氨氯地平贝那普利片(Ⅱ)

核准日期：2009年08月19日
修改日期：2019年06月10日

过敏反应和可能相关反应
    ACE抑制剂影响类二十烷酸和多肽，包括内源性的缓激肽的代谢，因此接受此类药物(包括本复方)可能引起一系列不良反应，其中一些是严重的，这些反应通常发生在第一次及前几次给药，但有时出现在给药数月之后。
头颈血管源性水肿：
    曾报道过服用ACE抑制剂发生面部、指端、唇、舌、声门、喉头水肿。接受贝那普利治疗的患者0.5%出现上述症状，喉头水肿是致命的，如果喉鸣或面部、舌或者声门水肿发生，立即停用本复方，并进行适当的治疗。如果出现舌、声门或者喉头水肿阻塞气道，立刻皮下注射1：1000的肾上腺素0.3-0.5ml(见不良反应)。
肠道水肿：
    有报道ACE抑制剂引起肠道水肿。患者出现腹痛(伴随或不伴随恶心呕吐)，一些患者没有面部水肿史，C1酯酶水平正常，血管源性水肿通过腹部CT,B超或者外科手术确诊，停用ACE抑制剂后症状消失。肠道水肿应列入服用血管紧张素转换酶抑制剂出现腹痛的鉴别诊断。
脱敏治疗中过敏反应：
    2个接受膜翅目毒液脱敏治疗的患者接受ACE抑制剂出现了威胁生命的过敏反应，暂时停用ACE抑制剂，过敏反应消失了，但是再次接触，过敏反应又出现了。
膜暴露时过敏性反应：
    已有高通量膜透析患者接受ACE抑制剂治疗时出现过敏性反应的报告。已有低密度脂蛋白血液净化与硫酸葡聚糖吸收过程中接受ACE抑制剂治疗时出现过敏性反应的报告。
增加心绞痛和/或心肌梗死：
少见的特别是那些有重度阻塞性冠状动脉疾病史者开始接受钙通道阻滞剂治疗或剂量增加，严重的心绞痛或急性心肌梗死发作频率，持续时间增加。该作用机制尚未清楚。
低血压
    如同其他ACE抑制剂，本复方能够引起症状性低血压。低血压很少发生在无并发症的高血压患者中，症状性低血压是最有可能发生在长期利尿剂治疗、限盐、透析、腹泻，呕吐导致的容量和/或盐丢失患者，开始本复方制剂治疗前应予纠正。
    由于氨氯地平引起血管扩张是渐进的，因此口服氨氯地平引起急性低血压很少被报道。然而，给予本复方制剂与任何其他周围血管扩张剂仍应谨慎，特别是有重度主动脉瓣狭窄者。
    充血性心力衰竭患者不管是否合并肾功能不全，接受ACE抑制剂治疗可能会导致过度低血压，这可能导致少尿，氮质血症，以及(很少)急性肾功能衰竭和死亡。在这样的患者，接受复方制剂治疗应进行密切的医疗监测，尤其是给药最初2周，贝那普利剂量增加或加用利尿剂或利尿剂剂量加大时。
    如果发生低血压，病人应置于仰卧位，必要时静脉滴注生理盐水。血压和血容量恢复后可以继续接受本复方治疗。
嗜中性粒细胞减少症/粒细胞缺乏症
    另一种ACE抑制剂，卡托普利，已被证明导致粒细胞缺乏症和骨髓抑制，很少发生在无并发症的高血压患者中(发生率可能低于万分之一)，但更常发生在肾功能损害的患者(发生率可能低于千分之一)，尤其是系统性红斑狼疮或硬皮病。从现有的临床试验数据不足以表明贝那普利不会引起粒细胞缺乏症。那些患有胶原血管疾病者，尤其是肾功能不全者，应考虑监测血白细胞计数。

本品为复方制剂，其组份为：氨氯地平5mg，盐酸贝那普利10mg。
盐酸贝那普利化学名是3-{[(1-乙氧羟基)-3-苯基-(1s)-丙基]氨}-2,3,4,5-四氢-2-氧-1-氢-1--(3s)-苯并氮卓-1-乙酸单盐酸盐。
苯磺酸氨氯地平的化学名是(R,S)3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐。

本品为薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色或类白色。

用于治疗高血压，但非初治高血压。本品适用于单独服用氨氯地平或贝那普利不能满意控制血压的患者；或同时服用氨氯地平片和贝那普利片的替代治疗。

5mg：10mg(氨氯地平:盐酸贝那普利)

