四烯甲萘醌软胶囊

【说明书修订日期】

核准日期：2010年06月29日
修改日期：2010年10月22日
          2012年02月21日
          2015年12月15日

【药品名称】

通用名称： 四烯甲萘醌软胶囊
商品名称：固力康
英文名称：Menatetrenone Soft Capsules
汉语拼音：Sixijianaikun Ruanjiaonang

【成份】

本品主要成份为：四烯甲萘醌
其化学名称为：2-甲基3-[(2E，6E，10E)-3，7，11，15-四甲基十六碳-2，6，10，14-四烯]-1，4萘醌
其结构式为：

分子式：C₃₁H₄₀O₂
分子量：444.65

【性状】

本品为软胶囊，内容物为微黄色或黄绿色油状液或半固体。

【适应症】

提高骨质疏松症患者的骨量。

【规格】

15mg

【用法用量】

通常成人一次1粒(按四烯甲萘醌计15mg)，一日3次，饭后口服。

【不良反应】

在调查的总计6321例病例中报告有302例(4.78%)出现水良反应。

	0.1%-5%	＜0.1%	发生率 不详
胃肠道症状	胃部不适感，腹痛，腹泻，恶心，口腔炎、食欲不振，消化不良，便秘	口渴，舌炎和呕吐
过敏症状	皮疹和瘙痒	皮肤发红
精神神经症状	头痛	头晕 头部轻飘感 麻木
心血管		血压升高和心悸
肝脏	AST(GOT)，ALT(GPT)和γ-GTP的升高等
肾脏	BUN升高等		尿频
其他	浮肿	眼睛异常和关节痛	不适

【禁忌】

禁用于正在使用华法令治疗的患者(参照[药物相互作用]项)。

【注意事项】

(1)出现皮疹、皮肤发红、瘙痒时，应停止用药。
(2)服药注意：本品系脂溶性制剂，空腹服用时吸收较差，必须让患者饭后服用。且饮食中脂肪含量较少时本品的吸收率也会降低(参照[药代动力学]项)。
(3)发药注意：应指导患者从铝塑包装中取出药剂后服用(曾有由于误服入铝塑包装而发生使坚硬的锐角部刺入食管粘膜，进而由于穿孔而并发严重的纵隔窦道炎等疾病的报告)。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

孕妇、哺乳期妇女用药的安全性尚未确立(没有临床经验)。

【儿童用药】

儿童用药的安全性尚未确立(没有临床经验)。

【老年用药】

因老年人长期使用本品的情况居多，所以在用药过程中应密切观察患者的状态。

【药物相互作用】

药物合用禁忌(本品不可与以下药物同服)

药物名称	临床症状，治疗措施	作用机理和危险因素
芐丙酮香豆素 (华法令)	华法令的疗效可能会减弱。如果患者必须使用华法令，应优先采用华法令治疗而停止使用本品。应进行凝血酶原时间、凝血试验等血液凝固机能检查，定期监测直至华法令达到维持剂量。	华法令是防止血栓形成的制剂，其作用机理在于阻断肝细胞内维生素K的代谢循环，产生丧失凝血功能的凝血因子而发挥抗凝作用。本品为维生素K2制剂，因此。如合用会使华法令的作用减弱。

【药物过量】

未进行该项实验且无可靠参考文献。

【药理毒理】

1.对骨质疏松症实验模型的改善效果
(1)取40周龄的雌性大鼠，摘除其两侧卵巢，用低钙饲料喂养3个月，制备骨质疏松症模型。然后，连续6个月按30或100mg/kg/日的剂量经口给予四烯甲萘醌。实验结果显示，动物股骨的抗折断强度的下降以及骨钙量和羟脯氨酸量的降低得到抑制。此外，如果在摘除卵巢后，连续6个月按3或30mg/kg/日的剂量经口给予四烯甲萘醌，实验结果显示，动物的骨抗折断强度以及骨干部分的骨钙量和羟脯氨酸量的降低得到抑制。
(2)摘除13周龄雌性大鼠的两侧卵巢，连续8周按30mg/kg/日的剂量给予四烯甲萘醌。实验结果显示，骨小梁三维微结构连接性的下降得到抑制。
(3)给大鼠肌肉注射肾上腺皮质激素(强的松龙10mg/kg/日，每周三次)连续4周，可引起骨抗折断强度下降和骨钙量的减少，而连续4周给予四烯甲萘醌21mg/kg/日，可使之得到抑制。
2.作用机理
(1)促进骨形成作用
在人类成骨细胞培养体系中，浓度为2.25x10^-6mol/L的四烯甲萘醌或四烯甲萘醌联合1,25(OH)₂D₃，均可促进骨的钙化。与1,25(OH)₂D₃，联合用药还可增加细胞层中的骨钙素量。
(2)抑制骨吸收作用
在小鼠颅骨的器官培养体系中，浓度为3×10^-6～3x10^-5mol/L的四烯甲萘醌可抑制IL-1α、PGE₂、PTH及1,25(OH)₂D₃所引起的骨重吸收作用。另外，在小鼠骨髓细胞培养体系中，浓度为3×10^-6～1x10^-5mol/L的四烯甲萘醌可抑制1,25(OH)₂D₃引起的破骨细胞的释放。
(3)对血清骨钙素浓度的作用
骨质疏松症患者连续2年使用四烯甲萘醌45mg/日，可见血清中骨钙素浓度升高，而未羧化骨钙素降低。

