注射用恩夫韦肽

核准日期：2014年6月6日

警示语
请严格按照说明书中的配制方法和用法用量使用本品。

本品主要成分为恩夫韦肽，其化学名称：N-乙酰基-酪-苏-丝-亮-异亮-组-丝-亮-异亮-谷-谷-丝-谷胺-天胺-谷胺-谷胺-谷-赖-天胺-谷-谷胺-谷-亮-亮-谷-亮-天-赖-色-丙-丝-亮-色-天胺-色-苯丙氨酰-胺。
化学结构式：
CH₃CO-Tyr-Thr-Ser-Leu-Ile-His-Ser-Leu-Ile-Glu-Glu-Ser-Gln-Asn-Gln-Gln-Glu-Lys-Asn-Glu-Gln-Glu-Leu-Leu-Glu-Leu-Asp-Lys-Trp-Ala-Ser-Leu-Trp-Asn-Trp-Phe-NH₂
分子式：C₂₀₄H₃₀₁N₅₁O₆₄
分子量：4491.97
辅料为甘露醇和无水碳酸钠。

本品为白色或类白色冻干块状物或粉末。

恩夫韦肽可与其他抗逆转录病毒药物联合使用，治疗经其他抗逆转录病毒药物治疗仍有HIV-1病毒复制的HIV-1感染患者。

108mg(以恩夫韦肽计)

注射用恩夫韦肽使用前需以无菌注射用水溶解，然后皮下注射给药。如果溶解后不能立即使用，必须保存于2～8℃冰箱中，并在24小时内使用。冷藏的溶液注射前必须加热至室温(例如握在手中5分钟)，并且注射前应检查确保溶液完全溶解，没有颗粒物。
成年患者  对成人患者使用恩夫韦肽的推荐剂量是每次90mg，每天注射2次，主要注射位置为上臂、大腿前部或腹部的皮下组织，每次注射的部位应与前次不同，并且该部位当时没有局部注射反应。不要在大神经走行密集区域的皮肤附近注射，如肘部、膝部、腹股沟或者中下臀部，避开异常皮肤，包括血管表面、痣、疤痕组织、跌打损伤或脐部等部位。更多注射信息见恩夫韦肽注射指南。
儿童患者  由于没有相关数据，目前尚无法给出恩夫韦肽在6岁以下的儿童中使用的推荐剂量。6至16岁的患者推荐的恩夫韦肽使用剂量为每次2mg/kg，最大剂量为每次90mg，每天两次，同成人注射一样，注射于上臂、大腿前部或腹部的皮下组织，每次注射的部位应与前次不同，并且此部位当时没有局部注射反应。表1为以体重为基础的恩夫韦肽用药指南，体重应定期检测并相应调节恩夫韦肽的剂量。
表1：儿童患者用药指南

体重(kg)	恩夫韦肽每次剂量(mg/次)	注射体积(恩夫韦肽90mg/ml)
11.0～15.5	27	0.3ml
15.6～20.0	36	0.4ml
20.1～24.5	45	0.5ml
24.6～29.0	54	0.6ml
29.1～33.5	63	0.7ml
33.6～38.0	72	0.8ml
38.1～42.5	81	0.9ml
≥42.6	90	1.0ml

注射指南
皮下注射方法：
使用注射用恩夫韦肽前必须将它用1.1ml无菌注射用水溶解。在注入无菌注射用水后，应先轻敲小瓶10秒左右，然后在手中慢慢转动小瓶，这样以避免产生泡沫，并确保药物全部溶于液体中，药物也不会残留在小瓶壁上；大约耗时45分钟，药物可完全溶解，在手中慢慢滚动小瓶可以缩短溶解时间。药物溶解后溶液应是澄清、无色、无泡沫、无颗粒的溶液。若药瓶中有泡沫或者结块，可增加溶解时间使其溶解；若小瓶里面有颗粒状物则不能使用。
注射用恩夫韦肽用1.1mL的灭菌注射用水溶解后，体积约为1.2mL，抽取其中1mL使用，即1mL含恩夫韦肽约为90mg。
注射用恩夫韦肽不含防腐剂，一旦开瓶，应立即使用或用原来的小瓶冷藏保存，24小时内使用。在使用已开瓶冷藏保存的恩夫韦肽之前，必须使其温度回到室温，并要确保它能充分溶解，且溶液澄清、无色、无泡沫、无颗粒物。
一小瓶只适合一次性使用，未使用部分必须抛弃。

