注射用牛肺表面活性剂

核准日期：2007年05月21日
修改日期：2013年07月18日  2014年10月08日

本品是从健康新生小牛肺中分离提取的肺表面活性物质。主要组分包括磷脂、胆固醇、甘油三酯、游离脂肪酸和少量肺表面活性物质蛋白(SP-B和SP-C)，其中总磷脂不少于80%，卵磷脂不少于55%，蛋白含量约1～2%。此外，本品每瓶含有相当于2ml葡萄糖氯化钠注射液(5%葡萄糖，0.9%氯化钠)的干燥物。
辅料为：葡萄糖氯化钠注射液。

本品为白色至类白色的疏松块状物。

用于治疗新生儿呼吸窘迫综合征(RDS)，以及预防早产婴儿呼吸窘迫综合征。

70mg

本品仅能用于气管内给药。
给药时间：
预防性用药：适用于胎龄小于29周和/或存在新生儿呼吸窘迫综合征风险的早产儿，在出生后应尽早给药，最好在出生后30分钟内；
治疗性用药：要在出现RDS早期征象后尽早给药，通常在患儿出生后12小时以内，不宜超过48小时，给药越早效果越好。
剂量：70mg/kg出生体重，给药剂量应根据患儿具体情况灵活掌握，首次给药范围可在40～100mg/kg出生体重，多数病例如能早期及时用药，70mg/kg即可取得良好效果；病情较重，胸片病变明显，动脉血氧分压较低，或有合并症的病例，偏大剂量可有更好效果。
用法：应用前检查药品外观有无变色，每支加2ml注射用水，将药品复温到室温(可在室温放置20分钟或用手复温)，轻轻振荡，勿用力摇动，使成均匀的混悬液，若有少量泡沫属正常现象。按剂量抽吸于5ml注射器内，以细塑料导管经气管插管注入肺内，插入深度以刚到气管插管下口为宜。总剂量分4次，按平卧、右侧卧、左侧卧、半卧位顺序注入。每次注入时间约为10～15秒，注入速度不要太快，以免药液呛出或堵塞气道，每次给药间隔加压给氧(频率40～60次/分)1～2分钟左右(注意勿气量过大以免发生气胸)，注药全过程约15分钟。给药操作应由2名医务人员合作完成，注药过程中应密切监测患儿呼吸循环情况，肺部听诊可有一过性少量水泡音，不必做特殊处理。给药后4小时内尽可能不要吸痰。
给药次数：多数通常只应用1次即可，如患儿呼吸情况无明显好转，需继续应用呼吸机，明确呼吸衰竭是由RDS引起，必要时在第一次用药后12～24小时(至少6小时)可应用第2次，重复给药最多应用3次，剂量与首次给药相同。

临床上给药过程中由于一过性气道阻塞可有短暂的血氧下降和心率、血压波动，发生不良反应时应暂停给药，给以相应处理，病情稳定后再继续给药。
根据临床试验，本品给药过程中由于气道部分阻塞发生临床症状者共占33.3%，其中发生一过性紫绀21.1%，呛咳8.8%，呼吸暂停3.5%，以上症状在药液注毕，手控通气1分钟，药物分布于肺泡内后即消失，未见过敏反应及其他不良反应。
给药后肺顺应性可在短时间内好转，应及时调低呼吸机通气压力，以免发生肺通气过度或气胸；吸入氧浓度也要根据血氧变化相应调整。
根据本品临床试验结果，用药三天后血液生化检查，对肝、肾功能无重要影响。
本品(珂立苏)上市后不良反应监测结果未见其它不良反应报告。
根据国外文献报道，同类品种临床试验结果显示给药操作相关的常见不良反应还包括：心动过缓(34%)，表面活性物质反流至气管导管(21%)，需要手控通气(16%)以及重新气管插管(3%)。这些事件通常为短暂发生且不会伴随有严重的并发症或死亡。此外，随着给药操作技术的进展，国内同类品种很少报道有心动过缓、低血压、低氧饱和度、暂时性的脑电活动减弱。肺出血罕见，但有时是早产儿致命的并发症，发育越不成熟的早产儿发病率越高；无任何证据表明使用肺表面活性物质能增加该事件的危险性。

