麦考酚钠肠溶片

核准日期：2008年12月19日
修改日期：2009年09月30日
2010年04月08日
2012年05月08日
2013年02月16日
2013年12月27日
2014年12月04日
2016年01月20日
2017年09月11日
2018年11月02日
2019年11月15日
2020年02月24日
2020年03月05日

警告
免疫抑制剂会增加感染的易感性，可能促进淋巴瘤和其他肿瘤的发生。只有对免疫抑制治疗和对接受器官移植的患者有经验的专科医师才可以使用本品，患者应在配备相应的医疗设备和实验室人员及可支持的医疗条件下接受本品的治疗。负责病人长期随访的医师应掌握病人的全面信息以便对患者进行必要的随访。
育龄妇女患者应避孕。妊娠期妇女使用本品可能增加流产和胎儿先天畸形的风险。

本品活性成份为麦考酚酸。
化学名称：(E)-6-(1,3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基-5-异苯并呋喃基)-4-甲基-4-己烯酸。
化学结构式：

分子式：C₁₇H₁₉O₆
分子量：319.32

本品为肠溶片。180mg片为淡灰绿色圆形薄膜衣片；360mg片为淡橙红色椭圆形薄膜衣片。

本品适用于与环孢素和皮质类固醇合用，用于对接受同种异体肾移植成年患者急性排斥反应的预防。

(1)180mg(2)360mg

麦考酚钠肠溶片推荐的起始剂量为每日两次，每次720mg(总剂量1440mg/天)在进食前1小时或进食后2小时空腹服用；随后可根据病人的临床表现及医生的判断进行剂量调整。
本品与吗替麦考酚酯片剂或胶囊吸收的速度不同，没有医生指导，两者不可以互换。
基于口服麦考酚钠和吗替麦考酚酯后，体内的有效治疗成份都是麦考酚酸(MPA)，在MPA的暴露水平相同，治疗效果相当，或者上述联合的情况下，方可在医生指导下替换。下表是麦考酚钠和吗替麦考酚酯换算参考(表1)。麦考酚钠肠溶片1440mg/天与吗替麦考酚酯2.0g/天治疗等效。表中的其他剂量仅MPA摩尔数或暴露量相同，由于没有临床等效性数据支持，仅供参考。
表1  麦考酚钠和吗替麦考酚酯换算参考

麦考酚钠	吗替麦考酚酯	等效剂量的换算依据
1440mg	2g	摩尔数，MPA暴露水平和治疗效果相同
1080mg	1.5g	摩尔数相同
720mg	1g	摩尔数和MPA暴露水平相同
360mg	0.5g	摩尔数相同

应告诫患者不要碾碎、咀嚼或切割本品，应整片吞服以保持片剂肠溶衣的完整性。
排斥反应期间的治疗
肾移植排斥不会引起MPA药代动力学改变；无需减少剂量或中断本品治疗。
肾损伤患者
移植术后肾功能延迟恢复的患者，无须调整剂量。严重慢性肾衰患者(＜25mL/min/1.73m²BSA))应严密监测游离MPA和总麦考酚酸葡萄糖醛酸苷(MPAG)浓度增加而引起的潜在不良反应(见[药代动力学]：特殊人群)。
肝损伤患者
对患有肝器质性疾病的肾移植患者，无需调整剂量。但是，尚不清楚是否需要对其他病因的肝病调整剂量(见[药代动力学])。

以下不良反应包括了2项临床对照研究中的药物不良反应。研究评估了在423名初次用药患者和322名肾移植维持患者(1:1随机给药)中使用麦考酚钠和吗替麦考酚酸酯的安全性；在两组治疗人群中存在相似的不良反应发生率。
最常见(≥10%)的药物不良反应与麦考酚钠、环孢素微乳剂和皮质激素联合用药有关，包括白细胞减少症和腹泻。
恶性肿瘤
接受免疫抑制剂治疗，包括接受麦考酚钠联合用药方案治疗的患者，有增加发生淋巴瘤或其他恶性肿瘤的风险，特别是皮肤癌(见[注意事项])。在麦考酚钠临床研究中观察到的恶性肿瘤整体发生率如下：接受麦考酚钠治疗1年后，2名初次用药患者(0.9%)和2名维持治疗患者(1.3%)发生淋巴细胞增生症或淋巴瘤；0.9%的初次用药患者和1.8%的维持治疗患者发生了非黑素瘤皮肤癌；0.5%的初次用药患者和0.6%的维持治疗患者中发生了其他类型的恶性肿瘤。
机会感染
所有接受移植的患者都有增加机会感染的风险；风险随免疫抑制剂的总使用量(见[注意事项])的增加而增加。在对肾移植患者进行的临床对照研究中，接受麦考酚钠和其他免疫抑制剂治疗的新肾移植患者1年后最常见的机会感染是巨细胞病毒(CMV)感染、念珠菌感染和单纯疱疹。在麦考酚钠临床研究中观察到的CMV感染(血清学、病毒血症或疾病)总发生率在初次肾移植术后患者中为21.6%，在维持治疗的肾移植患者中为1.9%。
老年患者
老年患者通常属于免疫抑制相关的药物不良反应的高危人群。临床研究中，老年患者接受包括麦考酚钠在内的免疫抑制剂联合治疗时，与年轻个体比较没有显示不良反应增加的风险。
其他药物不良反应
下表包括了在两项随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究中报告的可能与麦考酚钠有关的药物不良反应：一项研究是在新肾移植患者中进行，另一项是维持治疗的肾移植患者，其中麦考酚钠联合环孢素微乳剂和皮质激素时的给药剂量为1440mg/d，持续12个月。与药品注册术语规范词典(MedDRA)系统中的组织分类一致。
不良反应根据下列标准分类：
非常常见：    ≥10%(≥1/10)
常见：        ≥1%且＜10%(≥1/100和＜1/10)
不常见：      ≥0.1%且＜1%(≥1/1000和＜1/100)
罕见：        ≥0.01%且＜0.1%(≥1/10000和＜1/1000)
非常罕见：    ＜0.01%(＜1/10000)

