信迪利单抗注射液

核准日期：2018年12月24日
修改日期：2019年05月24日

活性成份：信迪利单抗(重组全人源抗程序性死亡受体1单克隆抗体)。
本品中的辅料组成如下：甘露醇、组氨酸、枸橼酸钠(二水)、氯化钠、依地酸二钠、聚山梨酯80、枸橼酸(一水)、注射用水。

本品为澄明至微乳光，无色至淡黄色液体，无异物。

本品适用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。
本适应症是基于一项单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间结果给予的有条件批准。本适应症的完全批准将取决于正在计划开展中的确证性随机对照临床试验能否证实信迪利单抗治疗相对于标准治疗的显著临床获益。

10ml:100mg

    本品须在有肿瘤治疗经验的医生指导下用药。
推荐剂量
    本品采用静脉输注的方式给药，静脉输注的推荐剂量为200mg，每3周给药一次，直至出现疾病进展或产生不可耐受的毒性。
    有可能观察到非典型反应(例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的病灶，随后肿瘤缩小)。如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。
    根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停药。不建议增加或减少剂量。有关暂停给药和永久停药的指南，请见表1所述。有关免疫相关性不良反应管理的详细指南，请参见【注意事项】。
表1.推荐的信迪利单抗治疗调整方案

免疫相关性不良反应	严重程度	治疗调整
肺炎	2级	暂停给药，直至不良反应恢复至0-1级
	3级或4级或复发性2级	永久停药
腹泻及结肠炎	2级或3级	暂停给药，直至不良反应恢复至0-1级
	4级	永久停药
肝炎	2级，天冬氨酸氨基转移酶(AST)或丙氨酸氨基转移酶(ALT)在3-5倍正常值上限(ULN)或总胆红素(TBIL)在1.5-3倍ULN	暂停给药，直至不良反应恢复至0-1级
	3级或4级，AST或ALT＞5倍ULN，或TBIL＞3倍ULN	永久停药
肾炎	2级或3级血肌酐升高	暂停给药，直至不良反应恢复至0-1级
	4级血肌酐升高	永久停药
内分泌疾病	症状性2级或3级甲状腺功能减退、2级或3级甲状腺功能亢进、2级或3级垂体炎、2级肾上腺功能不全 3级高血糖症或1型糖尿病	暂停给药，直至不良反应恢复至0-1级
	4级甲状腺功能减退 4级甲状腺功能亢进 4级垂体炎 3级或4级肾上腺功能不全 4级高血糖症或1型糖尿病	永久停药
皮肤不良反应	3级	暂停给药，直至不良反应恢复至0-1级
	4级，史蒂文斯-约翰逊综合征(SJS)或中毒性表皮坏死松解症(TEN)	永久停药
血小板减少症	3级	暂停给药，直至不良反应恢复至0-1级
	4级	永久停药
其他免疫相关性不良反应	3级或4级血淀粉酶升高或脂肪酶升高 2级或3级胰腺炎 2级心肌炎* 2级或3级首次发生的其他免疫相关性不良反应	暂停用药，直至改善至0-1级
	4级胰腺炎或任何级别的复发性胰腺炎 3级或4级心肌炎 3级或4级脑炎 4级首次发生的其他免疫相关性不良反应	永久停药
复发或持续的不良反应	复发性3级或4级(除外内分泌疾病) 末次给药后12周内2级或3级不良反应未改善到0-1级(除外内分泌疾病) 末次给药后12周内皮质类固醇未能降至≤10mg/天强的松等效剂量	永久停药
输液反应	2级	降低滴速或暂停给药，当症状缓解后可考虑恢复用药并密切观察
	3级或4级	永久停药

注：不良反应严重程度依据美国国立癌症研究所的不良事件通用术语评估标准第4.03版(NCI-CTCAE v4.03)。
*心肌炎经治疗改善到0-1级后重新开始本品治疗的安全性尚不明确。
特殊人群
肝功能不全
    目前本品尚无针对中重度肝功能不全患者的研究数据，中度或重度肝功能不全患者不推荐使用。轻度肝功能不全患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。
肾功能不全
    目前本品尚无针对中重度肾功能不全患者的研究数据，中度或重度肾功能不全患者不推荐使用。轻度肾功能不全患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。
儿童人群
    尚无本品在18岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性数据。
老年人群
    本品目前在＞65岁的老年患者中应用数据有限，建议在医生的指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。
给药方法
    本品静脉输注时间应在30～60分钟内。本品不得通过静脉推注或单次快速静脉注射给药。
    给药前药品的稀释指导如下：
    溶液制备和输液
    ·请勿摇晃药瓶。
    ·使用前将药瓶恢复至室温(25℃或以下)。
    ·药瓶从冰箱取出后，稀释前可在室温下(25℃或以下)最长放置24小时。
    ·给药前应目测注射用药是否存在悬浮颗粒和变色的情况。本品是一种澄明至微乳光、无色至淡黄色液体，无异物。如观察到可见颗粒，应丢弃药瓶。
    ·抽取2瓶本品注射液(200mg)，转移到含有9mg/ml(0.9%)氯化钠溶液的静脉输液袋中，制备终浓度范围为1.5-5.0mg/ml。将稀释液轻轻翻转混匀。
    ·从微生物学的角度，本品一经稀释必须立即使用，不得冷冻。本品稳定性研究表明，2～8℃避光可保存24小时，该24小时包括20～25℃室内光照下最多保存6小时(6小时包括给药时间)。冷藏后，药瓶和/或静脉输液袋必须在使用前恢复至室温。输注时所采用的输液管必须配有一个无菌、无热源、低蛋白结合的输液管过滤器(孔径0.2μm)。输液时间在30-60分钟内。
    ·请勿使用同一输液管与其他药物同时给药。
    ·本品仅供一次性使用。必须丢弃药瓶中剩余的任何未使用药物。

