莫达非尼胶囊

核准日期：2017年11月21日

精神药品

警告：
    已有使用莫达非尼后出现严重的、威胁生命的皮疹的报导，包括史蒂文斯-约翰逊(Stevens-Johnson)综合征、中毒性表皮坏死松解症和伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物皮疹。这些严重皮疹的发生率的底值估计约为每百万人群中有1-2例。没有已知的因素可以预测莫达非尼所致的严重皮疹的发生率和程度。几乎所有使用莫达非尼后出现皮疹的病例均发生在治疗开始后的1-5周内。然而，偶有在长时间治疗之后发生的病例(如3个月)。因此治疗的持续时间并不能作为一个预测首次发生皮疹风险的指标。通常情况下在皮疹发生之后应立即停药，除非能够确定皮疹的发生与莫达非尼无关。即使停用莫达非尼也不一定能够阻止皮疹进展到威胁生命或导致永久致残或毁容的程度。
    莫达非尼禁用于治疗任何儿科适应症。

化学名称：2-【(二苯甲基)亚磺酰基】乙酰胺。
化学结构式为：

分子式：C₁₅H₁₅NO₂S
分子量：273.35

本品内容物为白色或类白色粉末。

本品适用于阻塞性睡眠呼吸暂停引起嗜睡的成年患者的促醒。
莫达非尼用于辅助治疗阻塞性睡眠呼吸暂停。如果病人选择连续气道正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)治疗，在使用本品前应给CPAP足够的治疗时间发挥最大效应。如果莫达非尼用作CPAP的辅助治疗，则必须定期评估CPAP的依从性。
任何情况下谨慎诊断和治疗根本的睡眠障碍是致关重要的。处方医生应意识到有些患者可能有不止一种的睡眠障碍导致其嗜睡。
长期使用莫达非尼的效应在安慰剂对照试验中尚未得到系统地评估。选择长期使用该处方药治疗阻塞性睡眠呼吸暂停的医生需对用药个人定期进行长期使用本品的再评价。

100mg；200mg

口服。一次200mg，一日一次，早上服用。

国外文献对超过3500例的病人作了莫达非尼安全性评价，其中有超过2000例与原发性睡眠障碍有关的嗜睡病人，至少服用200mg莫达非尼即显现促醒作用。在临床试验中，莫达非尼通常耐受性很好，大多数不良反应为轻度至中度。
在对原发性睡眠障碍病人进行的安慰剂对照临床研究中，与服用莫达非尼相关的最常见的不良反应(≥5%)是：头痛、恶心、精神紧张、鼻炎、腹泻、背痛、焦虑、失眠、头晕、消化不良等。与安慰剂对照组相比，莫达非尼治疗使这些不良反应出现更频繁，但不良反应症状相似。
在安慰剂对照的临床试验中，934例服用莫达非尼的病人中有74例(8%)由于不良反应导致停药，而在安慰剂对照组中这一比例为3%。与安慰剂对照组相比，莫达非尼治疗病人停药比例更高的最常见原因是：头痛(2%)、恶心、焦虑、头晕、失眠、胸痛和精神紧张(每项均＜1%)。在加拿大进行的临床试验中，一名35岁的男性肥胖发作性睡病患者(有晕厥历史)在服用27天莫达非尼治疗(300mg/天，分剂量)后出现一次9秒的心脏停博现象。
对照试验中的不良反应发生率
表1列出了在主要的安慰剂对照临床试验中，使用莫达非尼治疗的成年患者比安慰剂对照组病人更频繁出现的发生率≧1%的不良反应。
表1提供的数据不能用来预测通常医疗实践中不良反应发生的频率，因为病人的特性和其他因素可能与那些临床研究中的不同。类似的，所列举的频率也不能直接与其他临床研究(包括不同的治疗方法、用法、研究人员)相比较。但综合观察这些频率可为处方医师在评估种群研究中药物和非药物因素对不良反应发生率的影响时提供依据。
表1.在平行分组、安慰剂对照的临床试验中¹，发作性睡病、阻塞性睡眠呼吸暂停和轮班工作睡眠障碍成年患者服用莫达非尼(200mg、300mg、400mg)*治疗时的不良反应发生率

