他克莫司滴眼液

核准日期：2018年4月26日

外

警告：本品禁用于以下患者：
(1)对本品任何成分有过敏病史的患者
(2)眼部感染性疾病的患者(本品为免疫抑制剂，可能导致感染恶化)
(3)孕妇或可能怀孕的妇女(参照【孕妇及哺乳期妇女用药】项)

本品主要成份为他克莫司，其化学名称为：(-)-(3S,4R,5S,8R,9E,12S,14S,15R,16S,18R,19R,26αS)-8-烯丙基-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26α-十六氢-5,19-二羟基-3-{(E)-2-[(1R,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基]-1-甲基乙烯基}-14,16-二甲氧基-4,10,12,18-四甲基-15,19-环氧-3H-吡啶并[2,1-c][1,4]氧杂氮杂环二十三烷-1,7,20,21(4H,23H)-四酮一水合物。

分子式：C₄₄H₆₉NO₁₂·H₂O
分子量：822.03

本品为白色的混悬液。

本品适用于抗过敏治疗效果不明显的春季角结膜炎患者。
应在观察到眼睑结膜巨大乳头增殖时使用。

0.1%(5ml:5mg(以他克莫司计))

应充分摇匀后使用。通常为一次1滴，一日2次滴眼。

日本上市前临床试验中总共86例患者应用本品治疗，出现不良反应的有55例(64.0%)。主要的不良反应是眼部异常感(眼部灼热感、眼部异物感、眼部异样感^*)38例(44.2%)、眼部刺激18例(20.9%)、流泪增加10例(11.6%)。
日本上市前后观察到的不良反应如下：

	≥5%	0.1～＜5%	发生率不详
过敏症注)			接触性皮炎
眼部注)	(40%以上) 眼部的异常感(眼部灼热感、眼部异物感、眼部异样感*) (20～＜40%) 眼部刺激 (10～＜20%) 流泪增加	眼疲劳、眼干燥、眼分泌物、眼痛、眼充血、畏光、点状角膜炎	眼瘙痒症、眼部不适感、上眼睑重压感、眼睑瘙痒症、眼睑浮肿、眼睑炎、霰粒肿、睑板腺炎、结膜充血、结膜浮肿、结膜炎、结膜糜烂、结膜沉着物、角膜糜烂、角膜溃疡、角膜混浊、前房闪辉、前房内细胞、闪辉性融解、雾视、视力下降、青光眼恶化、眼压升高
呼吸系统注)		咽喉刺激感、咽部感觉麻木	鼻部不适感
感染症注)		疱疹性角膜炎、眼睑疱疹	脓痂疹、麦粒肿、细菌性结膜炎、单纯疱疹病毒性结膜炎、流行性角结膜炎、细菌性角膜炎
其他注)		热感(脸部)、嗜中性粒细胞减少、单核细胞增加	手指麻痹感、天冬氨酸转移酶(AST(GOT))升高、γ-谷氨酰转移酶(γ-GTP)升高、乳酸脱氢酶(LDH)升高、白细胞计数增高、白细胞计数减少、嗜中性粒细胞增高、淋巴细胞减少、血中尿酸增高

^*：Eye strange sensation
根据一日2次使用0.1%浓度的本品结果记载了不良反应。但是，“发生率不详”项中包含有最长5年的长期用药试验及其他用法的试验(0.01%浓度制剂以及0.03%浓度制剂的试验，给药次数超过一日2次的试验)以及使用结果调查时出现的不良反应。
注)在发现不良反应时应采取中止用药等适当的处置。

(1)对本品任何成分有过敏病史的患者。
(2)眼部感染性疾病的患者(本品为免疫抑制剂，可能导致感染恶化)。
(3)孕妇或可能怀孕的妇女(参照【孕妇及哺乳期妇女用药】项)。