感染
非常常见	病毒、细菌和真菌感染
常见	上呼吸道感染，肺炎
不常见	伤口感染，败血症，骨髓炎
血液和淋巴系统疾病
非常常见	白细胞减少症
常见	贫血、血小板减少症
不常见	淋巴囊肿，淋巴细胞减少症，中性粒细胞减少症，淋巴结病
代谢及营养障碍
非常常见	低钙血症，低钾血症，高尿酸血症
常见	高钾血症，低镁血症
不常见	厌食，高脂血症，糖尿病，高胆固醇血症，低磷酸盐血症
精神疾病
常见	焦虑
不常见	妄想性知觉
神经系统疾病
常见	头晕，头痛
不常见	震颤，失眠
眼部疾病
不常见	结膜炎，视觉模糊
心脏疾病
不常见	心动过速，肺水肿
血管疾病
非常常见	高血压、低血压
常见	高血压加重
呼吸、胸部及纵膈疾病
常见	咳嗽，呼吸困难，劳力性呼吸困难
不常见	间质性肺病，包括致死性肺纤维化，肺充血，哮喘
胃肠疾病
非常常见	腹泻
常见	腹胀，腹痛，便秘，消化不良，胃肠胀气，胃炎，稀便，恶心，呕吐
不常见	腹部压痛，胰腺炎，嗳气，口臭，肠梗阻，食管炎，消化性溃疡，消化道出血，口干，嘴唇溃疡，腮腺导管阻塞，胃食管反流疾病，牙龈增生，腹膜炎
肝胆疾病
常见	肝功能检查异常
皮肤和皮下组织疾病
不常见	脱发，挫伤，痤疮
肌肉、骨骼、结缔组织疾病
常见	关节痛，无力，肌痛
不常见	背痛,肌肉痉挛
肾脏及泌尿系统疾病
常见	血肌酐升高
不常见	血尿，肾小管坏死，尿路狭窄
一般疾病及用药位置并发症
常见	疲倦，外周性水肿，发热
不常见	流感样疾病，下肢水肿，疼痛，寒颤，虚弱
良性肿瘤和恶性肿瘤
不常见	皮肤乳头状瘤、基底细胞癌、Kaposi's肉瘤，淋巴增生性异常、鳞状细胞癌

注释：肾移植患者用每日1440mg麦考酚钠治疗1年。在移植后早期患者和维持治疗患者中观察到相似的结果，尽管发生率在维持治疗患者中较低。
上市后不良反应
以下是本品上市后自发和文献报告的药物不良反应。因为这些不良反应源自人群数量不确定的自发报告，不可能估算其发生频次，因此归类为未知。药物不良反应依据组织器官分类排列，在每一组织器官分类中，药物不良反应按严重程度排列。
皮肤及皮下组织：批准后临床试验及上市后监测和自发报告确认皮疹为药物不良反应。
胃肠道：结肠炎，食管炎(包括巨细胞病毒引起的结肠炎和食管炎)，巨细胞病毒胃炎，胰腺炎，肠穿孔，胃肠出血，胃溃疡，十二指肠溃疡，肠梗阻。
感染：严重的、有时会威胁生命的感染，包括脑脊髓膜炎、感染性心内膜炎、结核和非典型性分枝杆菌感染。多瘤病毒感染相关肾病(PVAN)，尤其是BK病毒感染导致的PVAN。有进行性多灶性脑白质病的报道，该病有时是致命的。
血液系统：粒性白细胞缺乏症，嗜中性白血球减少症，全血细胞减少症。在服用吗替麦考酚酯同时选择其他免疫抑制剂联合治疗的患者中有发生单纯红细胞再生障碍性贫血的报告(见[注意事项])。
上市后已经报告了妊娠期内接受本品和其他免疫抑制剂联合治疗的患者的子女中，出现先天性畸形的情况。
在一项上市后临床观察研究中发现，在初始剂量高于1440mg/天的患者中，与研究用药相关的不良事件的发生率较高，特别是感染及浸染类不良事件。

对麦考酚钠、麦考酚酸和吗替麦考酚酸酯，以及对本品所含任何赋形剂成份过敏者禁用。
本品禁用于孕妇，因其可能致突变和致畸。
本品禁用于未使用高效避孕方法的育龄期妇女。
本品禁用于哺乳期妇女。