相关部位	相应症状	莫达非尼(n=934)	安慰剂(n=567)
整体	头痛	34%	23%
	背痛	6%	5%
	流感样综合症	4%	3%
	胸痛	3%	1%
	寒颤	1%	0%
	颈强直	1%	0%
心血管系统	高血压	3%	1%
	心动过速	2%	1%
	心悸	2%	1%
	血管扩张	2%	0%
消化系统	恶心	11%	3%
	腹泻	6%	5%
	消化不良	5%	4%
	口干	4%	2%
	厌食	4%	1%
	便秘	2%	1%
	肝功能异常2	2%	1%
	胃胀气	1%	0%
	口腔溃疡	1%	0%
	口渴	1%	0%
血液/淋巴系统	嗜酸性粒细胞增多	1%	0%
代谢/营养	营养不良性水肿	1%	0%
神经系统	精神紧张	7%	3%
	失眠	5%	1%
	焦虑	5%	1%
	头晕	5%	4%
	抑郁	2%	1%
	感觉异常	2%	0%
	嗜睡	2%	1%
	肌张力增高	1%	0%
	运动障碍3	1%	0%
	运动功能亢进	1%	0%
	兴奋	1%	0%
	精神错乱	1%	0%
	震颤	1%	0%
	情绪不稳定	1%	0%
	眩晕	1%	0%
呼吸系统	鼻炎	7%	6%
	咽炎	4%	2%
	肺部不适	2%	1%
	鼻出血	1%	0%
	哮喘	1%	0%
皮肤及附属器官	出汗	1%	0%
	单纯性疱疹	1%	0%
特异感觉	弱视	1%	0%
	视觉异常	1%	0%
	味觉异常	1%	0%
	眼痛	1%	0%
泌尿生殖器官	尿异常	1%	0%
	血尿	1%	0%
	脓尿	1%	0%

*关于发作性睡眠、阻塞性睡眠呼吸暂停、轮班工作睡眠障碍的六项双盲、安慰剂对照临床研究
1  报道至少有1%的使用莫达非尼治疗的病人比安慰剂对照组更频繁出现的不良反应，发生率接近1%。不良反应专业用词来源于标准改良的COSTART词典
表中所列莫达非尼的不良反应发生率至少为1%，但发生率等于或者小于安慰剂组的不良反应在该表中没有列出，其中包括：感染、疼痛、意外伤害、腹痛、低体温、过敏反应、乏力、发烧、病毒性感染、颈部疼痛、偏头痛、异常心电图、低血压、牙病、呕吐、牙周脓肿、开胃、瘀斑、高血糖、外周性水肿、体重增加或减轻、肌痛、肌痛性痉挛、关节炎、猝倒、胡思乱想、睡眠障碍、持续咳嗽、鼻窦炎、呼吸困难、支气管炎、皮疹、结膜炎、耳痛、痛经⁴、泌尿道感染。
2  转氨酶升高
3  口面运动障碍
4  对性别差异进行校正过的发生率
不良反应的剂量依赖性
在成人安慰剂对照临床试验中，对莫达非尼200mg、300mg、400mg/天剂量组以及安慰剂对照组进行比较，与剂量明显有关的不良反应仅是头疼和焦虑。
生命体征变化
虽然该药并未引起心率或收缩压和舒张压平均值始终如一的改变，但莫达非尼治疗病人比安慰剂组病人所需抗高血压药物剂量要略大。
体重变化
在安慰剂对照临床试验中，莫达非尼治疗病人和安慰剂对照组相比体重变化无临床显著差异。
化验指标变化
在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期研究中，对临床化学、血液学和尿检验参数进行检测。服用莫达非尼后，血浆中γ-谷氨酰转移酶(GGT)和碱性磷酸酶(AP)的浓度升高，但鲜有受试者GGT和AP水平升高超出正常值范围，安慰剂组未见明显变化。在莫达非尼治疗的Ⅲ期临床试验中，GGT和AP值随着用药时间的延长略有升高，但无临床显著异常。丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、总蛋白、白蛋白或者总胆红素未见明显改变。
心电图变化
在安慰剂对照临床试验中未见服用莫达非尼治疗引起的心电图异常。
滥用倾向与依赖性
除了促醒作用和增加动物自发活动以外，莫达非尼还具有影响人的精神行为，产生欣快，改变情绪、认知、思维和情感等这些其他中枢神经系统兴奋剂的典型特征。在体外结合研究中，莫达非尼与多巴胺重摄取部位结合，导致细胞外多巴胺增加，但多巴胺释放并不增加。莫达非尼的补强作用在预先训练自给可卡因的猴子也能自给莫达非尼得以证实。在一些研究中，莫达非尼被部分地视为类兴奋剂。医生应该严密观察病人，尤其是那些有药物或兴奋剂(例如，哌醋甲酯、苯丙胺、可卡因)滥用史的病人。应注意观察病人滥用药物的征兆(例如，增加剂量或者觅药行为)。
在有药物滥用史的住院病人身上研究评估莫达非尼(200mg、400mg和800mg)相对于哌醋甲酯(45mg和90mg)的滥用倾向。此临床研究结果证实，莫达非尼产生了与预定中枢神经系统兴奋剂(哌醋甲酯)相一致的精神兴奋和欣快作用。
停药症状
对莫达非尼的停药影响的一个美国的Ⅲ期对照临床试验进行了为期9周的监测。在14天的观测中未观察到特定的停药症状，虽然发作性睡眠患者回到了嗜睡状态。