【药代动力学】

1.血药浓度
9名健康成年男子饭后单次服用本品1粒(15mg)时，测得血浆中四烯甲萘醌的平均浓度经1小时左右的迟滞后开始升高，在用药后6小时达到峰值(图1)。另外，健康年轻成人及老年人各6名饭后服用本品，每次1粒，每日三次，连续用药7天时，年轻成年人末次用药后的C_max及AUC值与首次用药后的相比较基本相同，而老年人分别升高约1.3倍、1.5倍。对血浆药物浓度测定，在用药第3天以后，早晨服药前的所测得的血药浓度停止升高。

图1.口服1粒四烯甲萘醌软胶囊后的平均血药浓度-时间曲线
服用1粒四烯甲萘醌软胶囊的药代动力学参数

Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	AUC (ng•hr/mL)
253.2±82.4	4.72±1.52	870.7±149.6

(Mean±S.D.,n=9)
2.饮食的影响
3名健康成年男子在禁食一夜后或进早餐后30分钟以内口服本品1粒，由血浆中四烯甲萘醌浓度的变化可知，禁食一夜后，服用本品其吸收率较进早餐后服用时低(图2)。

禁食(空腹时)或摄食(早餐后)情况下服用1粒四烯甲萘醌软胶囊的药代动力学参数

给药方法	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	AUC (ng•hr/mL)
禁食	32.3±18.2	4.3±1.2	165.00±73.54
摄食	354.0±165.0	3.3±1.5	1,114.50±227.86

(Mean±S.D.,n=3)
此外，将18名健康男子分为3组，每组6名，按交叉法给予3种脂肪含量各异(脂肪含量：8.8g、20.0g、34.9g)的饮食后30分钟内服用本品1粒时，血浆中四烯甲萘醌的浓度分析结果显示，本品的吸收率随饮食中脂肪含量的增多而增加。另外，上述1健康成年男子中有12名在摄取高脂肪含量(脂肪含量：53.8g)的饮食后30分钟内服用本品1粒，测得血浆中四烯甲萘醌的浓度与摄取脂肪含量为34.9g的饮食后再服药后的血浆中四烯甲萘醌浓度相似(图3)。

摄取4种脂肪含量不同的饮食后服用1粒四烯甲萘醌软胶囊的药代动力学参数

脂肪含量	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	AUC (ng•hr/mL)
8.8g	133.4±80.5	5.3±1.5	370.6±194.2
20.0g	139.7±43.3	4.4±1.3	485.2±150.1
34.9g	409.4±159.1	3.0±1.5	1,024.2±341.4
53.8g	297.1±157.8	4.3±1.7	991.2±392.0

(Mean+S.D.，n=18，但脂肪含量为53.8g时n=12)
参考：脂肪含量8.8g的食谱

内容	质量(g)	脂肪含量(g)
米饭 酱汤 煮过的蔬菜 水煮荷包蛋 草莓果冻 香蕉(1根)	180 207 170 84 56 100	0.90 2.45 0.18 5.10 0.04 0.10
合计	797	8.77

【贮藏】

避光，25℃以下保存。
铝袋开封后应避免高温、防潮保存(遇潮时胶囊壳可能会发生软化、变色)。

【包装】

铝塑包装。30粒/盒。

【有效期】

36个月。

【执行标准】

进口药品注册标准JX20110211

【批准文号】

进口药品注册证号：H20150115
进口药品大包装注册证号：H20150114
分包装药品批准文号：国药准字J20150113

【生产企业】

企业名称：卫材株式会社
生产地址：Koishikawa4-6-10, Bunkyo-ku, Tokyo, Japan
生产厂：富士胶囊株式会社芝川工厂
生产厂地址：789Kamiyuno, Fujinomiya-shi, Shizuoka, Japan
包装厂：卫材株式会社川岛工厂
包装厂地址：1, Kawashimatakehaya-machi, Kakamigahara-shi, Gifu-ken, Japan
分包装企业：
企业名称：卫材(中国)药业有限公司
地    址：苏州工业园区白榆路32号
邮政编码：215021
电话号码：0512-67613211
传真号码：0512-67613211-518
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