1.重要的基本注意事项
(1)应在对春季角结膜炎治疗具有丰富经验的医生指导下使用本品。
(2)由于使用本品可能导致感染或者感染恶化，在与其他具有免疫抑制作用的药品联合用药时，其发生感染或者感染恶化的可能性会更高，因此使用时应充分注意。
(3)由于在本品使用后出现眼部灼热感、眼刺激等不良反应的发生率较高，故应对患者进行说明。
(4)长期使用本品时，应进行充分的观察，不能随意用药。另外，出现异常时，要采取中止用药等适当的措施。
(5)青光眼患者用药时，由于本品有致眼压升高的情况，因此在本品给药期间应定期检查眼压。
2.使用方面的注意事项
(1)给药途径：本品仅用于滴眼。
(2)给药时：
1)指导患者在滴眼后1～5分钟一边闭眼一边对泪囊部进行按压。
2)指导患者滴眼时，当滴眼液滴到眼睑皮肤时，要立刻擦除。
3)滴眼时，注愈不要让滴眼瓶的前端直接接触到眼睛。
4)与其他滴眼液联合用药时，至少要间隔5分钟以上再进行滴眼。
5)苯扎氯铵会被吸附到软性隐形眼镜上，所以佩戴隐形眼镜的情况下，在滴眼前应摘下，并间隔足够的时间后再进行佩戴。
(3)药品交付：将药品交给患者时，指导患者不要取掉滴眼瓶上的薄膜标签(不包含容器帽的部分)[薄膜标签具有遮光作用，可以保证药品质量]。

(1)孕妇或者可能怀孕的妇女禁止用本品。[尚未确立怀孕期的安全性。有报告显示，动物试验中(兔、经口给药)发生致畸作用、胎儿毒性。]
(2)哺乳期妇女应慎用本品，如在充分权衡利弊后拟使用本品，则用药期间应避免哺乳。(药物有向母乳中分布的可能。)

对于早产儿、新生儿、婴儿以及不满6岁幼儿的用药的安全有效性尚未确立(无使用经验)。

通常情况下，老年人的生理机能降低，应予以注意。

未进行相关试验且无可参考文献。

未进行相关试验且无可参考文献。

药理作用
在分子水平，他克莫司的作用似乎是由细胞质内与之结合的蛋白FKBP12介导的。FKBP12使得本品进入细胞内，并形成复合物，该复合物竞争性地与钙调素特异性地结合并抑制钙调素，后者介导T细胞内-钙依赖性抑制性信号传递系统，从而阻止一系列淋巴因子基因转录。

血药浓度
1.对7例健康成年男子的单次单眼给予本品1滴，所有受试者均检测出他克莫司，C_max为0.086～0.23ng/ml，t_max为1小时或3小时。
表1.单次滴眼时的全血中药物浓度

受试者 NO.	全血药物浓度(ng/ml)
	滴眼后的时间(h)
	0	0.5	1	3	6	9	12	24
1	nd	nd	0.11	0.23	0.076	0.071	0.075	nd
2	nd	nd	0.051	0.094	nd	nd	nd	nd
3	nd	nd	0.066	0.15	0.080	0.073	0.051	nd
4	nd	nd	0.086	0.084	nd	nd	nd	nd
5	nd	nd	nd	0.13	0.065	nd	nd	nd
7	nd	nd	0.17	0.15	0.078	nd	nd	nd
8	nd	0.057	0.18	0.22	0.097	0.053	nd	nd

nd：小于定量限(0.051ng/ml)
2.对7例健康成年男子的双眼给予本品，按照每次1滴每4小时1次、一日4次，重复滴眼10天时，根据全血浓度计算出的药代动力学参数，如表2所示。AUC和C_max，在第7天和第10天之间无明显差别，认为第7天内达到了稳态。
表2.重复滴眼时的药代动力学参数

测定日期	测定例数	Cmax(ng/ml)	tmax1(h)	AUC2(ng•h/ml)	t1/2(h)
第1天	7	0.41±0.22	13±5	6.20±3.57	-
第7天	7	1.04±0.54	9±4	20.47±10.21	-
第10天	7	1.15±0.67	11±6	22.49±12.68	35.2±14.9

(平均值±S.D.)
¹：各测定点第1次滴眼后的时间。第1次滴眼后13、9、11小时，分别相当于第4次滴眼后1小时、第3次滴眼后1小时、第3次滴眼后3小时。
²：第1天、第7天以及第10天的AUC分别为AUC_0-23h、AUC_1-23h、AUC_1-24h。
※有关本品批准的用法用童，请参照【用法用量】项。
3.对春季角结膜炎患者给予本品，按照每次1滴、一日2次，滴眼4周后的血药浓度如下所示。