对莫达非尼、阿莫达非尼或它的非活性成分过敏的病人禁用莫达非尼。

睡眠障碍的诊断
莫达非尼仅限用于符合ICSD或者DSM诊断标准，确诊患有阻塞性睡眠呼吸暂停，并有完整嗜睡评价的病人身上。
这些评价通常包含完整的病史与体格检查和实验检查。有些病人可能由不止一种睡眠障碍导致嗜睡(例如，阻塞性睡眠呼吸暂停和轮班工作睡眠障碍同时发生在一个病人身上)。
全身性的影响
尽管莫达非尼并没有显示产生功能障碍，任何影响中枢神经系统的药物都可能会改变判断、思维和运动技能。病人应当谨慎开车或操作其他危险的机械装置，除非病人确定莫达非尼治疗对自己从事这些活动的能力没有不良影响。
采用连续气道正压通气(CPAP)治疗的阻塞性睡眠呼吸暂停病人
莫达非尼用于辅助治疗阻塞性睡眠呼吸暂停。如果病人选择CPAP治疗，在使用本品前应给CPAP足够的治疗时间发挥最大效应。如果莫达非尼用作CPAP的辅助治疗，则必须定期评估CPAP的依从性。
心血管系统
莫达非尼尚未在近期有心肌梗死或不稳定心绞痛发作史的病人中进行评价，这些病人应慎用莫达非尼。
在莫达非尼的临床研究中，有三例患有二尖瓣脱垂或左心室肥大的受试者被观察到包括胸痛、心悸、呼吸困难及心电图中短暂性缺血性T波改变的体征和症状。有左心室肥大病史或使用中枢神经系统兴奋剂时经历过二尖瓣脱垂综合征的二尖瓣脱垂病人不推荐使用莫达非尼。这些体征包括但不仅限于缺血性的心电图改变、胸痛或心律失常。如果新出现任一症状，需要考虑对病人的心脏功能进行评价。
与安慰剂对照相比，使用莫达非尼治疗的病人在短期(小于三个月)对照试验中，对其血压监测显示平均收缩压和舒张压没有临床意义的改变。然而，对这些抗高血压药物治疗研究进行回顾分析表明，莫达非尼治疗病人中需要服用新的或者增加抗高血压药物治疗量的比例(2.4%)比安慰剂对照组病人的比例要高(0.7%)。当该研究仅用于阻塞性睡眠呼吸暂停病人中时，这种差异会扩大，服用莫达非尼的病人中需要改变抗高血压药物治疗的比例达3.4%，安慰剂对照组病人中的比例为1.1%。应增强对服用莫达非尼的病人的血压监测。
使用甾体类避孕药的病人
当与莫达非尼合用时，甾体避孕药的效力会减弱，这种状况会持续到停用莫达非尼一个月之后。建议服用莫达非尼的患者使用其他避孕方式，一直到停用莫达非尼治疗一个月之后。
使用环孢菌素的病人
当与莫达非尼合用时，环孢菌素的血药水平可能会降低。当这些药物合用时，需要考虑监测环孢菌素的血药浓度及适当调整环孢菌素的给药剂量。
伴有严重肝损伤的病人
伴有严重肝损伤的病人，不管是否有肝硬化，莫达非尼的用量都应适当减少。
伴有严重肾损伤的病人
目前还没有足够的信息能确定伴有严重肾损伤的患者使用莫达非尼的安全和有效的用量。
老年病人
莫达非尼及其代谢物在老年病人体内的消除可能减少。因此，对这个人群应考虑减少药物剂量。
血管性水肿和过敏样反应
1595名使用阿莫达非尼(莫达非尼的R型异构体)的患者中发生了一例严重的血管性水肿和一例严重的过敏反应(出现皮疹、吞咽困难和支气管痉挛)。而在莫达非尼的临床试验中未观察到类似病例。然而，在莫达非尼的上市后调查中也发现了血管性水肿的症状。使用莫达非尼的患者在显现任何血管性水肿或是过敏样反应的体征或症状时(如面部、眼、唇、舌或喉肿大；呼吸或吞咽困难或声嘶)，应立即停止治疗并向其医生报告。
多器官过敏反应
多器官过敏反应，包括至少一例上市后调查发现的死亡性事故，与使用莫达非尼有紧密联系(平均发现时间为13天，从4-33天不等)。
尽管只有有限的几例报道，但是多器官过敏反应可能导致住院并可能威胁生命。目前尚无可预测与莫达非尼有关的多器官过敏反应的发生率和严重程度的风险因素。尽管出现这种反应的体征和症状是多样性的，典型表现包括发热、皮疹，其他相关表现包括心肌炎、肝炎，肝功能异常、血液异常(如嗜酸细胞增多、白细胞减少以及血小板减少)，瘙痒症和乏力。由于多器官过敏反应表现形式多样，这里未提及的其他器官系统症状和体征也可能发生。
如果怀疑有多器官过敏反应应及时停止使用莫达非尼。尽管没有报道表明莫达非尼与其他产生该综合征的药物之间有交叉敏感性，但是使用其他药物导致多器官过敏反应的病人可能会对莫达非尼过敏。
持续嗜睡
服用莫达非尼后异常嗜睡的患者应考虑其觉醒状态可能未恢复到正常水平。患有嗜睡症的患者，包含那些已经使用本品的患者，应当经常评价其睡意指数，并适当考虑避免进行驾驶或是其他可能的危险活动。处方医生也应注意到病人在进行特殊活动时，在接受直接询问之前可能未认识到睡意或困倦。
精神症状
在使用莫达非尼治疗的病人中有报道出现精神病的不良经历。
莫达非尼上市后相关的不良反应包括躁狂、妄想、幻觉、自杀倾向和攻击性，有些导致住院治疗。许多病人以前有精神病史。一例健康的男性志愿者以600mg/日莫达非尼多次给药后产生了牵连观念、妄想、幻觉和失眠，停药36小时后未出现精神异常。
莫达非尼的成人对照试验数据显示，导致停药的精神症状(发生率≧0.3%)，与安慰剂对照组的病人相比，使用莫达非尼治疗的病人更多的出现焦虑(1%)、精神紧张(1%)、失眠(＜1%)、意识错乱(＜1%)、激动(＜1%)、抑郁(＜1%)。有精神病、抑郁或躁狂病史的病人服用莫达非尼时要特别小心，要考虑莫达非尼治疗可能会使这些病人的精神症状再次出现或加重。如果服用莫达非尼出现了精神症状应考虑停药。
告知病人的信息
当医生处方莫达非尼时，应当与患者商讨以下问题。
莫达非尼适用于睡眠水平异常的患者。莫达非尼能改善但不能消除这种异常的嗜睡倾向。因此，对于可能的危险活动(如开车或操作机械装置)或其他需要保持清醒的活动，病人不应变更原先的行为方式，除非莫达非尼治疗的促醒水平允许病人胜任这些活动。患者应考虑到莫达非尼不能替代睡眠。
患者应当被告知继续使用先前的处方治疗(如阻塞性睡眠呼吸暂停的患者使用CPAP，其应当继续使用这种治疗方案)。
患者若出现胸痛、皮疹、抑郁、焦虑或者精神病和躁狂症的征兆，应考虑与他们的医生联系。
患者治疗期间如怀孕或打算受孕应考虑告知医生。患者应注意甾体类避孕药(包括避孕药的缓释剂及植入制剂)与莫达非尼合用可能会增加怀孕的风险，一直到停用莫达非尼治疗一个月之后。(见致癌作用、致诱变、生育力损伤以及妊娠)。
如果患者正用母乳喂养婴儿应考虑告知医生。
患者如正在服用或打算服用其他处方或非处方药应考虑告知医生，因为莫达非尼可能会与其他药物发生相互作用。
患者应该考虑到莫达非尼合用酒精的影响尚未确定，谨慎的做法是服用莫达非尼时避免饮酒。
如果患者出现皮疹、荨麻疹、口腔溃疡、大水泡、脱皮、吞咽或呼吸困难以及相关过敏现象，应考虑停止服用莫达非尼并告知医生。

