注射用重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物

核准日期：2008年03月14日
修改日期：2014年03月31日

本品活性成分为重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物，化学名为瑞替普酶(rPA)。pH6.5±0.5，内含L-精氨酸、磷酸、Tween80。

本品为白色或类白色冻干粉针剂

适用于成人由冠状动脉梗塞引起的急性心肌梗塞的溶栓疗法，能够改善心肌梗塞后的心室功能。本药应在症状发生后12小时内，尽可能早期使用。

18mg/10ml/支

本品只能静脉使用。
应该18mg+18mg分两次静脉注射，每次缓慢推注2分钟以上，两次间隔为30分钟。注射时应该使用单独的静脉通路，不能与其它药物混合后给药，也不能与其它药物使用共同的静脉通路。没有多于两次给药的重复用药的经验。尽管没有足够的资料表明，在用药中或用药后合并使用抗凝或抗血小板药是否有利，但99%的病人在溶栓治疗期间同时使用肝素，用药期间或用肝素后，可合并使用阿斯匹林。
关于不合并使用肝素或阿斯匹林对于rPA的安全性及效果的影响的研究还未进行。当配制溶液时，肝素和rPA是有配伍禁忌的，不能在同一静脉通路给药，如需共用一条静脉通路先后注射时，使用二种药之间，应该用生理盐水或5%葡萄糖溶液冲洗管道。

出血:最常见的不良反应用是出血，与溶栓治疗有关的出血可分为2个主要类型:
1.内脏出血:包括颅内、腹膜后或消化道、泌尿道、呼吸道。
2.浅表或体表出血:主要有穿刺或破损部位(如静脉切开插管部位、动脉穿刺部位、新近外科手术部位)。
根据国外临床研究结果报道，在INJECT临床试验中接受瑞替普酶的住院病人颅内出血的发生率为0.8%。与其他溶栓药一样，颅内出血的风险随年龄的增大和血压的升高而增加。除颅内出血外，其它各种类型的出血的总的发生率约为21.1%。
各次试验中，出血的范围不同，并与动脉导管插入及其它侵入性治疗的使用明显相关。一旦关键部位发生严重出血(颅内、消化道、呼吸道、心包)，立即停用肝素、抗凝或抗栓治疗，如第二次静注rPA还未进行，应立即停用。发生中风(包括颅内出血)和其它严重出血事件的病人有可能导致死亡或永久性残疾。在rPA治疗期间，由于注射部位形成血栓的纤维蛋白被溶解，所以必须仔细观察潜在出血部位(动脉穿刺、导管插入等)。
过敏反应:
在INJECT试验中，接受rPA治疗的3例病人，出现严重过敏反应，其中一例出现呼吸困难和低血压；在早期临床试验的3856例病人中，无过敏反应发生；GUSTOⅢ的先期结果表明，在10000例接受rPA治疗的病人中，有3例发生过敏反应。
其它不良反应:
心肌梗塞病人在使用rPA治疗时也会出现许多心肌梗塞本身也具有的其它症状。无法分清是否由rPA引起。这些事件包括:心源性体克、心律失常(窦性心动过缓、室上性心动过速、加速性室性心律、早期复极综合症、期前收缩、室性心动过速、心室纤颤、房室传导阻滞)、肺水肿、心衰、心脏停搏、再发性心绞痛、再梗塞、心脏穿孔、二尖瓣返流、心包渗出、心包炎、急性心脏填塞、静脉血栓形成及栓塞和电机械分离。有些并发症十分凶险，可以导致死亡，其它不良反应也有报导，如恶心、呕吐、发热及低血压。

以下患者禁用:
1.活动性内出血
2.脑血管意外史
3.新近(2个月内)颅脑或脊柱的手术及外伤史
4.颅内肿瘤、动静脉畸型或动脉瘤
5.已知有出血倾向(如出血体质)
6.严重的未控制的高血压