以下根据文献报道。
注射部位局部反应(ISRs)：ISRs是最常见的不良事件，它和恩夫韦肽的使用有关。临床试验中，98%的受试者至少有1次出现过ISRs。ISRs主要症状表现为注射部位轻中度疼痛，出现红斑、硬结以及结节和囊肿。
肺炎：对用恩夫韦肽治疗的受试者临床观察发现，细菌性肺炎患者的发病率会增高(使用恩夫韦肽的肺炎发病率为2.7%)，约有一半的病人需要住院观察，使用恩夫韦肽增高肺炎病人发病率甚至死亡的原因很多，包括肺炎患者的初始CD4⁺细胞个数较低，初始病毒载量较高，静脉注射毒品，吸烟等，目前还不清楚两者之间是否存在必然联系，但是应仔细观察艾滋病患者是否有基本的肺炎症状。
过敏反应：使用恩夫韦肽可能导致和复发全身过敏反应。过敏反应在受试者中的发生率＜1%，症状包括：皮疹、发烧、恶心呕吐、发冷、僵直、低血压和/或血清转氨酶升高。其他表现还包括免疫介导的原发性免疫复合反应，如呼吸窘迫、肾小球性肾炎、格里巴利综合征。病人的症状和体征提示出现全身过敏反应，应停止使用恩夫韦肽，并应立即寻求医疗评价。如患者有全身过敏反应的征象，则不能使用恩夫韦肽进行治疗。可能导致或引起严重过敏反应的危险因素尚未确定。
其他常见不良事件：腹泻(38/100人年或31.7%)、恶心(27/100人年或22.8%)和疲劳(24/100人年或20.2%)。
少见的不良事件：
免疫系统疾病：恶化的阿巴卡韦过敏反应。
肾和泌尿系统疾病：肾小球肾炎；肾小管坏死；肾功能不全；肾功能衰竭(包括严重病例)。
血液和淋巴疾病：血小板减少；白细胞减少；发热；淋巴结肿大。
内分泌和代谢：高血糖。
单纯疱疹感染：败血症。
神经系统疾病：味觉障碍；格林巴利综合征(致命的)；第六神经麻痹；周围神经病变。
心脏疾病：不稳定型心绞痛。
胃肠道疾病：便秘；上腹部痛。
肝胆疾病：中毒性肝炎；脂肪肝。
精神障碍：失眠抑郁症；焦虑；自杀倾向。
呼吸、胸及纵隔疾病：肺部疾病；呼吸窘迫；咳嗽。
皮肤和皮下组织疾病：瘙痒。