生育力损害
雄性和雌性大鼠交配之前先口服给予莫达非尼(剂量逐增到480mg/kg/天)，交配试验期间持续给药，一直到雌鼠达到7天的孕期，莫达非尼在最高剂量时引起大鼠的交配时间延长，对其他生育或生殖参数未见影响。大鼠给予莫达非尼240mg/kg/天的剂量(其AUC大约与人推荐用量200mg相当)对生育力没有影响。
妊娠
在大鼠和家兔的研究中，在临床用量下可观察到发育毒性。
对怀孕妇女没有足够和适宜的对照研究。有两例与阿莫达非尼和莫达非尼相关的宫内发育停滞和一例自然流产的报道。尽管莫达非尼和阿莫达非尼与拟交感神经胺类的药理性质不同，但仍有共性。部分药物与宫内发育迟缓和自然流产有关。这些病例报道是否确切与药物相关还未可知。
莫达非尼只有在证明了对胎儿利大于弊后才能在孕期服用。
阵痛和分娩
莫达非尼对人类阵痛和分娩的影响并没有被系统地研究。
哺乳妇女
莫达非尼或它的代谢物是否通过人乳排泄尚不得知。因为许多药物都通过乳汁排泄，因此授乳母亲服用莫达非尼应谨慎。

17岁以下的儿科患者使用莫达非尼的安全性和有效性尚未确定。莫达非尼严禁用于治疗任何儿科适应症。

少量65岁以上病人的临床试验显示：老年患者的不良反应发生率与其他年龄组的相似。在老年患者中，随着年龄老化莫达非尼及其代谢物的消除可能会减少。因此，在这个人群中应考虑降低使用剂量。