    本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能与信迪利单抗相关的不良反应的近似发生率。由于临床试验是在不同患者人群和各种不同条件下进行的，不同临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。
安全性特征总结
    信迪利单抗的安全性总结数据来自于540例接受信迪利单抗单药或联合化疗治疗的患者，包括的临床研究有：CIBI308A101(N=213)、CIBI308B201(ORIENT-1，N=96)、CIBI308A201(ORIENT-2，N=94)、CIBI308C301(ORIENT-3，N=109)、CIBI308D201(N=28)。肿瘤类型包括：非小细胞肺癌(N=186)、食管癌(N=107)、经典型霍奇金淋巴瘤(N=96)、NK/T细胞淋巴瘤(N=28)、神经内分泌肿瘤(N=24)、黑色素瘤(N=22)、肝癌(N=19)、肠癌(N=16)、胃癌(N=16)、胆管癌(N=13)、胰腺癌(N=6)、壶腹部肿瘤(N=3)，以及Li-Fraumeni综合症、宫颈癌、食管肉瘤、肾上腺神经母细胞瘤各1例。上述研究中531例接受了200mg每3周1次的信迪利单抗治疗，各有3例分别接受1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg每2周1次的信迪利单抗治疗。接受信迪利单抗单药治疗的占89.8%，接受信迪利单抗联合化疗治疗的占10.2%。信迪利单抗中位给药时间为4.0个月(范围：0.5-21.8月)，34.3%的患者接受信迪利单抗治疗≥6个月，14.3%的患者接受信迪利单抗治疗≥12个月。
    接受信迪利单抗治疗的540例患者中所有级别的不良反应发生率为86.1%，发生率≥10%的不良反应包括：发热、贫血、天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、乏力、白细胞计数降低。
    3级及以上不良反应发生率为30.6%，发生率≥1%的包括：肺部感染、贫血、脂肪酶升高、血小板计数降低、肺炎、中性粒细胞计数降低、低钠血症、γ-谷氨酰转移酶升高、感染性肺炎、上消化道出血、淋巴细胞计数降低。
临床研究中的不良反应
经典型霍奇金淋巴瘤
    ORIENT-1(NCT03114683)研究为一项在至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者中开展的开放、多中心、单臂、Ⅱ期临床试验，评估信迪利单抗单药的安全性和有效性。总计96例患者入组，接受信迪利单抗200mg每3周一次静脉给药。中位用药时间为13.8月(范围：0.7-17.9月)。91.7%的患者接受信迪利单抗治疗时间超过6个月，74.0%的患者接受信迪利单抗治疗时间超过12个月。
    本研究中，所有级别的不良反应发生率为99%，发生率≥10%的不良反应为发热、甲状腺功能减退症、体重增加、肺炎、上呼吸道感染、皮疹、贫血、咳嗽。其中3级及以上的不良反应发生率为33.3%，发生率≥2%的包括：体重增加、贫血、发热、输液反应、上呼吸道感染、肺部感染、感染性肺炎、肺炎。与药物相关的严重不良事件(SAE)发生率21.9%，发生超过1例患者的与药物相关的SAE包括：肺炎、肺部感染、感染性肺炎、上呼吸道感染和输液反应。
    6例(6.3%)患者因不良反应永久终止信迪利单抗治疗，分别为肺炎1例(2级)、肝功能异常1例(4级)、肺炎(3级)合并血小板计数降低(4级)1例、双侧股骨头坏死1例(1级)、大疱性皮炎1例(4级)、免疫性心肌炎1例(3级)。30例(31.3%)患者因不良反应暂停信迪利单抗治疗，发生率≥2%导致治疗暂停的不良反应包括：肺炎、肺部感染、血小板计数降低、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、血胆红素升高、感染性肺炎、流行性感冒。
    该研究中，接受本品单药治疗的患者中不良反应(发生率≥5%)汇总见表2，实验室检查异常(发生率≥10%)见表3。
表2.ORIENT-1研究中发生率≥5%的不良反应*

首选术语†	信迪利单抗(N=96)
	所有级别‡(%)	≥3级‡(%)
感染及侵染
上呼吸道感染a	14.6	2.1
尿路感染	9.4	0
肺部感染b	5.2	3.1
血液及淋巴系统疾病
贫血	13.5	3.1
内分泌系统疾病
甲状腺功能减退症	20.8	0
甲状腺功能亢进症	9.4	0
代谢和营养性疾病
体重增加	16.7	3.1
体重降低	8.3	0
高尿酸血症	8.3	0
呼吸系统、胸部及纵隔疾病
肺炎	14.6	2.1
咳嗽	11.5	0
皮肤及皮下组织类疾病
皮疹c	14.6	0
瘙痒症	7.3	0
肾脏及泌尿系统疾病
尿中带血	9.4	0
蛋白尿	8.3	0
全身性疾病及给药部位反应
发热	43.8	3.1
寒战	5.2	0
心脏器官疾病
窦性心动过缓	5.2	0
窦性心动过速	5.2	0
心电图T波异常	5.2	0
精神病类
失眠	5.2	0
输液反应
输液反应	9.4	2.1

*本说明书中的不良反应定义为：研究者判断为与研究药物相关、可能相关、可能无关或无法判断的不良事件，仅除外研究者判断肯定无关的不良事件。数据截止日期为2018年10月16日。
†首选术语依据ICH国际医学用语词典(MedDRA)20.0中文版。
‡不良反应严重程度依据NCI-CTCAE v4.03。
以下术语代表描述某种病症的一组相关事件，而不是单一事件。
a 上呼吸道感染：包括上呼吸道感染、上呼吸道病毒感染。
b 肺部感染：包括肺部感染、感染性肺炎。
c 皮疹：包括皮疹、斑丘疹。
表3.ORIENT-1研究中发生率≥10%的实验室检查异常*