麦考酚钠是次黄嘌呤单磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂。因此在理论上应当避免用于患有罕见的次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(HGPRT)遗传缺陷的患者，如Lesch-Nyhan综合征和Kelley-Seegmiller综合征。
因为在妊娠期间使用可能会增加流产，包括自然流产和先天性畸形的风险，所以建议在确定妊娠测试结果为阴性后方可开始麦考酚钠治疗。在妊娠期使用以及对避孕的要求见[孕妇及哺乳期妇女用药]。哺乳期不应使用本品。
接受免疫抑制剂治疗(包括与麦考酚钠联合用药)的患者，有增加发生淋巴瘤或其他恶性肿瘤的风险，特别是皮肤癌(见[不良反应])。风险表现为与免疫抑制的强度和持续时间有关，而与某一特定药物的使用无关。与对降低皮肤癌风险的一般性建议一样，暴露在阳光下和紫外光下应该穿着保护衣和使用高防晒指数的防晒霜。
免疫系统的过度抑制增加了感染的易感性，包括机会感染、致命性感染和败血症。致命性感染会出现在接受免疫抑制的患者中(见[不良反应])。应认真监测接受麦考酚钠治疗的患者，必须指导病人一旦出现任何感染迹象、意外擦伤、流血或骨髓抑制现象要立即报告(见[不良反应])。应当根据医生的判断调整剂量。
在接受免疫抑制剂，包括麦考酚酸(MPA)衍生物，Myfortic和MMF治疗的患者中，报告了乙肝(HBV)或丙肝(HCV)病毒再活化的病例。建议监控感染了乙肝(HBV)或丙肝(HCV)病毒，并伴有活动性乙肝(HBV)或丙肝(HCV)临床和实验室体征的患者。
使用吗替麦考酚酯(MMF)患者中已有进行性多灶性脑白质病(PML)的病例报道，有时该疾病是致命的(见[不良反应])。通常表现为轻偏瘫、冷淡、意识模糊，认知障碍和共济失调。报道的病例大多具有PML的危险因素，包括免疫抑制治疗和免疫系统缺陷。吗替麦考酚酯代谢产物即为本品的活性成分MPA，故本品可能也存在导致PML的潜在危险。医生在对免疫抑制患者报告的神经系统症状鉴别诊断时需考虑PML的可能性，并请神经专科医师会诊。
应注意发生多瘤病毒相关肾病(PVAN)(可造成严重后果包括肾功能恶化和肾移植失败。病人监测可能会对检查PVAN风险的病人有帮助)。尤其是BK病毒感染所致PVAN患者，在使用免疫抑制剂时发生肾功能恶化的鉴别诊断(见[不良反应])。发生PML或PVAN的患者需减少免疫抑制剂总量，但降低免疫抑制剂用量可能会增加移植器官排斥反应的风险。
接受麦考酚钠治疗的患者需要注意可能出现的中性粒细胞减少症，该病症可能与服用的麦考酚钠、联合给药方案、病毒感染有关或者与以上诱因的综合作用有关。服用麦考酚钠的患者应当在第一个月内每周、第二、三个月内每两周进行完整的血细胞计数检查，然后在第一年内每月进行完整的血细胞计数检查。如果发现中性粒细胞减少症(中性粒细胞绝对计数＜1.5×10³/ml)恶化，则需要暂停或停用麦考酚钠。
在服用吗替麦考酚酯(MMF)同时选择其他免疫抑制联合治疗的患者中，有发生单纯红细胞再生障碍性贫血(RPCA)的报告(见[不良反应])。MPA是MMF的代谢产物即本品的活性成分和药物的活性形式。MMF导致单纯红细胞再生障碍性贫血(RPCA)的机制并不清楚，是否与其他免疫抑制剂的使用和联合免疫抑制方案有关也不清楚。在一些发生单纯红细胞再生障碍性贫血(RPCA)的病例中发现降低MMF使用剂量或者停用MMF可以逆转RPCA的发展。然而在移植患者中，降低免疫抑制剂的剂量会增加移植排斥反应的风险，为了最大限度降低发生移植排斥反应的风险，只有在适当的监控下才可以改变本品的治疗。
应告诫患者，在接受麦考酚钠治疗期间疫苗的作用会减弱并且应该避免使用减毒活疫苗(见[药物相互作用])。接种流感疫苗可能是有益的。处方医师应该参考本国的流感疫苗使用指南。
由于已经证明麦考酚钠的衍生物与消化系统不良反应发生的增加有关，包括罕见的胃肠溃疡和出血穿孔，患有严重消化系统疾病的患者应当谨慎使用麦考酚钠。
麦考酚钠在临床研究中已经与以下多种药物联合使用：抗胸腺细胞球蛋白、巴利昔单抗、环孢素微乳剂和皮质激素。尚未研究麦考酚钠与其他免疫抑制剂联合使用的有效性和安全性。
患者信息
●推荐在进食一小时前或两小时后，空腹服用(见[用法与用量])。
●为保持缓释片肠溶衣的完整性，应告诫患者不要碾碎、咀嚼或切割本品，而要整片吞服。
●给予患者完整的用药指导，告诉他们有关和淋巴细胞增生症及其他某些恶性肿瘤风险增加的信息。
●告知患者在接受本品的治疗过程中需要重复相关的实验室检查。
●告知育龄妇女在妊娠期内使用麦考酚钠肠溶片与前三个月流产和先天缺陷的风险增加有关，她们必须采取有效的避孕措施。
●与育龄期妇女患者讨论怀孕计划。
●除非采用绝育的方法，否则任何育龄期妇女必须在接受麦考酚钠肠溶片治疗开始前4周采取高效的(两种方法)避孕措施，并且持续避孕直到停止治疗后6周为止(见[孕妇及哺乳期妇女用药])。
●计划怀孕的患者不得使用麦考酚钠肠溶片。
实验室检查
在治疗的第一个月每周应进行全血计数检查，在治疗的第二个月和第三个月每月检查两次，然后在第一年内每月检查一次。如果发生中性粒细胞减少症(ANC＜1.3×10³/μL)，应当终止本品的使用或者降低剂量，进行适当的检查，并对病人实施相应的治疗。
对驾驶和操作机器的影响
至今没有关于对驾驶和操作机器的影响的研究。作用机制、药效学性质和已有的不良反应报道表明不太可能有影响。