本品禁用于过敏患者，或对注射用恩夫韦肽中任何成分过敏的患者。

非艾滋病毒感染者  注射恩夫韦肽可能导致抗恩夫韦肽抗体的产生，这可能会导致艾滋病毒抗体检测假阳性—免疫印迹试验，尚未研究注射用恩夫韦肽对非艾滋病毒感染者的影响，但预计结果将是负面的。
患者须知  为了保证安全和有效使用注射用恩夫韦肽，患者应注意到下面的信息和提示：
患者应该被告知，注射部位通常会发生不适反应，患者必须熟悉恩夫韦肽的使用说明以及如何正确注入恩夫韦肽，还要知道如何监测局部感染的迹象或症状。发生这些反应时应当立即联系医护人员。
患者应该认识到，使用恩夫韦肽会提高细菌性肺炎发病率。应告诫患者，他们如发生咳嗽、发烧、呼吸困难、呼吸急促迹象或症状时，应立即寻求医疗评估(见【不良反应】)。
患者应该被告知，使用恩夫韦肽发生过敏反应的可能性；如果发现有过敏迹象/症状患者应停止治疗，并立即寻求医学评估(见【不良反应】)。
恩夫韦肽不能治愈HIV-1病毒，HIV-1感染者还是具有传染性。使用恩夫韦肽治疗，没有证明能降低HIV-1通过性和血液传播的能力，恩夫韦肽对HIV-1的长期影响也不清楚。
恩夫韦肽必须和其他抗逆转录病毒联合使用。单一使用恩夫韦肽治疗就有可能导致病毒的迅速发展产生抗恩夫韦肽的抗体。
患者和护理人员应该知道要在无菌条件使用恩夫韦肽，以避免注射部位感染。供应商应仔细查看注射用恩夫韦肽使用说明书和注射指南，第一次注射时，应有资格的医护人员监督，建议患者或其照顾者熟悉使用无菌注射技术并定期重新评估病情。
医护人员和供应商应回答患者任何问题，特别是如要用一次性注射器，告诉其安全处置程序，包括注射器的使用和废弃针头和注射器的处理，若发生意外病人应立即与供应商联系。
患者应该告诉他们的医疗服务提供者自己是否怀孕、计划怀孕或已怀孕时是否使用这种药物。
患者如果想用母乳哺育婴儿应该告诉他们的医疗服务提供者。
患者不应在没有咨询他们的医疗服务提供者的情况下就改变使用恩夫韦肽或其他任何抗逆转录病毒药物的剂量或用药时间。
患者如果停止使用恩夫韦肽或其他任何抗逆转录病毒药物，应立即告知他们的医疗服务提供者。

在大鼠和兔子剂量分别为成人剂量(按体表面积每平方米计算)27倍和3.2倍的生殖试验研究中，没有发现恩夫韦肽有损生育率或损害胎儿的证据。但是，在妊娠期用药尚无充分的研究。因为动物生殖研究并不总是能预测人类的反应，所以这种药物只有在明确需要时才能在妊娠期使用。
建议感染艾滋病的母亲不要母乳哺育婴儿，以避免产后艾滋病毒传播的风险。目前还不清楚是否恩夫韦肽在母乳中排泄。由于潜在的艾滋病毒传播危险和潜在的婴儿严重不良反应，母亲接受恩夫韦肽治疗时不应哺乳。

根据文献报道，在6至16岁受试者中，恩夫韦肽的安全性和药代动力学已被充分评估。63个受HIV-1感染的5岁至16岁儿童接受了两个恩夫韦肽开放、单臂临床试验，包括ISRs在内不良事件发生情况与成人类似。

由于临床研究没有足够例数的65岁以上老年受试者，无法确定恩夫韦肽对老年人的影响是否等同于年轻人。一般来说，老年患者伴随疾病或其他药物治疗，肝、肾或心功能会下降，在使用恩夫韦肽时应适当谨慎实施和监测。

恩夫韦肽对其他药物的潜在影响
根据人微粒体体外研究的结果，恩夫韦肽不是细胞色素P450酶抑制剂。在一个人体内代谢研究中(N=12)，恩夫韦肽按推荐剂量90mg/次、每日两次给药，不会改变CYP3A4,CYP2D6,CYP1A2,CYP2C19和CYP2E1的体内代谢。
其它药物对恩夫韦肽的潜在影响
根据现有数据，恩夫韦肽与其他药物(不论是细胞色素P450酶抑制剂还是诱导剂)联合使用，都不会改变恩夫韦肽的药代动力学。因此恩夫韦肽与其他药物联合使用时不需要调整剂量。
表2：利托那韦、沙奎那韦/利托那韦和利福平对恩夫韦肽(90mg bid)药代动力＜学的影响^*

药物	剂量	人数	恩夫韦肽的药代动力学参数变化情况(90%CI)
			Cmax	AUC	Ctrough
利托那韦	200mg，12h/次，4天	12	↑24 (↑9至↑41)	↑22 (↑8至↑37)	↑14 (↑2至↑28)
沙奎那韦/利托那韦	1000/100mg，12h/次，4天	12	⇔	↑14 (↑5至↑24)	↑26 (↑17至↑35)
利福平	600mg，每日一次，10天	12	⇔		↓15 (↓22至↓7)

^*所有的研究都进行了HIV-1病毒交叉设计试验。↑：增加；↓：减少；⇔：没有影响(增加或减少＜10%)