	信迪利单抗(N=96)
	所有级别†(%)	3-4级†(%)
血生化
血促甲状腺激素升高	26.0	0
丙氨酸氨基转氨酶升高	24.0	1.0
游离甲状腺素降低	15.6	0
γ-谷氨酰转移酶升高	14.6	1.0
天门冬氨酸氨基转移酶升高	14.6	0
血尿酸升高	12.5	0
血葡萄糖升高	11.5	0
血乳酸脱氢酶升高	11.5	1.0
血常规
淋巴细胞计数降低	17.7	4.2
白细胞计数降低	16.7	1.0
血小板计数降低	14.6	2.1
中性粒细胞计数降低	14.6	2.1

*定义为研究者判断与研究药物相关、可能相关、可能无关或无法判断的有临床意义的实验室检查异常，仅除外研究者判断肯定无关的实验室检查异常不良事件。数据截止日期为2018年10月16日。
†严重程度依据NCI-CTCAE v4.03。
特定不良反应描述
    本品的特定不良反应来自于上述的五项临床研究共540例受试者的安全性信息。以下信息汇总了本品的免疫相关性不良反应数据。免疫相关性不良反应管理指南详见【注意事项】。
免疫相关性肺炎
    在接受本品治疗的患者中，共37例(6.9%)发生免疫相关性肺炎，其中1级为5例(0.9%)，2级为13例(2.4%)，3级为14例(2.6%)，4级为1例(0.2%)，5级为4例(0.7%)。
    至免疫相关性肺炎发生的中位时间为2.2个月(范围：0.3-14.7月)，中位持续时间为0.9个月(范围：0.03-7.4月)。有13例(2.4%)患者永久停止本品治疗，有18例(3.3%)患者暂停本品治疗。37例中22例(59.5%)患者接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松等效剂量)，中位起始剂量为50mg/天(范围：10-150mg/天)，中位给药持续时间为1.1个月(范围：0.03-15.9月)。37例中21例(56.8%)患者肺炎缓解，至缓解的中位时间为1.0个月(范围：0.2-7.4月)。
免疫相关性结肠炎
    在接受本品治疗的患者中，发生1例(0.2%)3级免疫相关性腹泻，无结肠炎发生。该患者的发生时间为9.1个月，未使用皮质类固醇治疗，持续时间为0.7个月，病情缓解。
免疫相关性肝炎
    在接受本品治疗的患者中，共19例(3.5%)发生免疫相关性肝功能异常，其中2级为2例(0.4%)，3级为15例(2.8%)，4级为2例(0.4%)。
    至免疫相关性肝炎发生的中位时间为1.0个月(范围：0.6-8.4月)，中位持续时间为1.9个月(范围：0.1-17.1月)。3例(0.6%)患者永久停止本品治疗，6例(1.1%)患者暂停本品治疗。19例中6例(31.6%)患者接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松等效剂量)，中位起始剂量为41.7mg/天(范围：10.0-133.3mg)，中位给药持续时间为1.6个月(范围：0.03-13.0月)。19例中8例(42.1%)患者缓解，至缓解的中位时间为0.9个月(范围：0.4-4.7月)，9例(47.4%)患者症状持续。
免疫相关性肾炎
    在接受本品治疗的患者中，2例(0.4%)发生免疫相关性肾炎。1例(0.2%)为1级，至发生时间为0.7个月，该患者暂停本品治疗，未接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松等效剂量)，症状持续。1例(0.2%)为3级，至发生时间为4.7个月，持续时间为1.8个月，该患者永久停止本品治疗，接受了高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松等效剂量)，起始剂量为55mg/天，至缓解时间为1.3个月。
免疫相关性内分泌疾病
甲状腺功能减退
    在接受本品治疗的患者中，共46例(8.5%)发生甲状腺功能减退，其中1级为27例(5.0%)，2级为18例(3.3%)，3级为1例(0.2%)。至发生的中位时间为2.8个月(范围：0.7-8.4月)，中位持续时间为2.1个月(范围：0.5-13.1月)。1例(0.2%)患者暂停本品治疗。46例中24例(52.2%)患者使用甲状腺激素替代治疗，22例(47.8%)患者缓解，至缓解的中位时间为1.2个月(范围：0.7-13.1月)。
甲状腺功能亢进
    在接受本品治疗的患者中，共23例(4.3%)发生甲状腺功能亢进，其中1级为19例(3.5%)，2级为4例(0.7%)。至发生的中位时间为1.4个月(范围：0.6-7.7月)，中位持续时间为0.8个月(范围：0.1-7.8月)。1例(0.2%)患者暂停本品治疗，2例(0.4%)患者使用抗甲状腺药物治疗。23例中16例(69.6%)患者缓解，至缓解的中位时间1.1个月(范围：0.3-3.5月)，7例(30.4%)患者尚未缓解。
其他甲状腺疾病
    在接受本品治疗的患者中，共11例(2.0%)发生其他甲状腺疾病，其中包括：甲状腺炎8例(1.5%)，1级为7例(1.3%)，2级为1例(0.2%)，其中4例伴甲状腺功能减退；甲状腺肿块3例(0.6%)，均为1级，其中1例同时合并1级甲状腺炎；甲状腺肿1级1例(0.2%)，伴甲状腺功能亢进。
甲状旁腺疾病
    在接受本品治疗的患者中，发生甲状旁腺功能减退1级1例(0.2%)；甲状旁腺功能亢进1级1例(0.2%)。
垂体炎
    在接受本品治疗的患者中，共2例(0.4%)发生垂体炎，1级和2级各有1例(0.2%)。至发生时间分别为1.4个月和6.9个月，2例患者均尚未缓解。
肾上腺功能不全
    在接受本品治疗的患者中，发生肾上腺功能不全1例(0.2%)，为2级，至发生时间为7.1个月，尚未缓解。
高血糖症及1型糖尿病
    在接受本品治疗的患者中，共12例(2.2%)发生高血糖症或血葡萄糖升高，1级为9例(1.7%)，2级为3例(0.6%)。
    在接受本品治疗的患者中，2例(0.4%)发生1型糖尿病，均为3级。1例(0.2%)1型糖尿病的发生时间为7.6个月，使用胰岛素间断治疗，已缓解，至缓解时间1.6个月。1例(0.2%)患者同时发生1型糖尿病和糖尿病酮症酸中毒，至发生时间为10.3个月，需要暂停本品治疗，使用胰岛素和口服降糖药物治疗，已缓解，至缓解时间为0.3个月。
免疫相关性皮肤不良反应
    在接受本品治疗的患者中，共19例(3.5%)发生免疫相关性皮肤不良反应，其中1级为8例(1.5%)，2级为6例(1.1%)，3级为4例(0.7%)，4级为1例(0.2%)。
    至免疫相关性皮肤不良反应发生的中位时间为0.8个月(范围：0.1-16.5月)。中位持续时间为1.1个月(范围：0.1-15.1月)。1例(0.2%)患者永久停止本品治疗，1例(0.2%)患者暂停本品治疗。19例中17例(89.5%)患者接受了外用皮质类固醇药物，3例(15.8%)患者接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松等效剂量)，起始剂量分别为33.3mg/天、66.7mg/天和100.0mg/天，中位给药持续时间分别为0.3个月、0.2个月和0.4个月。19例中10例(52.6%)患者缓解，至缓解的中位时间为0.5个月(范围：0.1-4.6月)。