致畸效应：妊娠分类D(FDA分类)
在妊娠期间使用麦考酚钠，会使出现流产和先天性畸形的风险增加。已经报道了与吗替麦考酚酸酯有关的先天性畸形，以及孕期使用吗替麦考酚酯可增加自然流产的风险。吗替麦考酚酯口服或静脉给药后转化为麦考酚酸，因此麦考酚钠肠溶片也应当考虑与吗替麦考酚酯的风险。
本品禁止用于孕妇和未使用高效避孕方法的育龄期妇女。
具有生育能力的患者在开始使用本品进行治疗前，必须充分知悉本品会增加妊娠丢失和先天性畸形的风险，必须向医生咨询关于避孕和怀孕的建议。
具有生育能力的女性患者在开始使用本品进行治疗之前，必须有两次血清或尿液妊娠试验检测阴性结果，且灵敏度至少为25mIU/mL；第二次检测应在首次检测后8-10天，且于即将开始使用本品治疗之前进行。患者在常规随访过程中，应重复进行妊娠试验检测。医生应就所有妊娠试验结果与患者进行讨论。患者应充分知悉，怀孕后需立即咨询医生。
由于本品具有致突变和致畸的可能性，建议有生育能力的女性患者在开始使用本品进行治疗之前、治疗期间及治疗终止后6周内，应同时采用两种可靠的避孕措施，至少包含一种高效方法，或是选择禁欲作为避孕措施。建议性活跃的男性患者在治疗期间及治疗终止后至少90天内使用避孕套进行避孕。避孕套既适用于具有生殖能力的男性患者，也适用于输精管结扎术后的男性患者，因为输精管结扎术后的男性患者也可能存在精液传送的相关风险。此外，建议男性患者的女性伴侣在其治疗期间及最后一剂本品给药后至少90天内采取高效的避孕方法。
上市后已经报告了妊娠期内接受吗替麦考酚酯和其他免疫抑制剂联合治疗的患者的子女中，出现先天性畸形，包括多发畸形的情况。
最常报告的畸形相关的不良事件，如下所述：
●面部畸形(例如唇裂、上颚裂、小颌畸形和眼距增宽)
●耳部异常(例如外耳/中耳发育异常或缺如)和眼部异常(例如眼组织缺损、小眼症)
●手指畸形(例如多指畸形、并指、短指)
●心脏畸形(例如房间隔缺损、室间隔缺损)
●食管畸形(例如食管闭锁)
●神经系统畸形(例如脊柱裂)
根据医学文献报道，在使用吗替麦考酚酯治疗的妊娠患者中，活产胎儿畸形率为23%-27%；而在总人群中，活产胎儿畸形率为2%；在使用其他免疫抑制剂治疗的实体器官移植受者中，活产胎儿畸形率约为4%-5%。
在暴露于吗替麦考酚酯的患者(主要是妊娠早期)中有关于自然流产事件的报告了。
根据医学文献报道，在使用吗替麦考酚酯治疗的妊娠患者中，自然流产的报告率为45%-49%；而在使用其他免疫抑制剂治疗的实体器官移植受者中，自然流产的报告率为12%-33%。
动物研究表明本品具有生殖毒性。
哺乳
由于本品可能会导致哺乳期婴儿发生严重不良反应，所以本品禁用于哺乳期妇女。

初次肾移植
本品在进行初次肾移植儿童患者中的安全性和有效性尚未确立。
稳定期肾移植
目前，还没有5岁以下儿童患者的药代动力学数据。本品的安全性和有效性已经在稳定期儿童肾移植患者5～16岁年龄组中确立。在稳定期成人肾移植患者中对本品进行了充分和完善的对照研究，支持本品在该年龄组中的应用。稳定期儿童肾移植患者5～16岁年龄组只有有限的药代动力学数据。BSA＜1.19m²的儿童患者无法采用现有的片剂剂量准确给药(见[药代动力学]，特殊人群)。
基于在稳定期儿童肾移植患者中进行的一项药代动力学研究，稳定期儿童患者中本品的推荐剂量为每日两次，每次400mg/m²体表面积(BSA)(最大剂量720mg，每日两次给药)。BSA为1.19到1.58m²的患者可每日两次，每次服用三片180mg片或一片180mg片加上一片360mg片(日剂量1080mg)。BSA＞1.58m²的患者可每日两次，每次服用四片180mg片或两片360mg片(日剂量1440mg)。BSA＜1.19m²的儿童患者的剂量无法采用现有的片剂剂量准确给药。

≥65岁的患者一般都会由于免疫抑制而导致不良药物反应的风险增加。本品的临床研究未纳入足够的65岁及以上年龄的患者，因而无法测定老年与年轻受试者在治疗反应上的差异。从其他报告的临床经验中，未发现老年和年轻患者在治疗反应上存在差异。一般说来，应根据其更可能存在的肝、肾、心功能降低，或伴发其他疾病或采取其他药物治疗的特点，谨慎选择的老年患者剂量。
最大推荐剂量为每日两次，每次720mg。