中枢神经系统激活药
哌醋甲酯--在健康志愿者单剂量研究中，单剂量莫达非尼(200mg)与哌甲酯(40mg)合用未引起任一药物的药代动力学显著改变。但与哌甲酯同时服用时莫达非尼的吸收可能会延迟大约一小时。
在健康志愿者进行的多次给药达稳态的研究中，莫达非尼以200mg/天的剂量连续给药7天后，再以400mg/天的剂量给药21天。在莫达非尼治疗的第22-28天时，每天服用莫达非尼8小时后给哌甲酯(20mg/天)，不会引起莫达非尼的药代动力学的显著改变。
右旋安非他明--在健康志愿者单剂量研究中，单剂量莫达非尼(200mg)与右旋安非他命(10mg)合用未引起任一药物的药代动力学显著改变。但与右旋安非他命同时服用时莫达非尼的吸收可能会延迟大约一小时。
在健康志愿者进行的多次给药达稳态的研究中，莫达非尼以200mg/天的剂量连续给药7天后，再以400mg/天的剂量给药21天。在莫达非尼治疗的第22-28天时，每天服用莫达非尼7小时后给右旋安非他命(20mg/天)，不会引起莫达非尼的药代动力学的显著改变。
氯丙咪嗪--健康志愿者在莫达非尼200mg/天治疗的前3天与单剂量氯丙咪嗪(50mg)合用未对任一药物的药代动力学产生影响。但是发现一例发作性睡病患者在使用莫达非尼治疗期间，体内氯丙咪嗪及其活性代谢物去甲氯丙咪嗪的血药水平升高。
三唑仑--在莫达非尼和炔雌醇(EE2)相互作用的研究中，在采集EE2血样测定药代动力学的同一天同时给单剂量的三唑仑(0.125mg)。三唑仑的平均最大浓度值Cmax和曲线下面积AUC_0-∞均值分别下降了42%和59%，在莫达非尼治疗后三唑仑的消除半衰期大约缩短了一个小时。
单胺氧化酶抑制剂—莫达非尼与单胺氧化酶抑制剂之间的相互作用研究尚未进行。因此，当单胺氧化酶抑制剂与莫达非尼合用时应谨慎。
其他药物
华法林——健康受试者长期服用莫达非尼后(200mg/天，连续用药7天，然后400mg/天，连续用药27天)服用单剂量的消旋华法林(5mg)，与安慰剂对照组相比较，R-和S-华法林的药代动力学性质未出现显著变化。然而，当莫达非尼与华法林同服时，应更频繁地监测凝血酶原时间/国际标准化比值。
炔雌醇——女性志愿者服用莫达非尼200mg/天，连续给药7天，再以400mg/天的剂量给药21天后，会导致炔雌醇(炔雌醇0.035mg；口服诺孕酯)的Cmax和AUC0–24分别下降11%和18%。炔雌醇的消除速率未出现明显变化。
环孢菌素——有一例有关莫达非尼与CYP3A4的底物(环孢菌素)相互作用的报道，一位进行器官移植的41岁妇女连续服用莫达非尼200mg/天一个月后，环孢菌素的血药浓度下降了50%。该相互作用被推断是由环孢菌素代谢增加所导致的，因为没有其他的预期因素能影响药物性质。需要调整环孢菌素的剂量。
能抑制或诱导细胞色素P-450同工酶和其他肝药酶的药物以及主要经该肝药酶代谢的药物之间的可能相互作用在体外人肝细胞培养研究中，莫达非尼对CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4表现出浓度依赖性的轻微诱导作用。尽管基于体外实验的诱导结果对体内的反应不一定有预见性，当莫达非尼与主要经这三种酶代谢消除的药物合用时需谨慎。确切的说，莫达非尼可以导致这些药物的血药浓度降低。
在体外人肝细胞培养研究中，莫达非尼被证实对CYP2C9活性的表达产生了一个明显的浓度相关的抑制作用，这提示莫达非尼与该酶的底物(例如，S-华法林和苯妥英)之间存在潜在的代谢相互作用。在随后的对健康志愿者的临床试验中，与安慰剂相比，长期使用莫达非尼治疗对单剂量华法林的药代动力学不能产生明显影响。
在体外人肝微粒体研究中，莫达非尼以浓度相关的方式可逆性地抑制CYP2C19。莫达非尼的代谢产物——莫达非尼砜也可逆性地抑制CYP2C19，抑制作用强度与莫达非尼的相似。尽管莫达非尼砜的最大血药浓度比其母体莫达非尼的低很多，两种化合物联合对该酶产生持久的部分抑制作用。主要经CYP2C19代谢消除的药物，例如地西泮、普萘洛尔、苯妥英(也可由CYP2C9消除)或者S-美芬妥英与莫达非尼合用时会延长消除时间，需要减少剂量并进行毒性监测。
三环类抗抑郁药——CYP2C19也为三环类抗抑郁药(例如，氯米帕明和地昔帕明，主要经CYP2D6代谢)的代谢提供辅助途径。采用三环类抗抑郁药治疗的病人如缺乏CYP2D6(例如，异喹胍代谢水平低的患者，7-10%的高加索人)，则经CYP2C19代谢的药物量相对会显著增加。对于这群病人，莫达非尼会引起三环类抗抑郁药的血药浓度升高。医生需要注意减少这些病人的三环类抗抑郁药的剂量。
此外，由于莫达非尼的代谢消除部分与CYP3A4有关，与CYP3A4的强诱导剂(例如，卡马西平、苯巴比妥、利福平)或者强抑制剂(例如，酮康唑、伊曲康唑)合用会改变莫达非尼的血药浓度。