免疫相关性胰腺炎
    在接受本品治疗的患者中，共17例(3.1%)发生免疫相关性胰腺炎/淀粉酶升高/脂肪酶升高，其中3级为11例(2.0%)，4级为6例(1.1%)。无症状性淀粉酶升高或脂肪酶升高为16例(3.0%)，其中4级5例(0.9%)。
    至发生的中位时间为1.4个月(范围：0.7-10.8月)，中位持续时间2.3个月(范围：0.1-8.6月)。各有5例(1.0%)患者永久停止或暂停使用本品治疗。没有患者接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松等效剂量)。17例中12例(70.6%)患者缓解，至缓解的中位时间为1.7个月(范围：0.1-6.7月)。
免疫相关性血小板减少症
    在接受本品治疗的患者中，共8例(1.5%)发生血小板计数降低，其中3级为6例(1.1%)，4级为2例(0.4%)。至发生的中位时间1.9个月(范围：0.7-10.9月)，中位持续时间为0.6个月(范围：0.1-2.3月)。1例(0.2%)患者永久停止本品治疗，6例(1.1%)患者暂停本品治疗。8例中1例(12.5%)患者接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松等效剂量)，起始剂量为133.3mg/天，给药持续时间为3天。8例中6例(75.0%)患者缓解，至缓解的中位时间为0.4个月(范围：0.1-2.2月)。
免疫相关性心肌炎
    在接受本品治疗的患者中，共3例(0.6%)发生免疫相关性心肌炎，3例均永久停药。1例(0.2%)2级病例至发生时间为0.7个月，该患者接受了高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松等效剂量)，起始剂量为75mg/天，给药持续时间为1.1个月，治疗后缓解。1例(0.2%)3级病例至发生时间为12.1个月，持续时间为1.0个月，该患者接受了高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松等效剂量)，起始剂量为200mg/天，给药持续时间为0.7个月，治疗后症状缓解。1例(0.2%)5级病例至发生时间为0.7个月，该患者接受了高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松等效剂量)，起始剂量为267mg/天，给药持续时间为0.1个月，最终死亡。
免疫相关性神经系统不良反应
外周神经毒性
    在接受本品治疗的患者中，共3例(0.6%)发生外周神经毒性，均为2级。至发生时间分别为0.7个月、1.6个月和3.0个月，持续时间分别为15.2个月、1.0个月和11.2个月。2例(0.4%)患者暂停本品治疗。2例(0.4%)患者接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松等效剂量)，起始剂量分别为10mg/天和50mg/天，给药持续时间分别为1.2个月和5.6个月。1例患者缓解，至缓解时间为1.0个月。
重症肌无力
    在接受本品治疗的患者中，1例(0.2%)患者发生5级重症肌无力。自发生3级重症肌无力至死亡的时间为8天。该患者接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松等效剂量)，起始剂量为33.3mg/天，给药持续时间为6天，最终死亡。
其他免疫相关性不良反应
    1例(0.2%)患者同时发生了关节痛和肢体疼痛，均为2级。
其他抗PD-1/PD-L1抗体报道的(≤1%)免疫相关性不良反应：
    血管与淋巴管类疾病：血管炎、全身炎症反应综合征；
    心脏器官疾病：心包炎、心肌梗死；
    眼器官疾病：伏格特-小柳-原田综合征(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)、葡萄膜炎、角膜炎、虹膜炎；
    免疫系统疾病：实体器官移植排斥反应、肉状瘤病、移植物抗宿主病；
    各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：多发性肌炎、关节炎、横纹肌溶解症、运动功能障碍、肌炎；
    各类神经系统疾病：脑炎、脑膜炎、脊髓炎、脑膜脑炎、神经炎、格林巴利综合征(Guillain-Barré syndrome)、脱髓鞘、肌无力综合征、风湿性多肌痛症、神经麻痹、自身免疫性神经病变(包括面部及外展神经麻痹)；
    皮肤及皮下组织类疾病：史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnson syndrome，SJS)、中毒性表皮坏死松解症(Toxic Epidermal Necrolysis，TEN)、类天疱疮、银屑病、多形性红斑、剥脱性皮炎；
    血液及淋巴系统疾病：溶血性贫血、血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血、组织细胞增生性坏死性淋巴结炎(histiocytic necrotizing lymphadenitis，又名Kikuchi lymphadenitis)、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症；
    消化系统疾病：胃炎、十二指肠炎；
    肾脏疾病：肾病综合征。
输液反应
    在接受本品治疗的患者中，共16例(3.0%)患者出现输液反应，其中1级8例(1.5%)、2级4例(0.7%)、3级3例(0.6%)和4级1例(0.2%)。均给予观察或对症处理，1例(0.2%)患者永久停止本品治疗，1例(0.2%)患者予以暂停给药。患者症状均痊愈。
免疫原性
    所有治疗用蛋白质均有发生免疫原性的可能。抗药物抗体(ADA)发生率的高低和检测方法的灵敏性及特异性密切相关，并且受多种因素的影响，包括分析方法、样本的处理方法、样本的收集时间、合并用药，以及患者的其他基础疾病等。因此比较不同产品的ADA发生率时应慎重。
    在接受本品200mg每3周1次或1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg每2周1次的381例可评价患者中，采用电化学发光法(ECL)，测得2例患者(0.5%)治疗期抗药抗体(ADA)阳性。对这2例ADA阳性患者的血清进一步采用了基于竞争性配体结合的ECL方法进行中和抗体(Nab)检测，其中1例(0.26%)为阳性。基于现有数据，尚不能判断ADA产生对本品药代、安全性及有效性的影响。