目前还没有人过量使用恩夫韦肽治疗的临床试验报道，最高剂量是对12名受试者进行了以180mg作为单一剂量的皮下注射。现在还没有针对恩夫韦肽过量使用的特效解毒剂，药物过量治疗应包括一般的支持措施。

药理作用
作用机制：
恩夫韦肽是首个融合抑制剂类治疗药物。它是HIV-1糖蛋白gp41结构重组的抑制剂，能够在细胞外特异性与该病毒蛋白结合，从而阻断病毒进入细胞内。恩夫韦肽不需要胞内活性。恩夫韦肽的抗病毒活性源于它能够与病毒表面野生型糖蛋白gp41的7肽重复结构-HR1结合。
体外抗病毒活性：
恩夫韦肽的体外抗病毒活性已经在实验室和临床HIV-1分离株急性感染T-淋巴母细胞系、单核细胞/巨噬细胞和外周血单核细胞(PBMC)的试验中得到验证。恩夫韦肽对表现型病毒分离株和主要病毒分离株均表现出选择性抗HIV-1活性。从用Fuzeon治疗的Ⅱ期临床研究患者中分离出130PBMC基线病毒分离株，采用cMAGI分析方法测定这些病毒分离株对恩夫韦肽的敏感性。对这些病毒分离株，恩夫韦肽半数有效浓度(EC₅₀)的几何平均值为0.016微克/毫升(SD=0.057)，其抗病毒的浓度范围为＜0.001～0.480微克/毫升。恩夫韦肽也能够抑制HIV-1被膜介导的细胞-细胞融合。恩夫韦肽与其他类别抗逆转录病毒(核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂)的代表药物包括齐多夫定、拉米夫定、奈非那韦、茚地那韦和依非韦伦联合使用表现出协同效应，没有拮抗作用。体外HIV-1对恩夫韦肽的敏感性与恩夫韦肽体内抑制HIV-1复制之间的关系尚未确立。由于作用于不同的酶，同时恩夫韦肽对其它抗逆转录病毒类药物的HIV耐药株仍具有活性，暗示着对恩夫韦肽具有耐药性的HIV病毒株应该保持对核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂类药物的敏感。
体外耐药性：
在体外选择对恩夫韦肽敏感性降低的HIV-1分离株，其糖蛋白gp41外部结构域的第36～38位氨基酸被置换。在HIV定点突变株中这些置换与对恩夫韦肽敏感性下降的水平相关。
体内耐药性：
恩夫韦肽耐药性的出现受整体治疗方案的疗效影响。Ⅱ期和Ⅲ期临床研究中，从接受Fuzeon治疗的患者体内分离到的病毒中观察到治疗引起糖蛋白gp41第36到45位氨基酸发生置换，其发生频率从第38、43、40到36位氨基酸依次下降。这些置换与体内疗效之间的关系尚未建立。治疗引起的糖蛋白gp41第36～45位氨基酸置换与患者病毒分离株体外对恩夫韦肽敏感性下降相一致。
交叉耐药性：
不论是对实验室或临床分离的野生型病毒株还是对那些对第0、1、2或3类抗逆转录病毒药物(核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂)具有基因型耐药性的分离株，恩夫韦肽均表现出相同的活性。这些分离株具有基因型耐药性，尤其是对：齐多夫定、拉米夫定、司他夫定、去羟肌苷、扎西他滨、阿巴卡韦、奈韦拉平、地拉韦定、艾非韦瑞、茚地那韦、沙奎那维、奈非那韦、利杜那韦和安普那韦等药物。反之，引起对恩夫韦肽耐药的糖蛋白gp41第36～45位氨基酸的置换不会引起对其它类别抗逆转录病毒药物的交叉耐药。
毒理研究
遗传毒性：
恩夫韦肽Ames试验、CHO染色体畸变试验以及小鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性：
雄性和雌性大鼠皮下注射恩夫韦肽，剂量按毫克/千克计，分别为成人最大临床使用剂量的0.7、2.5和8.3倍，未见对生殖能力产生不良影响。
注射部位局部反应：
猕猴以5和10毫克/千克剂量、每日2次连续9个月皮下注射恩夫韦肽，可以观察到注射部位发生变化，包括肿胀、水肿和脓肿等，这些现象通常在给药5个月后出现。动物尸检发现，变色、变厚和囊肿是恩夫韦肽注射部位最主要的反应。显微镜检查发现，这些反应与皮下出血、水肿、炎性渗出有关，而且恩夫韦肽注射部位这些反应的发生率和严重程度明显升高。混合炎性渗出主要为淋巴细胞，通常形成淋巴滤泡。有大量的浆细胞成份，与观察到的长期持续产生抗恩夫韦肽抗体的结果相一致。在渗出部位存在嗜酸性红细胞多形核成份，意味着有过敏反应。在小型猪2周皮下注射恩夫韦肽(50毫克/毫升，4次/天或者100毫克/毫升，2次/天)的试验中，重复注射8天内即可观察到皮下小体。对从注射部位取得的活体组织进行显微观察，可以看到包括水肿、急性和/或慢性炎症、坏死、纤维化和真皮胶原退化。真皮和皮下组织发生明显变化，包括存在外来体巨细胞和肉芽肿。
致癌性：
未进行恩夫韦肽长期动物致癌试验。