    口服，通常剂量一日1次，一次1片。本品在两周内达到最大降压效果，若血压控制不充分，本品剂量最大可增加至2片，即10mg(氨氯地平)/20mg(盐酸贝那普利)每日一次。
    氨氯地平是一种有效的治疗高血压药物，每日一次，剂量2.5-10mg，而贝那普利的有效剂量10-80mg。
    贝那普利的不良反应(见警告)通常与剂量无关;氨氯地平既有剂量依赖现象(主要是周围水肿)，又有非剂量依赖现象，前者更为常见。当贝那普利与氨氯地平联合，水肿的发生率减少。氨氯地平与贝那普利复方的不良反应与两成分非剂量依赖性的不良反应有关，但水肿的发病率比相同(或更高)剂量的单用氨氯地平下降。
    贝那普利非剂量依赖的危害偶尔是严重的。为了尽量减少非剂量依赖的危害，接受本复方治疗仅在以下病人(a)用一种或另一种单药治疗未能达到理想的降压效果，或(b)氨氯地平治疗未能达到理想的降压效果，但无水肿发生。
根据临床疗效调整剂量：
    病人的血压不能单一用氨氯地平(或其他二氢吡啶类药物)或贝那普利(或其他ACE抑制剂)充分控制，可以转用本复方治疗。贝那普利联合氨氯地平在非洲裔美国人中没有协同降压效应。然而，由氨氯地平引起水肿发生率减少。根据临床疗效调整剂量;贝那普利和氨氯地平达稳态分别在给药第2天和第7天左右。
    在接受氨氯地平治疗的患者血压控制良好，但发生不可耐受的水肿，本复方治疗可实现类似的(或更好)降压效果而无水肿发生。氨氯地平与贝那普利联用，应谨慎减少氨氯地平剂量。
替代疗法：
    患者同时服用氨氯地平片和贝那普利片，为方便起见，可以服用本复方，其中含有相同的成分剂量。
代谢障碍的患者用药：
    只要患者的肌酐清除率大于30mL/min/1.73m²(血肌酐大约≤3mg/dL或265μmol/L)，服用本复方没有必要考虑肾功能。更严重的肾功能损害患者，建议初始剂量贝那普利是5mg。本复方不建议在这些病人中应用。
    在体格小，老人，体弱或肝损坏患者，建议氨氯地平初始剂量2.5mg，无论是服用单药还是复方。

氨氯地平/盐酸贝那普利复方的不良反应通常是较轻微和一过性的，并且与年龄、种族和用药时间无关，有4%应用复方的病人和3%用安慰剂的病人因出现不良反应需中止治疗。引起服用复方的病人中止治疗的原因大都是咳嗽和水肿。有1%用复方的病人出现与之可能有关的副作用，如咳嗽(3.3%)、头痛(2.2%)、头晕(1.3%)和水肿(2.1%)。水肿及其他一些副作用与氨氯地平呈剂量依赖性，对女性的影响较男性更明显。氨氯地平联用贝那普利降低了水肿的发生率。
其他可能与氨氯地平/盐酸贝那普利复方有关的副反应有：
血管源性水肿：包括舌和脸水肿(见警告，血管性水肿)。
全身：虚弱及疲劳。
中枢神经系统：失眠，神经质，焦虑，嗜睡，震颤和性欲下降。
皮肤：脸红，发热，皮疹，皮肤结节和皮炎。
消化系统：口干，恶心，腹痛，便秘，腹泻，消化不良和食管炎。
代谢及营养：低钾血症。
肌肉与骨骼：腰背痛，肌肉痛，痛性痉挛及肌肉痉挛。
呼吸系统：咽炎。
泌尿生殖系统：性功能障碍，如阳萎和尿频。
单用贝那普利和氨氯地平观察到的不良反应与本复方制剂类似。上市后贝那普利报告罕见的Stevens-Johnson综合征，胰腺炎，溶血性贫血，天疱疮和血小板减少。也有使用氨氯地平致黄疸和肝酶升高(主要符合胆汁淤积)严重到需要住院的报告。其他ACE抑制剂和钙通道阻滞剂的不良反应包括：嗜酸性粒细胞性肺炎(ACE抑制剂)和男性乳房发育症(钙通道阻滞剂)。