硫唑嘌呤：由于尚未进行与该药物联合使用的研究，建议不要将麦考酚钠与硫唑嘌呤联合使用(见[注意事项])。
活疫苗：活疫苗不能用于免疫反应低下的患者。对其他疫苗的抗体反应也可能会削弱(见[注意事项])。
阿昔洛韦：在肾功能不全时可能出现麦考酚酸葡萄糖醛酸苷(MPAG)和阿昔洛韦的血浆浓度升高。因此，可能存在这两种药物的肾小管分泌竞争，导致MPAG和阿昔洛韦浓度的进一步升高。在此种情况下，患者应当接受仔细的追踪观察。
含有镁和铝氢氧化物的抗酸剂：使用抗酸剂会减少麦考酚钠的吸收。麦考酚钠和含有镁和铝氢氧化物的抗酸剂联合使用会导致(MPA)整体暴露量降低37%和MPA最大浓度降低25%。当麦考酚钠与抗酸剂(含有镁和铝氢氧化物)联合使用时应谨慎使用。
质子泵抑制剂：健康志愿者同服MMF 1000mg与泮托拉唑40mg，每日2次，使MPA AUC降低27%，MPA Cmax降低57%。然而，同一研究中，麦考酚钠与泮托拉唑同服未观察到MPA药动学的改变。
考来烯胺和其他干扰肝肠循环的药物：由于具有阻断药物肠循环的作用，考来烯胺可能会降低MPA的整体暴露量。与考来烯胺和其他干扰肝肠循环的药物联合用药时可能会降低麦考酚钠的效果，应谨慎使用。
更昔洛韦：MPA和MPAG的药代动力学性质不受加入更昔洛韦而影响。MPA治疗剂量对更昔洛韦的清除率没有影响。然而，对肾功能不全患者联合使用麦考酚钠和更昔洛韦时，应当仔细观察更昔洛韦的推荐剂量和进行患者监护。
他克莫司：一项在稳定期肾移植患者中进行的钙调神经磷酸酶交叉研究中，在环孢素(Neoral)及他克莫司治疗过程中测量麦考酚钠的稳态药代动力学参数。MPA的平均曲线下面积(AUC)提高19%，最大浓度(Cmax)降低大约20%。相反，与使用环孢素治疗相比，使用他克莫司治疗时MPAG的AUC和Cmax都降低了约30%。
口服避孕药：口服避孕药经过氧化代谢，而麦考酚钠经过葡萄糖苷酸化代谢。临床上口服避孕药应不会对麦考酚钠药代动力学产生影响。然而，尚不知道麦考酚钠对口服避孕药药代动力学的长期影响，口服避孕药的有效性有可能会受到不利影响。
环孢素A：对稳定期肾移植患者进行研究时，环孢素A的药代动力学不受稳定剂量的麦考酚钠影响。

有故意或意外过量服用本品的报道，没有在上述患者观察到相关不良事件。
在报告了不良事件的药物过量案例中，不良事件均属于已知的该类药物的安全性事件。本品用药过量可能导致免疫系统过度抑制，增加感染的易感性包括机会感染、致死性感染和败血症。如果发生恶性白血病(绝对中性粒细胞计数＜1.5×10³/ml的中性粒细胞减少症或者贫血)需暂停或终止本品治疗。
急性药物过量可能出现的体征和症状可能有：血液学异常，例如：白细胞减少和中性粒细胞减少症以及胃肠道症状，例如：腹痛、腹泻、恶心和呕吐及消化不良。
治疗和处理
对所有药物过量病例都应采取一般支持性措施和对症治疗。尽管透析可以用于去除无活性代谢产物MPAG，但并不意味着透析清除可能会影响活性成份MPA的临床作用。这是由于MPA具有非常高的血浆蛋白结合率，达到98%。通过干扰MPA的肠肝循环，活性炭或胆酸螯合剂，例如考来烯胺，可能会减少MPA整体暴露量。

本品(麦考酚钠，MPS)成人适应症的获批基于两项多中心、双盲、关键性试验。两项试验均使用上市的骁悉(吗替麦考酚酸酯，MMF)作为对照。两项试验均表明本品的疗效和安全性与MMF相当。
成年初次肾移植患者
双盲、双模拟随机研究，入组423名肾脏移植患者(MPS=213，MMF=210)，年龄18～75岁，前瞻性设计检测本品与MMF的等效性，测定移植后6个月疗效失败(即，活检证实的急性排斥反应(BPAR)、移植物丢失、死亡或失访)发生率(主要终点)和12个月死亡、移植物丢失或失访发生率(复合主要终点)。
患者移植后48小时内服用本品1.44g/d或MMF 2g/d达12个月，与环孢素和激素联合。两组各有39.4%和42.9%患者接受了抗体诱导治疗。
6个月时治疗失败的发生率(MPS 25.8% vs MMF 26.2%；95%CI：[-8.7，+8.0]表明两者具有等同疗效。活检证实的急性排斥反应中，严重急性排斥反应的发生率，MPS为2.1%，MMF为9.8%(p=ns)。
6个月和12个月时主要疗效终点及其要素分析