测定时间	测定例数	血药浓度(ng/ml)
		平均值±S.D.	最小值～最大值
1周后	2	0.315±0.445	nd～0.63
2周后	56	0.219±0.367	nd～1.34
4周后	53	0.297±0.446	nd～1.36

nd：小于定量限(0.50ng/ml)
4.对春季角结膜炎患者给予本药，每次1滴，一日2次，滴眼约12周(70-97天)后，测定血药浓度如下(上市后临床试验)。

测定时间	测定例数	血药浓度(ng/ml)
		平均值±S.D.	最小值～最大值
4周后	50	0.286±0.485	nd～1.69
12周后	51	0.305±0.525	nd～1.83
停止给药时	51	0.305±0.525	nd～1.83

nd：小于定量限(0.50ng/ml)
(参考)
血药浓度<成年人肾移植患者>
对9例成年人肾移植患者口服他克莫司胶囊0.16mg/kg时，药物动力学参数如下表所示。

tmax(h)	Cmax(ng/ml)	AUC0-12h(ng•h/ml)	谷浓度值※(ng/ml)	F※※(%)
4.2±2.9	44±45	274±198	16±12	20±17.8

(平均值±S.D.)
^※12小时后的血药浓度
^※※生物利用度
有关儿童肝移植患者(平均年龄5.3岁)，与成人相比。进行体重换算，按服2.7-4.4倍的口服给药量得到了相同程度的血药浓度(外国人，胶囊剂给药的数据)。
血药浓度<成年人肾移植患者>
对9例成年肾移植患者按照相同药量给予他克莫司胶囊及颗粒时，药物动力学参数如下表所示。

病例编号	给药量 (mg/kg/次)	胶囊		颗粒		比值(颗粒/胶囊)
		Cmax(ng/ml)	AUC0-12h(ng•h/ml)	Cmax(ng/ml)	AUC0-12h(ng•h/ml)	Cmax	AUC0-12h
1	0.03	10	42.7	18	94.4	1.80	2.21
2	0.02	10	70.2	9.3	68.6	0.93	0.98
3	0.06	27	165.4	23	113.3	0.85	0.69
4	0.02	14	105.6	7.2	41.8	0.51	0.40
6	0.02	9.9	61.5	14	69.2	1.41	1.13
7	0.03	13	92.0	13	103.8	1.00	1.13
8	0.02	6.2	36.7	6.8	27.6	1.10	0.75
9	0.02	4.1	32.6	3.8	34.1	0.93	1.05
10	0.04	20	230.8	42	320.0	2.10	1.39
平均值±S.D.	-	-	-	-	-	1.18±0.50	1.08±0.51

注)需要谷浓度在较长期间超过20ng/ml时，容易发生不良反应。
血药浓度<兔>
根据对兔的单眼给予本药，通过对单次滴眼时全血中的AUC_0-24h和静脉内给药时的AUC_0-24h进行比较，计算滴眼时的血中分布率为11.1%。
眼组织内分布<兔>
对家兔的单眼单次1滴给予浓度为0.1%(本药)，0.3%或者1.0%他克莫司滴眼液时，眼组织内的他克莫司浓度随药量增加而有升高趋势，在结膜以及角膜中分布较高。
对兔的单眼给予0.3%他克莫司滴眼液，按照每隔3个小时1次，一次1滴、一日4次、14天重复滴眼时，除晶状体以外的组织，眼组织浓度在第7天基本上达到了稳态。对于晶状体，在另外进行的6个月的重复滴眼试验中，在第3个月时基本上达到了稳态。

室温(10℃至25℃)保存。

聚乙烯瓶及聚丙烯瓶盖装，每盒1支，每支5ml。

36个月

JX20170188

H20181199

企业名称：Senju Pharmaceutical Co.,Ltd.
企业地址：5-8,Hiranomachi 2-Chome,Chuo-ku,Osaka,Japan
邮政编码：541-0046
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