对本说明书【成份】项下的活性成份或辅料过敏者禁用。

免疫相关不良反应
    接受本品治疗的患者可发生免疫相关不良反应，包括严重和致死病例。免疫相关不良反应可发生在本品治疗期间及停药以后，可能累及任何组织器官。
    对于疑似免疫相关不良反应，应进行充分的评估以排除其他病因。大多数免疫相关不良反应是可逆的，并且可通过中断本品治疗、皮质类固醇治疗和/或支持治疗来处理。整体而言，对于大部分2级以及某些特定的3级和4级免疫相关性不良反应需暂停给药。对于4级及某些特定的3级免疫相关性不良反应需永久停药(参见【用法用量】)。对于3级和4级及某些特定的2级免疫相关不良反应，根据临床指征，给予1-2mg/kg/天强的松等效剂量及其他治疗，直至改善到≤1级。皮质类固醇需至少一个月的时间逐渐减量直至停药，快速减量可能引起不良反应恶化或复发。如果不良反应在皮质类固醇治疗后继续恶化或无改善，则应增加非皮质类固醇类别的免疫抑制剂治疗。
    本品给药后任何复发性3级免疫相关不良反应，末次给药后12周内2级或3级免疫相关不良反应未改善到0-1级(除外内分泌疾病)，以及末次给药后12周内皮质类固醇未能降至≤10mg/天强的松等效剂量，应永久停药。
免疫相关性肺炎
    已经在本品治疗中观察到了免疫相关性肺炎，包括致死病例(参见【不良反应】)。应监测患者是否有肺炎症状和体征，如呼吸困难、缺氧表现、咳嗽、胸痛等，以及放射学改变(例如局部毛玻璃样混浊、斑块样浸润)。疑似免疫相关性肺炎的病例应采用影像学、肺功能、动脉血压饱和度等检查进行评估和确认，并排除感染、疾病相关等其他病因。对于2级免疫相关性肺炎的患者，应暂停本品治疗，出现3级或4级或复发性2级免疫相关性肺炎的应永久停止本品治疗(参见【用法用量】)。
免疫相关性腹泻及结肠炎
    在接受本品治疗的患者中有免疫相关性腹泻的报告(参见【不良反应】)。应监测患者是否有免疫相关性结肠炎相关症状和体征，如腹痛、腹泻、粘液便或血样便，并排除感染和疾病相关性病因。2级或3级免疫相关性腹泻或结肠炎的患者，应暂停本品治疗。4级或复发性3级免疫相关性腹泻或结肠炎，应永久停止本品治疗(参见【用法用量】)。应考虑肠穿孔的潜在风险，必要时行影像学和/或内镜检查以确认。
免疫相关性肝炎
    在接受本品治疗的患者中有免疫相关性肝炎报告(参见【不良反应】)。应定期(每个月)监测患者肝功能的变化及肝炎相应的症状和体征，并排除感染及与基础疾病相关的病因。如发生免疫相关性肝炎，应增加肝功能检测频率。2级免疫相关性肝炎，应暂停本品治疗。3级或4级免疫相关性肝炎，应永久停止本品治疗(参见【用法用量】)。
免疫相关性肾炎
    在接受本品治疗的患者中有免疫相关性肾炎报告(参见【不良反应】)。应定期(每个月)监测患者肾功能的变化及肾炎相应的症状和体征。如发生免疫相关性肾炎，应增加肾功能检测频率。多数出现血清肌酐升高的患者无临床症状。应排除肾功能损伤的其他病因。2级或3级血肌酐升高应暂停本品治疗。4级血肌酐升高应永久停止本品治疗(参见【用法用量】)。
免疫相关性内分泌疾病
甲状腺及甲状旁腺疾病
    在接受本品治疗的患者中有甲状腺、甲状旁腺功能紊乱的报告，包括甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、甲状腺炎、甲状腺肿块、甲状腺肿、甲状旁腺功能减退症和甲状旁腺功能亢进症(参见【不良反应】)。应密切监测患者甲状腺功能的变化及相应的临床症状和体征。对于症状性2级或3级甲状腺功能减退，应暂停本品治疗，并根据需要开始甲状腺激素替代治疗。对于症状性2级或3级甲状腺亢进，应暂停本品治疗，并根据需要给予抗甲状腺药物。如果怀疑有甲状腺急性炎症，可考虑暂停本品治疗并给予皮质类固醇治疗。当甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进的症状改善及甲状腺功能检查恢复，可根据临床需要重新开始本品治疗。对于4级甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退，须永久停止本品治疗。应继续监测甲状腺功能，确保恰当的激素替代治疗。发生其他甲状腺疾病时应对患者甲状腺功能的变化进行监测。发生甲状旁腺疾病时，应监测甲状旁腺功能和血钙水平。发生症状性2级或3级甲状旁腺功能异常时，应暂停本品治疗，发生4级甲状旁腺功能异常时应永久停止本品治疗(参见【用法用量】)。
垂体炎
    接受本品治疗的患者报告了垂体炎(参见【不良反应】)。应对垂体炎患者的体征和症状进行监测(包括垂体功能减退和继发性肾上腺功能不全),并排除其他病因。监测和评估垂体相关的激素水平，必要时行功能试验，考虑垂体MRI检查和自身免疫性抗体检查。发生症状性2级或3级垂体炎时应暂停本品治疗，并根据临床需要给予激素替代治疗。如果怀疑急性垂体炎，可给予皮质类固醇治疗。发生4级垂体炎时必须永久停止本品治疗。应继续监测垂体功能、肾上腺功能和激素水平，根据临床指征给予皮质类固醇和其他激素替代疗法(参见【用法用量】)。
肾上腺功能不全
    接受本品治疗的患者报告了肾上腺功能不全(参见【不良反应】)。应对肾上腺功能不全患者的体征和症状进行监测,并排除其他病因。监测和评估肾上腺功能相关的激素水平，必要时行功能试验。发生症状性2级肾上腺功能不全时应暂停本品治疗，并根据临床需要给予皮质类固醇替代治疗。发生3-4级肾上腺功能不全时必须永久停止本品治疗。根据临床指征给予皮质类固醇和其他激素替代疗法(参见【用法用量】)。