由于纤维蛋白被溶解，可能引起新近的注射部位出血，所以溶栓治疗期间，必须仔细观察所有潜在出血点(包括导管插入部位、穿刺点、切开点及肌注部位)，如有大血管不可压迫的穿刺应尽量避免(如颈静脉或锁骨下静脉)。
在用药期间，如果必须进行动脉穿刺，最好采用上肢末端的血管、容易压迫止血，穿刺后，至少压迫30分钟，用敷料加压包扎，反复观察有无渗血。
用药期间，病人的肌肉注射和非必须的搬动应尽量避免。
静脉穿刺在必须进行时，操作应特别仔细。
一旦发生严重出血(局部无法加压止血)，必须立即停用肝素、抗凝药及抗栓治疗；另外，如果出血发生在第一次静注后，第二次静注应该停用。
需用该药治疗的所有病人，用药前应仔细权衡治疗效果与潜在的危险性。在下列情况，用药的危险性可能增加，应该慎用:
1.最近(10天内)大的外科手术:冠脉搭桥、产科分娩、器官移植、组织活检及不可压迫血管的穿刺。
2.脑血管疾病
3.新近的消化道或泌尿道出血(10天内)
4.新近的外伤(10天内)
5.高血压:收缩压≥180mmHg或舒张压≥110mmHg
6.高度怀疑存在左心栓子(二尖瓣狭窄伴心房纤颤)
7.急性心包炎
8.亚急性细菌性心内膜炎
9.止血功能障碍，包括继发于严重肝肾疾病的凝血功能障碍
10.严重的肝肾功能衰竭
11.妊娠
12.糖尿病引起的出血性视网膜病变或其它出血性眼病
13.败血症性栓塞性静脉炎，或在严重感染部位存在动静脉瘘
14.高龄(＞75岁)
15.病人长期使用口服抗凝剂(华法林等)
16.其它:如潜在的难以止血的出血部位，或可能明显增加出血机会的各种情况
胆固醇栓塞形成:
用溶栓治疗的病人罕有胆固醇栓塞的报导，确切的发生率不清楚。最严重的情况可以是致死的。也可发生于侵入性检查及治疗过程中(心脏导管插入术、造影、血管外科等)，或抗凝治疗。胆固醇栓塞可能的临床表现为:网状(青)斑块、“紫色趾”综合症、高血压、急性肾功衰竭、坏疽性指(趾)、心肌梗塞、胰腺炎、脑梗塞、脊髓梗塞、肾动脉栓塞、肠动脉栓塞和横纹肌溶解。
心律失常:
溶栓治疗可能引起再灌注性心律失常，这种心律失常(如窦性心动过缓、室上性心动过速、室性早搏、室性心动过速)与心肌梗塞本身并发的心律失常无任何不同，应该采用常规的抗心律失常药治疗，建议在给药时合并使用抗心动过缓或室性心律紊乱的药物。

当给予人用剂量3倍rPA剂量(0.86MU/kg)时对白兔有致流产作用。重复试验表明，在给予人用剂量15倍(4.31MU/kg)时，家兔的胎儿未发生异常。但是，给予妊娠家兔rPA可引起生殖道出血，导致中孕流产。对于妊娠妇女，没有充分的良好对照的研究。最常见的溶栓治疗的并发症是出血，在某些病人，包括妊娠可以增加出血的危险性，故在妊娠期间，rPA必须在权衡效果及可能引起的流产后慎用。
不能确定rPA是否与人乳一同分泌。因为许多药物可由人乳分泌，故rPA用于哺乳期时有可能随乳汁分泌，因此，在哺乳期妇女使用本品应极为慎重。

尚无rPA在儿童使用时的安全性及疗效的研究资料。

病人在75岁以上时，尤其是收缩压高于160mmHg时，使用rPA应特别注意。

没有研究rPA与其它心脏活性药物的相互作用。在rPA治疗前及治疗后使用肝素、维生素K拮抗剂及抗血小板药(阿斯匹林，潘生丁等)可能增加出血的危险。

没有rPA过量的经验。使用rPA时纤维蛋白原水平降低，可以预先监测纤维蛋白原的水平。纤维蛋白原及其它凝血成分的减少增加了出血的危险。如有严重出血发生，立即停用肝素及其它抗凝、抗栓药，必要时输入新鲜全血或血浆，及抗纤溶药物。对抗肝素的作用可使用鱼精蛋白。

