎；血脂升高(高甘油三酯血症)；长期本品治疗的患者可能表现出血清中的24-脱氢胆固醇水平升高。
肿瘤：已报导了某些肿瘤发病或加重的孤立病例，最常见的是激素依赖性肿瘤。
多胎妊娠，包括同时宫内和宫外妊娠。

对本品中任何成分过敏者；肝病和肝功能障碍；遗传性胆红素代谢缺陷；妊娠；子宫异常出血；卵巢囊肿(多囊性卵巢综合症除外)；卵巢子宫内膜异位；子宫内膜癌；乳腺癌；器质性颅内肿瘤:如垂体瘤、不能控制的甲状腺或肾上腺功能障碍。
预期不能出现满意治疗结果的妇女慎用本品治疗。
虽然没有证据显示在治疗水平下会增加先天性畸形的发生率，然而，动物生殖毒理学研究表明：后代的胚胎-胎儿流产和畸形增加。

警告
视觉症状
应告知患者在使用治疗期间偶尔会出现模糊或其他视觉症状，如斑点或闪光(闪烁的暗点),这些视觉症状随着总剂量或治疗持续时间的增加而增加,这些视觉干扰通常是可逆的;然而，据报道：停药后发生了一些长期视力障碍，视觉障碍可能是不可逆的，特别是随着剂量或治疗持续时间的增加。应警告患者，这些视觉症状可能使驾驶汽车或操作机器等活动比平常更危险，特别是在变化照明的条件下。
这些视觉症状似乎是由于余像的强化和延长,症状通常首先出现或暴露在明亮的环境中时会加剧,虽然测量的视力通常没有受到影响，但每天服用200mg的研究患者在治疗的第7天出现视觉模糊，到第10天进展到视力严重下降。没有发现其他异常，停止治疗后第3天视力恢复正常。
    还报道了眼科学可定义的暗点和视网膜细胞功能(视网膜电图)变化。在临床研究期间接受治疗的患者在长期给药期间会出现光幻视和暗点，其在停止治疗后第32天消失。不良事件的上市后监测还揭示了治疗期间的其他视觉体征和症状(参见不良反应)。
    虽然尚未了解这些视觉症状的病因，但任何视觉症状的患者应停止治疗并及时进行完整的眼科评估。
卵巢过度刺激综合症
    卵巢过度刺激综合征(OHSS)发生在接受氯米芬治疗促排卵的患者中,OHSS可能会迅速发展(24小时至数天)，并成为一种严重的医源性疾病。在某些情况下，在反复使用氯米芬治疗后或当氯米芬与促性腺激素联合使用时发生OHSS。已经报道：与OHSS相关的瞬时肝功能检查异常，且可能伴随肝脏活检的形态学变化。
    OHSS是一种医学事件，不同于简单的卵巢增大,在严重病例中该综合征的临床症状可包括卵巢粗大增大，胃肠道症状，腹水，呼吸困难，少尿和胸腔积液。此外，已报道与该综合征相关的以下症状：心包积液、全身水肿、胸腔积液、急腹症、低血压、肾衰竭、肺水肿、腹膜内和卵巢出血、深静脉血栓形成、卵巢扭转和急性呼吸苦恼；OHSS的早期预警信号是腹痛和腹胀、恶心、呕吐、腹泻和体重增加，可能发生尿液类固醇水平升高，不同程度的电解质紊乱，血容量不足，血液浓缩和低蛋白血症，由于低血容量休克，血液浓缩或血栓栓塞而死亡。由于在严重的情况下肿大的卵巢易破裂，腹部和盆腔检查应该非常谨慎。如果受孕,结果可能会快速发展为严重的综合征。
    为了尽量减少与治疗相关的偶然异常卵巢增大相关的危险，应使用与预期临床结果一致的最低剂量；无论是生理的还是异常的,卵巢的最大增大可能在停止推荐剂量几天后才会发生；一些对促性腺激素异常敏感的多囊卵巢综合征患者可能对通常剂量有过度的反应,因此，多囊卵巢综合征患者应在第一疗程的从最低推荐剂量和最短治疗时间开始(见用法用量)。
    如果发生卵巢增大，则在卵巢恢复到治疗前大小之前不应进行额外的治疗，并且应减少下一疗程的剂量或持续时间。与治疗相关的卵巢增大和囊肿形成通常在停止治疗后数天或数周内自发消退。在这些病例中，后续治疗的潜在益处应超过风险。除非存在剖腹手术的手术指征，否则应始终采用保守冶疗这种囊性肿大。
    卵巢过度刺激与卵巢癌之间的因果关系尚未确定。然而，由于卵巢癌与未生育，不孕和年龄之间存在相关性，如果卵巢囊肿不能自发消退，应进行彻底评估以排除卵巢肿瘤的存在。
一般注意事项:
    应该仔细注意选择治疗的适应症患者。
    在治疗之前和每个后续疗程之前必须进行盆腔检查。
    为了避免在怀孕早期无意中使用本品，应在每个治疗周期中使用适当的检测来确定是否发生排卵和/或怀孕,应仔细评估患者，以排除每个治疗周期之间的卵巢增大或卵巢囊肿形成。
    治疗的目的和风险应在开始治疗前告知患者，应该强调的是：治疗的目标是随后怀孕的排卵，医生应特别注意以下潜在风险，为患者提供建议。
腹部/盆腔疼痛或坠胀感：
    治疗期间或治疗后不久可能发生卵巢肿大，为尽量减少与卵巢肿大相关的风险，应指导患者在服药后告知医生任何腹部或盆腔疼痛，体重增加，不适或腹胀。
代谢紊乱：
    已报道服用本品后出现高甘油三酯血症的病例,有高脂血症病史或家族史以及使用高于推荐剂量和/或治疗持续时间较长的患者与高甘油三酯血症的风险相关,对于有高脂血症病史或有高脂血症家族史的患者，建议定期监测血浆甘油三酯；对于开始治疗的患者，建议进行甘油三酯水平的预处理筛查。
胃肠道疾病：已报道有胰腺炎病例。
多胎妊娠：当与治疗相关的受孕时，告知患者多胎妊娠的机会增加，包括双侧输卵管妊娠和共存的输卵管和宫内妊娠，应解释多胎妊娠的潜在并发症和危害。
自然流产和先天性异常：告知患者现有数据表明：与一般人群中的比率相比，使用本品后母亲的自然流产(流产)或先天性异常率没有增加。
在临床研究期间，已知妊娠使用本品后显示自然流产率为20.4%，死产率为1.0%。上市以来自发报告显示：出生异常为个别病例，在本品诱导的排卵相关的妊娠中，神经管缺陷的比例很高，但这一点尚未得到一般人群研究数据的支持。
运动员慎用