高血糖症及1型糖尿病
    接受本品治疗的患者报告了高血糖症和1型糖尿病(参见【不良反应】)。应对患者的高血糖或其他糖尿病体征和症状进行监测。根据临床需要给予胰岛素替代治疗。3级高血糖症或1型糖尿病患者应暂停本品治疗，4级高血糖症或1型糖尿病患者必须永久停止本品治疗，应继续监测血糖水平，确保适当的胰岛素替代治疗(参见【用法用量】)。
免疫相关性皮肤不良反应
    在接受本品治疗的患者中有免疫相关性皮肤不良反应报告(参见【不良反应】)。对1级或2级皮疹，可继续本品治疗，并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。发生3级皮疹时应暂停本品治疗，并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。发生4级皮疹、确诊SJS或TEN时应永久停止本品治疗(参见【用法用量】)。
免疫相关性胰腺炎
    在接受本品治疗的患者中有免疫相关性胰腺炎报告(参见【不良反应】)。应对血淀粉酶和脂肪酶(治疗开始时、治疗期间定期以及基于临床评估具有指征时)及胰腺炎相关的临床体征和症状进行监测。发生3级或4级血淀粉酶升高或脂肪酶升高、2级或3级胰腺炎时，应暂停本品治疗。发生4级胰腺炎或任何级别复发的胰腺炎时，应永久停止本品治疗(参见【用法用量】)。
免疫性相关血小板减少症
    在接受本品治疗的患者中有免疫相关性血小板减少症报告(参见【不良反应】)。应密切监测患者血小板水平及有无出血倾向的症状和体征，如牙龈出血、瘀斑、血尿等症状，并排除其他病因及合并用药因素。发生3级血小板减少时，应该暂停用药，给予对症支持治疗，直至改善至0-1级，根据临床判断是否给予皮质类固醇治疗及是否可重新开始本品治疗。发生4级血小板减少时，永久停药并积极对症处理，必要时给予皮质类固醇治疗(参见【用法用量】)。
免疫相关性心肌炎
    在接受本品治疗的患者中有免疫相关性心肌炎报告，包括致死病例(参见【不良反应】)。应对心肌炎的临床体征和症状进行监测，对于疑似免疫相关性心肌炎，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因，并进行心肌酶谱等相关检查。发生2级心肌炎时，应暂停本品治疗，并给予皮质类固醇治疗，心肌炎恢复至0-1级后能否重新开始本品治疗的安全性尚不明确。发生3级或4级心肌炎时，应永久停止本品治疗，并给予皮质类固醇治疗，应密切监测心肌酶谱、心功能等(参见【用法用量】)。
免疫相关性神经系统不良反应
外周神经毒性
    在接受本品治疗的患者中有外周神经毒性报告(参见【不良反应】)。发生2级外周神经毒性应暂停本品治疗，3级或4级外周神经毒性必须永久停止本品治疗(参见【用法用量】)。
重症肌无力
    在接受本品治疗的患者中有重症肌无力致死病例报告(参见【不良反应】)。发生2级重症肌无力应暂停本品治疗，给予口服吡啶斯的明治疗，可根据症状增加剂量，并考虑开始给予皮质类固醇治疗。3级或4级重症肌无力必须永久停止本品治疗，开始皮质类固醇治疗，监测症状、肺功能和神经系统评估，根据临床指征可给予血浆置换或静脉用丙种球蛋白等治疗(参见【用法用量】)。
其他免疫相关性不良反应
    在不同剂量和肿瘤类型的本品临床试验中，还有小于1%的患者报告了关节痛和肢体疼痛(参见【不良反应】)。其他抗PD-1/PD-L1抗体也报告了未曾在本品治疗中观察到的其他免疫相关不良反应(参见【不良反应】)。
    对于其他疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，首次发生2级或3级免疫相关性不良反应，应暂停本品治疗。对于任何复发性3级免疫相关性不良反应(除外内分泌疾病)和任何4级免疫相关性不良反应，必须永久停止本品治疗，根据临床指征，给予皮质类固醇治疗(参见【用法用量】)。
经典型霍奇金淋巴瘤患者异体造血干细胞移植并发症
    在同类抗PD-1抗体产品中，在治疗开始前或终止后进行异体造血干细胞移植(HSCT)，均有致命和严重并发症报道。移植相关并发症包括超急性移植物抗宿主病(GVHD)、急性GVHD、慢性GVHD、降低强度预处理后发生的肝静脉闭塞性疾病(VOD)和需要皮质类固醇治疗的发热综合征。需要密切监测患者的移植相关并发症，并及时进行干预。需要评估同种异体HSCT之前或之后使用抗PD-1抗体治疗的获益与风险。
输液反应
    已经在本品临床试验中观察到3级和4级输液反应(参见【不良反应】)。出现2级输液反应时，应降低滴速或暂停给药，当症状缓解后可考虑恢复用药并密切观察。如果出现3级或4级输液反应，必须停止输液并永久停止本品治疗，给予适当的药物治疗(参见【用法用量】)。
对驾驶和操作机器能力的影响
    基于本品可能出现乏力等不良反应(参见【不良反应】)，因此，建议患者在驾驶或操作机器期间慎用本品，直至确定本品不会对其产生不良影响。
配伍禁忌
    在没有进行配伍性研究的情况下，本品不得与其他医药产品混合。本品不应与其它医药产品经相同的静脉通道合并输注。