rPA临床试验采用多中心、随机、单盲、对照、平行的试验设计，将240例急性心肌梗死患者平均随机分为试验组和对照组，在全国12个临床试验单位同时进行。患者入组标准为胸痛持续≥30分钟，心电图ST段在2个或2个以上肢体导联抬高≥0.1mV，或在相邻2个或2个以上胸前导联抬高≥0.2mV；年龄18-75岁、性别不限；距离发病在6个小时以内；或患者入院已发病6-12小时，但心电图ST段抬高仍然明显，伴有或不伴有严重胸痛者。应用单独静脉通路，采用静脉推注18mg，30分钟后再静脉推注18mg的给药方式。在试验过程中对患者的一般临床指标、症状及体征、心电图、肝肾功能、心肌酶谱和冠状动脉造影进行观察和监测。临床试验结果如下：
1、试验组rPA(瑞通立)溶栓90分钟时，梗死相关血管的再通率(TIMI2级+TIMI3级)为78.7%，其中完全再通率(TIMI3级)为56.5%，对照组TPA梗死相关血管的再通率(TIMI2级+TIMI3级)为77.8%，其中完全再通率(TIMI3级)为56.5%。两组之间无统计学差异。
2、溶栓后35天的随访期间，试验组rPA(瑞通立)的死亡率为3.63%，对照组TPA的死亡率为1.80%；试验组rPA(瑞通立)的严重不良事件发生率为3.63%，对照组TPA的严重不良事件发生率率为3.57%；与药物相关的严重不良事件在试验组rPA(瑞通立)为0.9%，对照组TPA为2.7%。两组之间无统计学差异。
3、试验组rPA(瑞通立)脑出血的发生率为0.91%，对照组TPA为0.89%，两组之间没有统计学差异。牙龈出血发生率在试验组rPA(瑞通立)为2.73%，对照组TPA为1.79%。
4、rPA不良反应表现为各种原因的出血、心率失常、低血压及急性肺栓塞、脑血栓等其它不良反应。

药理作用
rPA可以使纤维蛋白溶解酶原激活为有活性的纤溶蛋白溶解酶，以降解血栓中的纤维蛋白，发挥溶栓作用。
毒理研究
生殖毒性:rPA无母鼠或胚胎/胎儿毒性。对子一代和二代的发育、行为，交配和其他生理参数无影响。
遗传毒性:在非哺乳动物系统中，回复突变等位基因数目无明显增加。对哺乳动物无明显的体内或体外致突变作用。

有5项关于rPA的药代动力学特点的试验。包括3项健康志愿者的试验，和2项急性心肌梗塞病人的试验。
健康志愿者:在这些研究中，rPA的剂量范围在0.1125MU-6MU，当剂量增加时，rPA的血浆活性浓度增加，并呈单指数方式下降；其半衰期为11-16min；较TPA长4-7倍。AUC和Cmax的增加与剂量呈线性正相关。
在较高剂量，血浆中rPA的抗原浓度降低呈一双指数方式，较其活性的减低需更长的时间。其抗原性的半衰期为0.94-2.7h。这一结果是可以推测到的，因为抗原测定的是总的rPA而不是有活性的rPA。
在健康受试者，rPA的药代动力学在不同种族改变似乎不大，其中一项试验表明在日本人和高加索人之间，rPA的活性及抗原性的药代动力学参数无明显不同。急性心肌梗塞病人:在两项临床研究中测定rPA的药代动力学。将急性心肌梗塞病人随机分组。在第一项试验中，以三种方式分别给药:1)10MU(18mg)+5MU(9mg)二次间隔30分钟，iv,2)10MU+10MU,间隔30'iv,3)15MUiv。在给予rPA10MU后，测1)、2)组的平均血浆浓度、平均最大及最小血浆浓度；另外，在给予第二次静注后，测定血浆浓度增加的平均值。在给予全部剂量15MU后(10+5MU及15MU)，测得AUC分别为684及719MU。在健康志愿者，发现这些药代动力学数据的个体差异不大，且具有合理的线性关系，病人的rPA的活性呈双指数下降，平均终末半衰期为1.63-4.15h；与前述健康志愿者的活性呈单指数下降不同，这一差别可能是由于病人用药剂量高的结果。在一长期的血浆浓度以及由于肝脏或肾脏功能损伤时，可导致排泄减少。
在健康受试者，观察到与排泄半衰期一致的平均血中半衰期(t_1/2)0.22-0.27hrs(12-16min)可以作为rPa的有效半衰期，相当于总AUC的80%以上，能够更好地反映全部rPA的分布。
在健康志愿者，尽管抗原及生化活性的减少速率都较低，但是rPa的抗原活性较生化活性持续时间更长，在第二项研究中，给予rPA10MU或15MU静注，平均血浆浓度和药代动力学参数在15MU组与第一项试验结果相同，且血浆浓度Cmax和AUC在10MU组与15MU组相同，排泄半衰期(≈0.20h≈12min)与第一项试验中观察到的一致。
健康志愿者和病人的比较:尽管给予病人的剂量为健康志愿者的3倍，但观察到AUC及Cmax与剂量间有一样的相关性。总之，rPA的药代动力学似乎与受试者的疾病情况无关。

2～8℃密封避光保存和运输，切勿冷冻。

玻璃瓶，丁基胶塞，每盒装一支。

24个月

WS₄-(S-006)-2013Z

国药准字S20070023

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