在临床试验中，共设置了151个给药剂量用于32个受试者，范围1000-1600mg/天(临床推荐日剂量200mg的5-8倍)，其中有13个人服用1000或1200mg/天的剂量连续7-21天。此外，有意设了几例急性过量的给药；两例最大药量达4500mg，另有两名参与外来抑郁症研究的受试者服用了4000mg的剂量。这些研究中的受试者没有出现意外或生命危险。在这些剂量下所报道的不良反应有：兴奋、焦虑、失眠、轻度或中度的血流动力学参数升高。临床研究中观察到的其他高剂量反应包括：焦虑、易怒、攻击性、意识错乱、神经质、震颤、心悸、睡眠障碍、恶心、腹泻，以及凝血时间缩短。
上市后还没有单用莫达非尼过量致死的报道(剂量高达12g)。超剂量多次给药会导致致命结果。莫达非尼单用或与他药合用引起的大多数症状包括：失眠；中枢神经系统症状如烦乱不安、定向障碍、意识错乱、兴奋、幻觉；消化系统影响如恶心和腹泻；还有心血管系统变化如心动过速、心动过缓、高血压和胸痛。
11个月大的儿童意外摄入过量莫达非尼的案例已有报道。所报道的莫达非尼意外摄入的最高剂量的案例是一名3岁男孩摄入了800-1000mg(50-63mg/公斤)。该孩童状态依然稳定。儿童摄入过量莫达非尼观察到的症状与成人相似。
服药过量的处理
目前，服用过量莫达非尼引起的毒性作用尚未找到特异性解毒药。这种服用过量后的处理主要是支持性医护，包括心血管监测。若无禁忌症，应考虑诱导催吐或洗胃。目前尚无资料表明透析或酸化/碱化尿液能增加药物的消除。