尚未进行动物长期毒性研究以评估枸橼酸氯米芬与生育率下降的关系。
以0.3或1mg/kg/天的剂量口服给予雄性大鼠，导致生育力降低，而较高剂量导致暂时性不育。在雌性大鼠中口服0.1mg/kg/天的剂量,暂时中断正常周期性阴道涂片并防止受孕。0.3mg/千克/天的剂量,略微减少排卵和黄体的数量，而3mg/kg/天抑制排卵。
孕妇禁忌使用本品,在怀孕期间使用本品，或者如果患者在服用该药物时怀孕，应告知患者对胎儿的潜在风险。
现有临床数据未表明使用本品先天性异常的风险高于一般人群。动物生殖毒理研究显示，使用本品后代的胚胎-胎儿丢失和结构畸形增加。
目前尚不清楚本品是否在人乳中排泄,由于许多药物在人乳中排出，因此哺乳妇女服用本品应谨慎。另外，服用本品可能会减少泌乳。

不适用

不适用

据文献报道：达那唑可抑制氯米芬起作用；氯米芬能抑制炔雌醇起作用；氯米芬与醋酸戈那瑞林联合使用，可引起卵巢过度刺激。

没有本品急性中毒的报道,对枸橼酸氯米芬过度反应偶尔会引起卵巢过度刺激综合征(OHSS),但通常是轻度或极为罕见中度，症状一般出现在排卵后3-6天。
轻度卵巢过度刺激综合征(OHSS)可能包括腹部有些胀满感和疼痛、卵巢增大到5厘米直径，可通过休息、仔细观察和缓解症状来处理,增大的卵巢会很快缩小。
对于中度卵巢过度刺激综合征(OHSS)，症状包括有更明显的腹部膨胀和疼痛、恶心、呕吐、偶见腹泻、卵巢增大可达12厘米直径。
治疗：卧床休息、密切观察，在出现受孕的场合，需要监察任何发展到严重过度兴奋的迹象，在2-3周内症状会自动消退。
严重卵巢过度刺激综合征(OHSS)是一种罕见但严重的并发症。症状包括明显的腹部膨胀和疼痛、腹水、腹膜渗漏、血容量减少、尿量减少、电解质失衡和偶见休克、卵巢增大至超过12厘米直径和可能含有囊肿。
治疗：住院，应采用保守治疗，重点在恢复血容量和防止休克。急性症状在数天后消退，如果没有出现受孕，卵巢在20－40天后会恢复到正常，如果出现受孕，则持续时间可能会延长。

药理作用：
枸橼酸氯米芬的作用方式是通过对下丘脑内有效雌激素受体部位的竞争结合起作用的。雌激素从这些部位被置换出，此时下丘脑察觉到明显缺乏循环雌激素。从而导致促性腺激素释放激素刺激卵泡刺激素(FSH)和黄体生成素(LH)分泌，这些激素引发正常的月经周期。
毒理作用：尚不明确

基于¹⁴C标记的枸橼酸氯米芬的研究，该药物在人体中易于口服吸收并主要在粪便中排泄。¹⁴C标记的枸橼酸氯米芬累积在尿和粪便平均排泄约为口服剂量的50%,5天后平均排泄约为静脉内剂量的37%。平均尿排泄率约为8%，粪便排泄量约为42%。在给药后6周，粪便中仍存在一些¹⁴C标记。
在正常志愿者中进行的单剂量研究表明：顺式枸橼酸氯米芬的半衰期比反式枸橼酸氯米芬长。可检测的顺式枸橼酸氯米芬水平持续超过一个月,这可能暗示:顺式枸橼酸氯米芬可能通过肠肝再循环代谢。因此，在本品治疗期间,在月经周期中受孕的女性中，一些活性药物可能在妊娠早期留在体内。

10-30℃保存-置于儿童不可触及的地方。

铝塑包装，10片/盒。

60个月

JX20090195

《进口药品注册证》证号：H20140688

公司名称：CODAL SYNTO LTD(高特制药有限公司)
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生产厂：MEDOCHEMIE LTD(CENTRAL FACTORY)
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