妊娠期
    尚无妊娠女性使用本品治疗的数据。动物研究已显示PD-1阻断性抗体具有胚胎胎儿毒性(参见【药理毒理】)。已知人IgG4会穿过胎盘屏障，作为一种IgG4，本品可能会经母体传输给发育中的胎儿。除非临床获益大于潜在风险，不建议在妊娠期间使用本品治疗。
哺乳期
    目前尚不清楚本品是否会经人乳分泌。以及本品对母乳喂养的婴幼儿及母乳产量的影响。由于人IgG会分泌到母乳中，本品对母乳喂养的婴幼儿可能存在潜在的风险，故建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间及末次给药后至少5个月内停止哺乳。
避孕
    育龄期妇女在接受本品治疗期间，以及最后一次本品给药后至少5个月内应采用有效避孕措施。
生育力
    尚无本品对生育力潜在影响的临床数据，因此本品对男性和女性生育力的影响不详。

本品用于18岁以下儿童和青少年的安全性和有效性尚不明确。

本品目前临床试验中＞65岁老年患者占所有患者数的16.7%，老年患者与非老年患者所有级别的药物不良反应发生率分别为86.9%和82.2%、3级及以上的药物不良反应发生率分别为38.9%和28.9%、导致暂停给药的不良反应发生率为30.0%和20.9%、导致永久停药的不良反应为13.3%和9.1%，临床研究中没有对老年患者进行特殊剂量调整。由于目前临床试验中老年患者人数有限，建议老年患者应在医生指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。

本品是一种人源化单克隆抗体，尚未进行与其他药物药代动力学相互作用研究。因单克隆抗体不经细胞色素P450(CYP)酶或其他药物代谢酶代谢，因此，合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响本品的药代动力学。
因可能干扰本品药效学活性，应避免在开始本品治疗前使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂。但是如果为了治疗免疫相关性不良反应，可在开始本品治疗后使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂(参见【注意事项】)。

临床试验中尚未报告过药物过量病例。若出现药物过量，应密切监测患者是否出现不良反应的症状或体征，并立即给予适当的对症治疗。

经典型霍奇金淋巴瘤
    ORIENT-1(NCT03114683)研究为一项在既往接受过至少二线系统治疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者中开展的开放性、多中心、单臂、Ⅱ期临床试验，评估信迪利单抗单药的安全性和有效性。入组既往至少接受过二线治疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤，至少有一个可测量病灶(病灶长径大于15mm或者病灶长径在11mm-15mm但短径＞10mm，¹⁸FDG-PET扫描上病灶有摄取)，所有患者需经中心病理确诊为经典型霍奇金淋巴瘤。本研究排除了美国东部肿瘤协作组体能状态(ECOG PS)评分＞2、中枢神经系统淋巴瘤、自身免疫性疾病、间质性肺疾病、肝转氨酶＞2.5×正常上限(ULN)、首剂研究治疗之前4周之内曾接受过全身性免疫抑制剂治疗、首剂研究治疗之前90天内接受过自体造血干细胞移植(ASCT)、首剂研究治疗之前3周之内接受最后一次放疗或最后一剂抗肿瘤治疗(化疗、靶向治疗或肿瘤栓塞术等)的患者。
患者接受信迪利单抗200mg静脉输注，每3周1次。最长治疗时间为24个月，研究治疗持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。肿瘤影像学采用增强CT和PET-CT。增强CT检查时间为基线期、第6/15/24周、24周后每12周和48周后每16周；PET-CT检查时间为基线期、第15周、提前终止研究药物治疗时或由研究者决定。
    本研究共入组96例患者，全分析人群(FAS)定义为：基线有可测量病灶，经中心病理确诊且至少使用过一次研究药物的受试者人群，挽救化疗后接受自体干细胞移植之后复发或进展；对于未接受自体干细胞移植的受试者，则要求第一线化疗须为全身多药联合化疗，后续化疗要求至少有一线化疗为全身多药联合化疗。1)对于难治患者，指疗程≥2周期未达到PR，或者疗程≥4周期未达CR，如最佳疗效或治疗结束原因为PD，则疗程数不作要求；2)对于复发患者，复发前近期内至少接受过二线化疗。符合上述FAS定义的患者共75例。
    FAS人群中，受试者既往接受中位化疗方案个数为3个(范围：2-8)，既往化疗方案个数≥3个的占56.0%，21.3%接受过自体移植，54.7%接受过放疗，6.7%接受过维布妥昔治疗。中位年龄为33.3岁(范围：18.1-68.6岁)，男性占58.3%，ECOG PS评分为0分、1分和2分的患者分别占45.8%、53.1%和1.0%。最常见的病理亚型为结节硬化型56.3%，临床分期以Ⅲ、Ⅳ期为主，占78.1%。基线合并B症状的受试者占21.9%，最常见的疾病相关症状为发热13.5%，50例患者存在肺部或纵隔病灶，6例患者存在基线淋巴瘤骨髓浸润。
    本研究的主要研究终点为客观缓解率(ORR)，定义为最佳疗效为完全缓解和部分缓解的患者百分率，由独立影像评估委员会(IRRC)评价根据统一的Lugano 2014 PET-CT标准和以及方案定义的IWG 2007标准进行评价。次要有效性终点包括至缓解出现时间(TTR)、缓解持续时间(DOR)和无进展生存期(PFS)。
    75例患者中位随访时间为14个月，最后1例入组受试者至少随访12个月。其关键有效性结果总结见表4。
表4.ORIENT-1研究由IRRC评估的关键有效性结果