药理作用
莫达非尼为促醒剂，其确切的促醒机制尚未明确。莫达非尼的促醒作用与安非他明和哌醋甲酯等拟交感神经药相似，虽然它的药理特性与拟交感神经胺不完全相同。
莫达非尼与去甲肾上腺素、5-羟色胺、多巴胺、氨基丁酸、腺苷、组胺-3、褪黑素以及苯二氮卓类受体间相互作用的程度从弱至无，也不能抑制单胺氧化酶B或磷酸二酯酶Ⅱ-V的活性。
莫达非尼的促醒作用能被α1-肾上腺受体拮抗剂哌唑嗪所削弱；但是在其它对α-肾上腺激动剂敏感的体外试验中，如大鼠输精管试验，莫达非尼并未表现出活性。
莫达非尼不是一个直接或间接作用的多巴胺受体激动剂。但是莫达非尼在体外与多巴胺转运蛋白结合并抑制多巴胺的再摄取。这一活性与整体动物某些脑区细胞外多巴胺水平的升高是相关联的。在敲除多巴胺转运体(DAT)的转基因小鼠中，莫达非尼缺乏促醒活性，提示该活性是DAT依赖性的。然而，在大鼠试验中，莫达非尼的促醒作用不被多巴胺受体拮抗剂氟哌啶醇所拮抗，这与安非他明不同。此外，多巴胺合成抑制剂α-甲基-对-酪氨酸可阻断安非他明诱发的活动，但不会阻断莫达非尼诱导的自发活动。
在猫试验中，同等促醒剂量的哌醋甲酯和安非他明提高整个大脑的神经活性，等效量的莫达非尼选择性地显著增加个别脑区的神经活动。这一发现与莫达非尼对人的作用之间的关联性还未可知。
除了促醒作用和增加动物自发活动以外，莫达非尼还影响精神行为，产生欣快，改变情绪、认知、思维和情感，这些也是其他中枢神经系统兴奋剂的典型特征。莫达非尼有加强行为的作用，预先训练自给可卡因的猴子也能自给药。莫达非尼也被部分地视为类兴奋剂。
动物试验显示，莫达非尼的光学对映异构体有相似的药理作用。莫达非尼的两个主要代谢物，莫达非尼酸和莫达非尼砜无类似的中枢神经系统激活作用。
毒理研究
遗传毒性
莫达非尼Ames试验、小鼠淋巴瘤试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和BALB/3T3小鼠胚胎细胞转化试验、大鼠肝细胞程序外外DNA合成试验、小鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
雄性和雌性大鼠交配前及交配期间经口给予莫达非尼(最高剂量480mg/kg/天)，雌鼠持续给药至妊娠7天，莫达非尼在最高剂量时引起大鼠的交配时间延长，对其他生育或生殖指标未见影响。无影响剂量240mg/kg/天的血浆暴露量(AUC)大约与人推荐剂量200mg时相当。
在莫达非尼胚胎胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠经口给予莫达非尼50、100、200mg/kg/天，未见母体毒性，高剂组可见胚胎吸收、内脏和骨骼异常的发生率增加。该试验中无影响剂量时的血浆暴露量相当于人推荐剂量200mg时的0.5倍。但在后续研究中，剂量达480mg/kg/天(AUC大约是人推荐用量时的2倍)未见对胚胎胎仔发育的不良影响。妊娠兔经口给予莫达非尼45、90、180mg/kg/天，高剂量组可见胎仔结构异常和死亡率增加，无影响剂量时莫达非尼的血浆AUC与人推荐剂量时的相当。
在阿莫达非尼(莫达非尼的对映体)胚胎胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠经口给予阿莫达非尼60、200或600mg/kg/天，高剂量和中剂量组可见胎仔内脏和骨骼异常的发生率增加，高剂量组可见胎仔体重减少。无影响剂量下阿莫达非尼的血浆AUC相当于莫达非尼人推荐剂量时阿莫达非尼AUC的1/10。
大鼠围产期经口给予莫达非尼，最高剂量200mg/kg/天，在剂量超过20mg/kg/天时(莫达非尼血浆暴露量AUC大约为人推荐剂量时的0.1倍)，可见子代存活率下降。未见对存活子代出生后发育和神经行为的影响。
致癌性
在致癌性试验中，小鼠和大鼠掺食法给予莫达非尼6、30、60mg/kg/天分别78周和104周，未见肿瘤发生率增加。按mg/m²推算，小鼠和大鼠所给莫达非尼的最高剂量分别相当于成人日推荐剂量(200mg)的1.5倍或3倍。
在后续Tg.AC转基因小鼠的致癌性试验中，莫达非尼剂量为125、250、500mg/kg/天，经皮给药，结果未见与莫达非尼相关的肿瘤生成。但是，经皮给药可能不能充分评价经口给药的致癌性。