以下根据文献报道数据。
一般药代动力学
吸收：通过腹部皮下注射90mg恩夫韦肽到12名HIV-1感染者，平均(±SD)Cmax为4.59±1.5mg/ml，AUC为55.8±12.1mg·h/mL，Tmax中位数为8小时(3～12小时)。绝对生物利用度(采用90mg静脉注射剂量作为参考)为84.3%±15.5%。和其他抗逆转录病毒药物联合使用，皮下注射恩夫韦肽90mg/次，一日两次，11名HIV-1感染者的平均(±SD)稳态Cmax为5.0±1.7mg/ml，谷浓度为3.3±1.6mg/ml，AUC_0-12h为48.7±19.1mg·h/ml，而Tmax中位数为4小时(4～8小时)。注射恩夫韦肽90mg/次完全吸收后可继续在腹部、大腿或手臂等皮下组织注射。
分布：12例受试者静脉注射恩夫韦肽90mg/次后的平均(±SD)表观分布容积为5.5±1.1L，大约92%恩夫韦肽与HIV-1感染者的血浆蛋白结合，浓度范围2～10mg/ml。这主要是其含白蛋白和一个较低程度的α-1酸性糖蛋白。
代谢：由于恩夫韦肽是一个多肽，其代谢产物为其结构中的氨基酸，这些氨基酸在体内会被再利用。多肽药物的消除几乎与内源性或者膳食蛋白质一样，分解产生氨基酸，进入内源性氨基酸库，重新合成结构性或者功能性机体蛋白质。在体外研究和人类肝细胞微粒体研究表明恩夫韦肽会进行水解形成C末端苯丙氨酸去酰胺化代谢物M3。水解反应不依赖还原型辅酶Ⅱ。恩夫韦肽的M3代谢产物是注射恩夫韦肽后在人血浆中发现的，AUC为2.4%～15%。皮下注射单剂量90mg的恩夫韦肽(N=12)，恩夫韦肽t_1/2的平均值(±SD)为3.8±0.6h和表观清除率的平均值(±SD)为24.8±4.1mL/h/kg。在11名HIV-1感染受试者中，联合其他抗逆转录病毒药物给药，皮下注射恩夫韦肽90mg/次，一日两次，表观清除率的平均值(±SD)为30.6±10.6mL/h/kg。
特殊人群
肝功能损害者：在恩夫韦肽正式的药代动力学研究中尚未对肝功能损害者进行研究。
肾功能损害者：对于肌酐清除率大于35毫升/分钟的肾功能不全患者，不需要进行剂量调整。目前尚无法给出肌酐清除率小于35毫升/分钟的肾功能不全患者使用恩夫韦肽的推荐剂量。
性别与体重
建议对于体重和性别不同的患者无需调整剂量。
种族
人种的不同不影响恩夫韦肽的药代动力学。

密封，30℃以下保存。
如果本品溶解后不能立即使用，必须保存于2～8℃冰箱中，并在24小时内使用。

西林瓶装，每盒30瓶。

24个月。

国药准字H20143159

企业名称：成都圣诺生物制药有限公司
生产地址：成都市大邑县工业大道一段
邮政编码：611330
电话号码：028-88203613
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