	MPS 1.44g/d (n=213)	MMF 2g/d (n=10)	95%CI MPS-MMF
6个月	n(%)	n(%)
活检证实的急性排斥反应，移植物丢失，死亡或失访	55(25.8)	55(26.2)	(-8.7,8.0)
活检证实的急性排斥反应	46(21.6)	48(22.9)	(-9.2,6.7)
移植物丢失或死亡	8(3.8)	11(5.2)	(-5.4,2.5)
移植物丢失	7(3.3)	9(4.3)	(-4.6,2.6)
死亡	1(0.5)	2(1.0)
失访*	3(1.4)	0
12个月
活检证实的急性排斥反应，移植物丢失，死亡或失访	60(28.2)	59(28.1)	(-8.5,8.6)
活检证实的急性排斥反应	48(22.5)	51(24.3)	(-9.8,6.3)
移植物丢失或死亡	10(4.7)	14(6.7)	(-6.4,2.4)
移植物丢失	8(3.8)	9(4.3)	(-4.3,3.2)
死亡	2(0.9)	5(2.4)
失访*	5(2.3)	0

*失访表示没有先前活检证实的急性排斥反应，移植物失功或死亡且失访的患者。满足疗效等同标准；主要变量(6个月时的BPAR)，移植物丢失，死亡或失访)发生率95%可信限的差异完全落入区间内(-12%，12%)。
两治疗组总体安全性和血液学特性相似。本品和MMF组的疑似药物不良反应分别为51.1%和60.5%。总体感染发生率未见差异。本品严重感染的总体发生率为22.1%，MMF组为27.1%。本品组严重肺炎的发生率较低(0.5% vs 4.3%，p=0.01)。未见胃肠道(GI)不良反应总体发生率有差异(MPS与MMF分别为80.8%和80%，p=ns)。
维持治疗的成人肾移植患者
维持治疗研究有322名肾移植患者(MPS=159，MMF=163)，年龄18到75岁，他们在移植后至少6个月接受2g/d MMF联合环孢素治疗，入组前至少4周使用或不使用激素。患者随机1：1分入MPS 1.44g/d或MMF 2g/d组，给药12个月。治疗终点为6个月和12个月时治疗失败(即，BPAR，移植物丢失，或死亡)发生率。
12个月时，两组治疗失败(MPS 2.5%；MMF 6.1%；p=ns)，活检证实的急性排斥反应(MPS 1.3%；MMF 3.1%；p=ns)和活检证实的慢性排斥反应(MPS 3.8%；MMF 4.9%；p=ns)发生率相似。
次要治疗终点

	MPS 1.44g/d (n=159)	MMF 2g/d (n=163)	(95%CI) MPS-MMF
6个月	n(%)	n(%)
活检证实的急性排斥反应，移植物丢失,死亡或失访	6(3.8)	10(6.1)	(-7.1,2.4)
活检证实的急性排斥反应,活检证实的慢性排斥反应,移植物丢失,死亡或失访	9(5.7)	11(6.7)	(-6.4,4.2)
急性排斥反应	2(1.3)	3(1.8)	(-10.9,5.5)
活检证实的急性排斥反应	2(1.3)	2(1.2)	-
活检证实的慢性排斥反应	4(2.5)	4(2.5)	-
失访*	4(2.5)	6(3.7)	-
移植物丢失或死亡	0	2(1.2)	-
12个月	n(%) n=110	n(%) n=113	-
活检证实的急性排斥反应，移植物丢失,死亡或失访	10(9.1)	14(12.4)	-
活检证实的急性排斥反应,活检证实的慢性排斥反应,移植物丢失,死亡或失访	13(11.8)	15(13.3)	-
失访*	7(6.4)	8(7.1)
移植物丢失或死亡	1(0.9)	4(3.5)

*失访是指先前没有BPRA，移植物丢失或死亡的失访患者。
维持研究也表明，除了严重感染的发生率外(8.8 vs 16%，p＜0.05，MPS vs. MMF)两者具有总体相似的安全性。各组总体感染的发生率均为59%。MPS(1.9%)组较MMF(4.9%)组的肺炎率低，但无统计学意义。两者胃肠道不良反应发生率相似(69.2 vs 61.8%，MPS vs. MMF)尽管12个月时MPS治疗患者总胃肠道不良反应数值较高(29.6% vs. 24.5%)，MPS组胃肠道严重程度的增加较低。
在中国进行的一项为期6个月的多中心、前瞻性、双盲双模拟平行随机对照研究，比较了中国早期肾移植患者应用麦考酚钠(147例)或吗替麦考酚酯(153例)联合环孢素及强的松治疗的有效性和安全性。起始剂量为麦考酚钠1440mg/天或吗替麦考酚酯2g/天。治疗两周后，麦考酚钠和吗替麦考酚酯的剂量可分别降至1080mg/天和1.5g/天并直到试验结束。在此等效性研究中，主要疗效指标为复合变量，即，移植后6个月内急性排斥反应、移植物失功或死亡。经过6个月的治疗，该复合终点事件的发生率，在麦考酚钠组和吗替麦考酚酯组分别为14.3%和20.3%。二者差值的95%CI为(-14.5%、2.6%)，完全包含在预设的(-15%、15%)区间内，因此两组在疗效上属于等效。对于全部的次要有效性指标，两组间均无统计学显著差异。2/3的患者报告了不良事件的出现。麦考酚钠组和吗替麦考酚酯组发现的严重感染不良事件分别有15.6%和20.3%。
在此项为期6个月治疗的研究中，通过对两组的复合主要终点事件(急性排斥反应、移植物丢失或死亡)的比较：麦考酚钠组和吗替麦考酚酯组分别为14.3%和20.3%，二者差值为-6%(CI₉₅-14.5%、2.6%)，认为两组在疗效上属于等效。
在6个月时，麦考酚钠组和吗替麦考酚酯组的其他疗效终点的情况，如治疗的急性排斥反应(10.9% vs 16.3%)，移植物丢失(0.7% vs 1.3%)，也是相当的。
在此试验中所观察到的安全性信息也与其他的注册研究相似，且在研究过程中未观察到非预期的不良反应。