本品无特殊禁忌，有气胸患儿应先进行处理，然后再给药，以免影响呼吸机的应用。

1.本品仅可用于气管内给药，用药前患儿需进行气管插管。
2.本品的应用要在有新生儿呼吸急救经验的医师指导下进行，并严格遵守有关新生儿急救规范的操作规程。本品的应用只有在完善的新生儿综合治疗和有经验的呼吸急救工作基础上才能成功，特别是呼吸机的应用。
3.为使本品的混悬液均匀，加水后有时需振荡较长时间(10分钟左右)，但勿用强力，避免产生过多泡沫，但有少量泡沫属正常现象。注意勿将混悬液中的小颗粒注入气管。
4.给药前要拍胸片证实气管插管的位置适中，勿插入过深，以防药液只流入右侧，同时要保持气道插管的通畅，必要时予以吸引。
5.应保证婴儿的一般状态稳定。纠正酸中毒、低血压、贫血、低血糖和低体温。给药期间患儿可能会发生心动过缓、肺表面活性物质反流至气管插管、气道阻塞、紫绀、气管插管移出或换气不足。如果发生上述任何事件，可中断治疗并采取适当的措施。等患儿情况稳定后仍可以在适当监护下使用本品。
6.准备用本品治疗的患儿，给药前应用呼吸机的参数宜偏低，注意压力勿过高，因表面活性物质缺乏的肺，很容易因肺强制扩张而损伤。给药后呼吸机的调节视病情而定，大致呼吸频率在40－60次/分，吸气时间0.5秒左右。
7.给药后氧合作用和肺顺应性(几分钟到1小时)很快好转，应及时检查血气，调整呼吸机参数(压力、氧浓度)，以免通气过度或血氧过高。在认真监护下，氧疗和通气支持可以根据呼吸状态的变化而进行调整。
8.使用表面活性物质可以减轻RDS的严重程度，或降低其发病率。但是早产婴儿可能因发育不全而有其他合并症，因此不可能完全消除与早产有关的病死率和发病率。影响疗效的因素较多，据统计，应用肺表面活性剂治疗的RDS患儿50～75%有即刻持久反应，10～20%有暂时效果，另外15～25%对治疗无反应。特别是极低体重儿，肺成熟度除肺表面活性物质外尚有肺血管和肺结缔组织等方面问题，窒息患儿常见仅具有暂时效果。婴儿如果在长时间破膜(超过3周)后分娩，可能肺部发育不良和对外源性表面活性物质反应不佳，所以应特别小心。此外，给药开始的时间、剂量、呼吸机的调节，产前母亲是否应用激素都会影响治疗效果。
给药后病情改善不明显时要考虑呼吸窘迫的其他原因，如气胸，动脉导管重新开放等。
9.肺表面活性物质的灭活(Inactivation)：肺表面活性物质的灭活或抑制是治疗失败的一个重要原因。在RDS病程中，特别在后期，各种原因产生的肺损伤可导致肺表面活性物质的灭活。灭活可由肺上皮损伤时血浆内渗出成分(如血浆蛋白、纤维蛋白原)，炎性产物，胎粪等引起。它们可干扰肺表面活性物质的磷脂或蛋白的功能，其中有些可逆，有些不可逆。灭活的机制是多样的，可破坏肺表面活性物质在肺泡表面形成的单分子层，可改变磷脂与蛋白的协同作用，可将磷脂分解或造成蛋白溶解(Proteolysis)。含有蛋白的肺表面活性物质制剂，有一定的抵抗抑制能力，由于不同肺表面活性物质制剂蛋白成分的差异，其抵抗抑制能力不同。在肺表面活性物质治疗中，当抑制现象发生时，可通过增加肺表面活性物质治疗的剂量和次数，以减轻抑制的影响。
10.肺表面活性剂治疗的远期效果：根据国外临床报告，应用肺表面活性剂(动物制剂)后2年以上临床追踪的结果，与对照相比，应用肺表面活性剂患儿未发现有更多的过敏性疾患(湿疹、哮喘、牛奶过敏等)；在体格、神经、智力的发育及患呼吸道感染的次数，均与对照组无差别。
11.根据国外资料，应用牛肺表面活性物质的新生儿，有2.6%产生特异蛋白抗体，但其中1/3在用药前即已存在。抗体产生机会不多的原因与牛和人肺表面活性物质蛋白氨基酸序列极为相近有关。通过大量临床观察，至今没有应用肺表面活性剂引起严重过敏的临床报告。
12.本品开启后应在24小时内应用。

本品不适用于孕妇及哺乳期妇女用药。

详见【适应症】和【用法用量】。

本品不适用于老年人。

早产儿的母亲产前应用糖皮质激素，可促进肺结构和功能的成熟，增加肺表面活性物质的分泌，提高本品的治疗效果。

急性大量肺表面活性物质注入气管内可堵塞呼吸道，造成通气障碍；连续多日肺内注入大量肺表面活性物质，可引起吞噬细胞肉芽肿和炎症。

药理作用：本品主要作用是降低肺泡气-液界面表面张力，保持肺泡稳定，防止肺不张。据文献报道，在伴有呼吸障碍的早产儿，肺表面活性物质有使肺泡扩张和稳定的作用，可改善肺的顺应性和气体交换。
毒理研究：成年家兔按80mg/kg气管内连续给予本品4天，肺内可见中度炎症和较多含空泡的吞噬细胞。在幼兔按80mg/kg气管内连续给予本品7天，有轻到中度炎症，一周后大都恢复；此外还可见不同的吞噬脂质反应，包括吞噬细胞浸润、吞噬细胞肉芽肿和停药一周后的纤维化小结等。

由于肺表面活性物质是动物体内固有的，是成分十分复杂的物质，且主要在肺泡表面起作用，难以在动物体内进行药代动力学研究。据文献资料，肺泡池表面活性物质清除途径有多种可能，其中相当部分为肺泡Ⅱ型细胞摄取，进入板层小体重新利用，其生物半衰期在不同情况下差异较大，肺泡池卵磷脂全部更新时间为3～11小时。本品滴入气管后，部分在肺泡发挥作用，其他则进入肺组织进行再循环，再利用。其代谢主要在肺内，基本上不进入体内其他部分进行代谢。本品的肺内清除按一级动力学进行。

密封，-10℃以下保存。

玻璃管制注射剂瓶，1支/盒。

暂定18个月

国家药品标准YBH31212005

国药准字H20052128

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