莫达非尼是一个外消旋化合物，其对映异构体有不同的药代动力学。(例如：在成人体内L-异构体的半衰期大约是D-异构体的三倍)，这些对应体不可以相互转化。在稳定状态，总的存在的L-异构体约是D-异构体的三倍。这两个对映异构体间不相互转化。在稳态下，左旋异构体总量大约是右旋异构体的三倍。每日一次给药后循环系统中莫达非尼的谷浓度(Cminss)含有90%的L-异构体和10%D-异构体。多次给药后莫达非尼的有效消除半衰期大约为15小时。在健康的志愿者中，莫达非尼对映体以200-600毫克/天的剂量多次给药显示线性动力学特征。给药2-4天后莫达非尼总量和L--莫达非尼达到表观稳态。
吸收
莫达非尼片吸收迅速，2-4小时血药浓度达到峰值。莫达非尼片的生物利用度接近于水制混悬液。莫达非尼的绝对口服生物利用度无法测定，这是由于莫达非尼的水不溶性(＜1毫克/毫升)，不能静脉注射给药。食物不影响莫达非尼的总体生物利用度，但如果与食物一起服用，其吸收(最长吸收时间(tmax))可能被推迟约一小时。
分布
莫达非尼在机体组织中分布很好，表观分布容积为0.9L/Kg，大于机体总体液容积(0.6L/Kg)。莫达非尼在体外与人血浆蛋白(主要是与白蛋白)中度结合，血浆蛋白结合率约为60%。以200毫克每天的剂量给药血药浓度达稳态后，莫达非尼不能置换华法林，安定，普萘洛尔的蛋白结合。即使在1000μM这样的更高浓度下(相当于400mg/天给药，稳态血药峰浓度(Cmax，40μM)的25倍以上)，莫达非尼对华法林的蛋白结合也没有影响。莫达非尼酸在高于500μM浓度下减少华法林的蛋白结合率，但该浓度是治疗量的35倍以上。
代谢与消除
消除的主要途径是代谢(90%)，主要在肝脏代谢，然后是代谢产物经肾脏消除。碱化尿液对莫达非尼的消除没有影响。通过水解脱酰胺作用，硫氧化作用，芳环羟化及葡萄糖醛酸苷结合反应进行代谢。不到10%的给药量是以原型化合物排出体外。在使用放射性标记莫达非尼的临床研究中，81%的放射活性在给药11天后被回收，主要集中在尿液中(占80%)，1%存在于粪便中。尿中最多的药物是莫达非尼酸，但是至少还有六个浓度较低的其它代谢物。血浆中达到检测的浓度只有两个代谢产物，即莫达非尼酸和莫达非尼砜。在临床前模型研究中，莫达非尼酸，莫达非尼砜，2-【(二苯基)磺酰】乙酸和4-羟基莫达非尼是无效的或不参与调节莫达非尼的唤醒作用。
在成人中，给药多周之后，有时会观察到莫达非尼的谷浓度下降，提示存在自身诱导作用，但由于其下降幅度小和不重现性，其临床意义很小。由于莫达非尼砜消除半衰期长达40小时，多次给药之后可产生明显的蓄积。在体外原代培养的人肝细胞和整体400毫克/天给药的研究中观察到莫达非尼能诱导代谢酶(主要是细胞色素P-450(CYP)3A4)。
药物相互作用：基于体外的数据，莫达非尼部分通过肝细胞色素P450(CYP3A4)的3A亚型代谢。此外，莫达非尼有可能抑制CYP2C19和CYP2C9，诱导CYP3A4，CYP2B6和CYP1A2。由于莫达非尼和莫达非尼砜是药物代谢酶CYP2C19的可逆性抑制剂，莫达非尼与主要通过该途径消除的药物，如地西泮，苯妥英和普萘洛尔等联合用药，有可能会增加这些化合物的血药浓度。此外，在CYP2D6酶缺陷人群中(如7-10%的高加索人CYP2D6酶活性低于其他人群)，CYP2D6的底物，如三环类抗抑郁药和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，这些可以通过CYP2C19辅助途径消除的药物，与莫达非尼联用可提高这些药物的血药水平。患者在使用这些或类似的药物治疗时必须调整剂量。体外研究表明，阿莫达非尼(莫达非尼的一种对映体)是P-糖蛋白的底物。
莫达非尼与其他中枢神经系统兴奋药(如哌甲酯和右旋安非他命)合用，不会显著改变任一药物的药代动力学。
莫达非尼400mg/天口服长期给药，能够减少血液循环系统中CYP3A4的两种底物—炔雌醇和三唑仑的量，这表明CYP3A4被诱导了。莫达非尼长期给药能增强CYP3A4底物的消除。患者在使用这些或类似的药物治疗时必须调整剂量。
人肝细胞体外实验显示莫达非尼对CYP2C9的活性有明显的浓度相关性的抑制，这提示莫达非尼与该酶的底物(如S-华法林，苯妥英)之间可能存在代谢相互作用。然而，在健康志愿者中的相互作用研究中，莫达非尼长期治疗与安慰剂相比并没有显示出对华法林的药代动力学产生的显著影响。
特殊人群
性别影响：莫达非尼的药代动力学不受性别的影响。
年龄影响：12名平均年龄为63岁(53岁—72岁)的受试者以200mg莫达非尼单剂给药，口服清除率(CL/F)略有减小(大约20%)，但是这种改变被认为不具有临床意义。12名平均年龄为82岁的患者(67岁—87岁)以300mg/天莫达非尼多次给药时，莫达非尼的血药水平约为年轻受试者的两倍。由于大多数患者可能采用联合用药治疗，莫达非尼药代动力学的显著变化不单单归因于年龄的影响。然而，该结果提示莫达非尼在老年人体内的清除率可能会减少。
种族影响：种族对莫达非尼药代动力学的影响还尚未研究。
肾脏损伤：莫达非尼200mg单剂给药研究中，严重慢性肾衰竭(肌酸酐清除率≤20mL/分钟)并没有对莫达非尼的药代动力学产生显著的影响，但是莫达非尼酸(无活性代谢物)的量增加了9倍。
肝脏损伤：对9名肝硬化患者(6名男性和3名女性)进行莫达非尼药代动力学和代谢检测，3名病人有B或B+级的硬化(参照儿童标准)，另外6名患者有C或C+级的硬化。9人中有8人在临床上患有黄疸并全都有腹水。这些患者口服莫达非尼的清除率大约减少了60%，并且稳态浓度比普通患者翻倍。严重肝脏损伤患者使用莫达非尼应减量。

不超过25℃密封保存。

1、100mg：聚氯乙烯固体药用硬片，药品包装用铝箔，10粒/板×2板/盒；
2、200mg：聚氯乙烯固体药用硬片，药品包装用铝箔，12粒/板×2板/盒

24个月。

100mg；国药准字H20170013
200mg；国药准字H20170014

企业名称：湘北威尔曼制药股份有限公司
生产地址：湖南省浏阳生物医药工业园
邮政编码：410331
电话号码：0731-82720126
传真号码：0731-82720120
网    址：www.welman.com.cn