对贝那普利或其它ACE抑制剂或氨氯地平过敏。肾功能衰竭(肌酐清除率＜30mL/min)。妊娠。

肾功能不全：
    本复方在严重肾功能不全患者中应谨慎使用。
严重充血性心力衰竭患者，其肾功能可能取决于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活性，其接受ACE抑制剂(包括贝那普利)治疗可导致少尿和/或进行性氮质血症和(很少)急性肾功能衰竭和/或死亡。
    一些没有明显的肾血管疾病的高血压病人接受贝那普利治疗，血液中尿素氮和血肌酐通常轻微和短暂升高，尤其与利尿剂合用。可能需要减少本复方用量。评价高血压病人应始终包括评估肾功能(见用法用量)。
高钾血症：
    接受本复方治疗的高血压患者中高钾血症(血清钾至少0.5mEq/L,大于正常上限)发生率大约1.5%。血清钾升高一般都是可逆的。危险因素包括肾功能不全，糖尿病，以及伴随使用保钾利尿剂，钾补充剂，和/或含有钾盐的替代品。
充血性心力衰竭患者：
    虽然血流动力学的研究和NYHA心功能分级Ⅱ-Ⅲ级的对照研究表明，氨氯地平并未导致临床运动耐力，左室射血分数及临床症状的恶化，研究尚未在NYHA心功能分级Ⅳ级的患者中进行。一般而言，所有钙通道阻滞剂在心力衰竭患者中应谨慎使用。
肝功能衰竭患者：
    因肝硬化导致的患者的肝功能异常，贝那普利拉水平基本上不变。然而，由于氨氯地平主要由肝脏代谢，血浆消除半衰期(t_1/2)在肝功能不全患者是56小时，严重肝功能衰竭患者接受本复方治疗应谨慎。
咳嗽：
    可能由于抑制内源性缓激肽的降解，持续干咳报告见于所有ACE抑制剂，总是停药后缓解。ACE抑制剂引起的咳嗽应考虑在咳嗽的鉴别诊断。
手术/麻醉：
    在患者接受手术或麻醉剂产生低血压，贝那普利将阻止血管紧张素Ⅱ的形成，可能发生继发肾素释放代偿。由于此发生的低血压可以通过扩容纠正。

孕妇接受ACE抑制剂治疗可导致胎儿和新生儿发病和死亡，妊娠期间禁用本品。几十个病例被报告。当妊娠确定，应立即停用本品，并定期监测胎儿发育。
哺乳期妇女接受贝那普利治疗，少量的原型贝那普利和贝那普利拉从乳汁中分泌。因此，新生儿通过母乳将摄取低于0.1%的贝那普利和贝那普利拉。目前还不清楚氨氯地平是否从母乳中分泌。建议接受本品治疗时停止哺乳。

安全性和有效性在儿童患者中尚未确定。

贝那普利和贝那普利拉主要通过肾脏排泄，氨氯地平主要在肝脏中代谢，老年患者可能有肝肾功能下降，应注意调整剂量，老年患者可能需要较低的起始剂量，监测肝肾功能。

1.利尿剂：接受利尿剂治疗，尤其是最近开始利尿剂治疗的患者，开始接受本品治疗，偶尔会出现过度降低血压，可以通过在用药前停用利尿剂或增加食盐摄入量来减轻可能引起的低血压。
2.钾补充剂与保钾利尿药：贝那普利可以减轻噻嗪利尿剂造成的钾损失。保钾利尿剂(螺内酯、阿米洛利，氨苯蝶啶等)或钾补充剂可以增加高血钾的风险。如果同时使用这些药物时应该谨慎，并频繁监测病人的血清钾。
3.锂：同时接受ACE抑制剂和锂治疗的患者血清锂水平增加和锂中毒症状已有报告。二者合并用药应谨慎，推荐经常监测血清锂水平。
4其他：贝那普利同时与口服抗凝血剂，β-肾上腺素阻滞剂，钙离子阻滞剂，西咪替丁，利尿剂，地高辛，肼苯哒嗪及萘普生合用，临床上没有证据表明有不良反应。氨氯地平可以与噻嗪类利尿剂，β-阻滞剂，ACE抑制剂，长效硝酸盐，舌下含化硝酸甘油，地高辛，华法令，非甾体抗炎药，抗生素和口服降糖药物合用。

贝那普利和氨氯地平联合用药在人体药物过量的例子还没有报道。
本品的过量反应最有可能导致血管舒张，随之引起血压过低和心动过速。可以通过增加中心液体容量(垂头仰卧，注射晶体溶液)及注射升压剂(去甲肾上腺素或多巴胺)进行救治。