	全分析人群 (N=75)
基于Lugano 2014 PET-CT标准评估的最佳总缓解
客观缓解率(%，95%CI)	78.7%(67.7%,87.3%)
疾病控制率(%)	94.7%
完全缓解，n(%)	21(28.0%)
部分缓解，n(%)	38(50.7%)
疾病稳定，n(%)	12(16.0%)
基于IWG2007标准评价的缓解持续时间(DOR)†
事件数(%)	18(28.1%)
中位数(月，95%CI)	NA(10.7,NA)
6个月DOR率(%，95%CI)	82.4%(73.0%,91.8%)
12个月DOR率(%，95%CI)	66.5%(52.0%,81.0%)
基于IWG2007标准评价的无进展生存期(PFS)†
事件数(%)	27(36.0%)
中位数(月，95%CI)	NA(11.9,NA)
6个月PFS率(%，95%CI)	81.1%(72.2%,90.0%)
12个月PFS率(%，95%CI)	62.7%(50.5%,74.9%)

IRRC=独立影像评估委员会；
†基于Kaplan-Meier估计值

药理作用
    T细胞表达的PD-1受体与其配体PD-L1和PD-L2结合，可以抑制T细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的PD-1配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的T细胞对肿瘤的免疫监视。信迪利单抗是一种人类免疫球蛋白G4(IgG4)单克隆抗体(HuMAb)，可与PD-1受体结合，阻断其与PD-L1和PD-L2之间的相互作用，阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应，包括抗肿瘤免疫反应。在同源小鼠肿瘤模型中，阻断PD-1活性可抑制肿瘤生长。
毒理研究
遗传毒性
    尚未开展信迪利单抗遗传毒性试验。
生殖毒性
    文献资料显示，PD-1/PD-L1通路的一个主要功能是维持妊娠母体对胎儿的免疫耐受。在妊娠小鼠模型中，阻断PD-L1信号通路会破坏母体对胎鼠的耐受性，增加胎鼠流产。兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，信迪利单抗在给药剂量为200mg/kg(AUC约为临床推荐剂量下人体暴露量350倍)时出现胚胎毒性，引起吸收胎增加，妊娠率降低，未见致畸作用，对胚胎-胎仔毒性的NOAEL为40mg/kg(AUC约为临床推荐剂量下人体暴露量的65倍)。妊娠期间给予信迪利单抗有潜在的风险，包括流产或死胎的比例增加。基于信迪利单抗的作用机制，胎仔暴露于信迪利单抗可增加发生免疫介导紊乱或改变正常免疫应答的风险，在PD-1基因敲除小鼠中已有免疫介导紊乱的报道。
    尚未开展信迪利单抗生育力试验。食蟹猴4周和26周重复给药毒性试验中，信迪利单抗对雄性和雌性生殖器官未见明显影响，对形态学上性成熟的雄性动物睾丸的正常精子生成、正常曲细精管相关细胞、精子生成各阶段的比例均未见明显影响。但研究中的部分动物尚未性成熟。
致癌性
    尚未开展信迪利单抗致癌性试验。
其他毒性
    文献资料显示，在动物模型中抑制PD-1信号通路，可增加一些感染的严重程度和增强炎症反应。与野生型小鼠相比，感染结核分枝杆菌的PD-1基因敲除小鼠存活率明显降低，这与PD-1基因敲除小鼠体内细菌增殖和炎症反应增加有关。PD-1基因敲除小鼠感染脑膜炎病毒后存活率同样降低。

本品的药代动力学数据来自于2项临床研究，包括CIBI308A101研究和CIBI308B201研究。CIBI308A101研究评估了中国晚期恶性肿瘤患者使用4个剂量水平的信迪利单抗(1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg每2周一次，200mg/次每3周一次，每个剂量N=3)的药代动力学，结果显示单次给予本品后，在1-10mg/kg的剂量范围内体内暴露(Cmax、AUC_0-672h、AUC_0-inf)随剂量增加而增加。CIBI308B201研究评估了中国复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者使用信迪利单抗(200mg/次，每3周一次，N=13)的药代动力学，结果显示连续给药4周期后信迪利单抗的几何平均蓄积比为1.97倍。
吸收
    本品采用静脉输注给药方式，血清浓度自输注开始逐渐上升，输注结束后达峰，之后缓慢降低。
分布
    信迪利单抗在复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者中稳态分布容积(Vss)的几何均值(变异系数)为4.71 L(31.4%)。
消除
    单次给药后，信迪利单抗在复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者中清除率的几何均值(变异系数)为9.98mL/h(50.1%)。消除半衰期的几何均值(变异系数)为13.7天(45.3%)。连续4周期给药后，信迪利单抗在复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者中的消除半衰期的几何均值(变异系数)为19.6天(23.7%)。
特殊人群药代动力学
儿童与青少年
    本品尚无儿童与青少年人群的临床试验数据。
肾损害
    本品尚无肾功能损害患者的临床试验数据。
肝损害
    本品尚无肝功能损害患者的临床试验数据。

将药瓶于2-8℃的冷藏环境下保存在原包装中，避光、避免冷冻、避免震荡。

1瓶/盒。

24个月。

药品注册标准：YBS00162018。

国药准字：S20180016。

【药品上市许可持有人】
信达生物制药(苏州)有限公司
【生产企业】
企业名称：信达生物制药(苏州)有限公司
生产地址：苏州市工业园区东平街168号
邮政编码：215123
电话号码：0512-69566088
传真号码：0512-69566088-8348
网    址：www.innventbio.com
热线电话：4006505018