药理作用
麦考酚钠是MPA的钠盐。MPA是一种选择性、非竞争性、可逆的次黄嘌呤单磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂，能够抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径而不损伤DNA的合成。
MPA对淋巴细胞的抑制作用较对其他细胞强，因为T、B淋巴细胞的增生只能依靠经典途径合成嘌呤，其他细胞还可以通过补救途径合成。因此，MPA的作用是对钙神经蛋白抑制剂(干扰细胞因子的转录和静止期的T淋巴细胞)的补充。
毒理研究
麦考酚钠对大鼠和小鼠的毒性研究中，主要的影响器官是造血和淋巴系统。再生障碍性贫血是啮齿类暴露于MPA的剂量限制性毒性。脊髓造影显示网织红细胞(中幼红细胞和正常红细胞)显著下降，脾脏剂量依赖性增大，骨髓外造血增强。产生上述毒性作用的系统暴露水平等于或小于肾移植患者麦考酚钠推荐治疗剂量(1.44g/d)的临床暴露水平。
麦考酚钠的非临床毒性特点似乎与人体暴露于MPA所观察到的不良事件一致，目前后者所提供的安全性资料对于患者人群的相关性更强(见[不良反应])。
口服40mg/kg/天的麦考酚钠对雄性大鼠的生殖力没有影响。20mg/kg的剂量对雌性大鼠的生殖力亦无作用。这些剂量是临床推荐剂量的5～9倍。
在剂量为1mg/kg的麦考酚钠对大鼠的致畸研究中，可以观察到子代的畸形，如无眼、露脑、脐疝。该剂量的系统暴露相当于麦考酚钠治疗剂量(1.44g/d)临床暴露的0.05倍(见[孕妇及哺乳期妇女用药])。大鼠围产期研究中，高剂量麦考酚酸3mg/kg(钠盐)造成发育迟缓(雌性瞳孔反射异常，雄性包皮剥离)。
单一剂量口服MPA大鼠中的LD₅₀为350～700mg/kg，小鼠或猴子的LD₅₀超过1000mg/kg，家兔的LD₅₀超过6000mg/kg。
有5项实验对麦考酚钠的潜在遗传毒性进行了测定。在小鼠淋巴瘤/胸腺嘧啶脱氧核苷激酶实验、V79中国仓鼠细胞微核试验和体内小鼠微核实验中，MPA是致突变剂；在细菌突变实验和人淋巴细胞染色体畸变实验中，麦考酚钠未见遗传毒性。对小鼠骨髓微核试验中产生遗传毒性作用的最低剂量，约3倍为麦考酚钠对肾移植患者临床受试剂量(1.44g/d)的系统暴露(AUC或Cmax)。
所观察到的麦考酚钠的致突变作用很可能是由于细胞中用来合成DNA的各种核苷的相对浓度出现了变化。
在一项为期104周的大鼠口服致癌性研究中，每天9mg/kg的麦考酚钠无致癌作用。最高受试剂量可导致约0.6～1.2倍于肾移植患者推荐剂量(1.44g/d)的系统暴露。在吗替麦考酚酯对大鼠进行的平行研究中，亦观察到类似的结果。在一项为期26周对P53杂合子转基因小鼠模型的口服致癌性实验中，每天200mg/kg的麦考酚钠并没有致癌作用。由于上述模型的经验有限，这些结果目前尚不能明确评价。

吸收
体外研究证明，麦考酚钠的肠溶片避免了在胃的酸性条件下(pH＜5)释放麦考酚酸(MPA)，但在肠内的中性条件下很容易溶解。在肾移植患者中空腹口服给药后，麦考酚钠被广泛吸收。与肠溶衣设计一致，MPA达到最高浓度的时间大约在1.5～2.75小时，MPA浓度上升的滞后时间(T_lag)为0.25～1.25小时。相比之下，服用MMF后，MPA达到最高浓度的时间大约在0.5～1.0小时。
在使用以环孢素微乳剂为基础的免疫抑制剂的稳定期肾移植患者中，MPA经胃肠道吸收为93%，绝对生物利用度为72%。麦考酚钠药代动力学具有剂量相关性，在180到2160mg的研究剂量范围内呈线性。
分布
MPA的平均(±SD)稳态分布体积是54(±25)升，消除相分布体积是112(±48)升。麦考酚酸和麦考酚酸葡萄糖醛酸苷都具有高度蛋白结合的特征，分别为＞98%和82%。游离的MPA浓度可能随着蛋白结合位点的降低(尿毒症，肝功能衰竭，血白蛋白减少)而增加。
生物转化
MPA主要通过葡萄糖醛酰基转移酶代谢，生成MPA的葡萄糖醛酸苷。MPA酚羟位的葡萄糖醛酸苷，即MPAG，是主要的代谢物，它并不具有生物活性。而MPA羧酸位的葡萄糖醛酸苷却具有与MPA相当的生物活性，但它只是一个微量代谢物。在使用以环孢素微乳剂为基础的免疫抑制剂的肾移植患者中，大约28%口服剂量的麦考酚钠在进入系统前代谢转化为MPAG。MPA，MPAG，及MPA羧酸位的葡萄糖醛酸苷的三者间的稳态暴露量比为1：24：0.28。麦考酚酸(MPA)平均清除率为140(±30)mL/分。
清除
在稳定期肾移植患者中，MPA绝大多数以MPAG的形式通过尿清除(＞60%)，而只有少量的剂量以麦考酚酸(MPA)的形式在尿中出现(3%)。MPAG的平均肾清除率为15.5(±5.9)mL/分。MPAG也有部分分泌在胆汁中并可以通过肠道菌群分解。分解后的MPA可以被再次吸收。在麦考酚钠给药大约6～8小时后，可以测量到MPA浓度的第二个峰，与分解的MPA被重新吸收一致。MPA和MPAG的平均消除半衰期分别为8～16小时和13～17小时。
食物的影响
与禁食状态比较，伴随高脂肪饮食(脂肪55g，热量1000卡)服用麦考酚钠肠溶片720mg对MPA的系统暴露(AUC)没有影响。但是，MPA最大浓度(Cmax)降低33%，Tlag延迟3.5小时(范围，-6到18小时)，Tmax延迟5.0小时(范围，-9到20小时)。为避免各次服药时MPA吸收的差异，本品应空腹服用(见[用法与用量]和[注意事项]，患者信息)。
在以环孢素微乳剂为基础免疫抑制剂的肾移植患者的药代动力学
下表展示了麦考酚钠口服给药后的MPA的平均药代动力学参数。单一剂量的麦考酚钠药代动力学预测多剂量和长期给药麦考酚钠的药代动力学。在移植后早期，MPA的平均AUC和MPA的Cmax大约是移植6个月后测量的一半。
在以环孢素微乳剂为免疫抑制剂基础的肾移植患者，口服麦考酚钠的MPA平均药代动力学参数[均值(标准方差)]