药理作用
    氨氯地平：
    氨氯地平是二氢吡啶类钙拮抗剂，其与钙通道的相互作用决定于它和受体位点结合和解离的渐进性速率，对平滑肌的作用大于心肌，直接作用于血管平滑肌，扩张外周动脉，降低外周血管阻力，降低血压。氨氯地平不影响血浆钙浓度。在生理PH范围内，氨氯地平以离子化合物存在(pKa=8.6)，其与钙通道受体相互作用的特点是逐步地与受体结合位点结合、分离。
    贝那普利：
    贝那普利及其活性代谢物贝那普利拉可抑制人体和动物体内的血管紧张素转化酶(ACE)，ACE是一种肽酰二肽酶，可催化血管紧张素Ⅰ转化为血管收缩物质-血管紧张素Ⅱ，血管紧张素Ⅱ亦可刺激肾上腺皮质分泌醛固酮。通过抑制ACE从而降低血浆中血管紧张素Ⅱ的含量，降低血管压力，并减少醛固酮的分泌，后者会导致血清钾的少量增加。
毒理研究
    遗传毒性：
    氨氯地平：
    Ames试验、体外染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。
    贝那普利：
    Ames试验、哺乳动物体外细胞突变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。
    生殖毒性：
    大鼠交配前及整个妊娠期经口给予贝那普利：氨氯地平(贝那普利：氨氯地平)剂量至15：7.5mg/kg/天，未见对雌雄大鼠生殖功能的明显毒性。大鼠经口给予贝那普利氨氯地平混合物，剂量范围为5：2.5-50：25mg/kg/天，各剂量组均可见与剂量相关的难产，按体表面积计算，2.5mg/kg/天的氨氯地平剂量是人最大推荐剂量的3.6倍；5mg/kg/天的贝那普利剂量是人最大推荐剂量的2倍(体重按女性50kg计)。妊娠大鼠和小鼠经口给予贝那普利氨氯地平混合物50：25mg/kg/日(按体表面积计算，为人最大推荐剂量的24倍，体重50kg)，妊娠兔经口给予贝那普利氨氯地平混合物最大剂量为1.5：0.75mg/kg/日(按体表面积计算，为人最大推荐剂量的0.97倍，体重为50kg)，均未见对子代生长发育的明显毒性。
    氨氯地平：
    妊娠大鼠和妊娠兔经口给予马来酸氨氯地平剂量达10mg/kg/日(按体表面积计算，分别为人最大推荐剂量10mg的10倍和20倍，人体重为60kg)，未见对子代生长发育的明显毒性。但在大鼠交配前、交配期和妊娠期经口给予马来酸氨氯地平10mg/kg/日，连续给药14天，产仔数明显下降(50%)，宫内死亡率明显增加(约5倍)，延长妊娠大鼠的妊娠期，阵痛期。
    贝那普利：
    妊娠大鼠、妊娠小鼠和妊娠兔经口给予贝那普利，按体表面积计算，最大给药剂量分别为人最大推荐给药剂量的60倍(大鼠)，9倍(小鼠)和约1倍(兔)(按女性体重50kg计)，未见对生长发育的明显影响。
    致癌性：
    氨氯地平：
    小鼠和大鼠经口给予氨氯地平0.5、1.25、2.5mg/kg/天，给药2年，未见致癌性。按体表面积计算，小鼠最高给药剂量接近人用最大推荐剂量10mg/天，大鼠最高给药剂量为人用最大推荐剂量的2.5倍。
贝那普利：
    小鼠和大鼠经口给予贝那普利最大剂量为150mg/kg/天，给药2年，未见致癌性。按体表面积计算，分别为人最大推荐剂量的9倍(小鼠)和18倍(大鼠)。

氨氯地平/贝那普利复方中氨氯地平和贝那普利的吸收率及程度与两个单独成份的吸收率及程度没有差异，胃肠道内食物不影响单独制剂的吸收，而氨氯地平/贝那普利复方是否受食物影响尚未研究。口服氨氯地平/贝那普利复方后，贝那普利0.5-2h后达血浆峰浓度。贝那普利(主要在肝脏)通过酯酶裂解转化为活性成份贝那普利拉，后者在1.5-4h达到血浆峰浓度。贝那普利胃肠吸收率至少可达37%。氨氯地平6-12h达血浆峰浓度，其吸收率可达64-90%。
氨氯地平和贝那普利的表观分布容积分别为21L/kg和0.7L/kg。循环中约93%的氨氯地平与血浆蛋白结合，贝那普利的血浆蛋白结合率更高。氨氯地平主要在肝内代谢，10%以原型，60%以代谢产物从尿中排出。肝功能不全的病人，氨氯地平的血浆浓度曲线下面积可增加40-60%，因此应减少给药剂量。肾脏病病人，该药代谢不受明显影响。贝那普利拉的有效清除半衰期是10-11h，氨氯地平大约2天，一天一次给药，取得稳态大约在1周以后。贝那普利拉从血浆中清除主要依靠肾脏排泄，在正常人中，从胆汁中分泌量占贝那普利11%-12%，在严重肾功能不全(肌酐清除率小于30ml/分)病人中，贝那普利拉达稳态时峰值水平和达峰时间均增加。但在肝功能不全病人中，贝那普利拉的代谢不受影响。
尽管贝那普利和贝那普利拉代谢不受年龄影响，但氨氯地平的清除在老年人中有所减低，从而导致血峰浓度水平增加35%-70%，半衰期延长，血浆浓度曲线下面积也增加。因此应调整用药剂量。

遮光、密封保存。

双铝包装。7片/板×2板/盒。

24个月。

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