成人 单一剂量 n=24	剂量(口服)	Tmax (小时)	Cmax (μg/ml)	AUC0-∞ (μg·小时/ml)
	720mg	2	26.1(12.0)	66.5(22.6)
成人 多剂量6天 每日两次 n=12	剂量(口服)	Tmax (小时)	Cmax (μg/ml)	AUC0-12h (μg·小时/ml)
	720mg	2	37.0(13.3)	67.9(20.3)
成人 多剂量28天 每日两次 n=36	剂量(口服)	Tmax (小时)	Cmax (μg/ml)	AUC0-12h (μg·小时/ml)
	720mg	2.5	31.2(18.1)	71.2(26.3)
成人 长期多剂量 每日两次 (研究ERLB301) n=48	剂量	Tmax (小时)	Cmax (μg/ml)	AUC0-12h (μg·小时/ml)
移植后14天	720mg	2	13.9(8.6)	29.1(10.4)
移植后3个月	720mg	2	24.6(13.2)	50.7(17.3)
移植后6个月	720mg	2	23.0(10.1)	55.7(14.6)
儿童 单一剂量 n=10	剂量	Tmax (小时)	Cmax (μg/ml)	AUC0-∞ (μg·小时/ml)
	450 mg/m2	2-2.5	31.9(18.2)	76.2(25.2)

特殊人群的药代动力学
肾功能不全
MPA的药代动力学在从正常人到肾功能不全患者中未发生改变。相反，MPAG的暴露量随着肾功能的降低而升高；在无尿的情况下，MPAG的暴露量升高大约8倍。MPA或MPAG的清除率不受血液透析的影响。在肾衰竭的情况下，游离MPA可能显著增加，这可能是因为血中高水平的尿素降低了MPA的血浆蛋白结合。
肝功能不全
在酒精性肝硬化志愿者中，肝MPA葡萄糖醛酸化过程相对不受肝脏器质性疾病的影响。肝脏疾病对该过程的影响可能与特定疾病有关。肝脏疾病大多有胆道系统损伤，例如原发性胆汁性肝硬变，就可能会有不同结果。
儿童
儿童患者的安全性和有效性尚未明确。只有有限的麦考酚钠用于儿童的药动学数据。上表给出了以环孢素微乳剂为基础的免疫抑制剂治疗的稳定期儿童肾移植患者的平均MPA药代动力学参数。与成年肾移植患者比较，儿童患者中的MPA Cmax和AUC变异性增加。MPA平均的AUC值比接受720mg麦考酚钠治疗的成年患者高。MPA的平均表观清除率大约是7.7L/小时。剂量为200～300mg/m²的麦考酚钠其相应的MPA的AUC在30至50μg·小时/ml之间。
性别
麦考酚钠的药代动力学不具备临床显著的性别差异。
老年人
基于初步数据，MPA暴露量在年龄上看来没有临床上的显著差异。
种族
18名日本和白人健康受试者单次服用本品720mg后，与白人相比，MPA和MPAG在日本受试者的暴露量分别低15%和22%。MPAG峰浓度(Cmax)两者相似，但日本受试者MPA峰浓度高9.6%。这些结果不意味着临床上的不同。

保存于原包装盒中，于30℃以下保存。

全铝水泡眼包装，50片/盒，120片/盒。

30个月。

进口药品注册标准JX20180223

进口药品小包装注册证号：
180mg规格：H20160051
360mg规格：H20160075
进口药品大包装注册证号：
180mg规格：H20201003

180mg规格：国药准字J20200010

公司名称：Novartis Pharma GmbH
公司地址：Roonstrasse 25, 90429 Nuremberg, Germany
生 产 厂：Novartis Pharma Produktions GmbH
生产地址：Oeflinger Strasse 44, 79664 Wehr, Germany
国内分包装厂：北京诺华制药有限公司
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          800 810 1555(座机拨打)
传真：010 6505 7099
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