注射用比伐芦定

核准日期：2011年08月15日
修改日期：2012年07月26日 2012年09月17日 2013年07月15日 2013年12月25日 2014年04月09日 2017年01月05日 2017年06月13日 2018年07月13日 2018年08月07日

本品活性成份为比伐芦定，其化学名称为：D-苯丙氨酰-L-脯氨酰-L-精氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-甘氨酰-甘氨酰-甘氨酰-L-天冬酰氨酰-甘氨酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酰-L-谷氨酰-L-谷氨酰-L-异亮氨酰-L-脯氨酰-L-谷氨酰-L-谷氨酰-L-酪氨酰-L-亮氨酸
化学结构式：

分子式：C₉₈H₁₃₈N₂₄O₃₃
分子量：2180.29
辅料：甘露醇，氢氧化钠

本品为白色冻干块状物或粉末，极具引湿性。

比伐芦定是一种直接凝血酶抑制剂，作为抗凝剂用于以下患者：
1、经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)：
用于接受经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)的不稳定型心绞痛患者。
2、经皮冠状动脉介入术(PCI)：
在REPLACE-2研究(见临床研究)所列举情况下，与临时使用的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂(GPI)合用,用于进行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的患者。
肝素诱导的血小板减少症/肝素诱导的血小板减少并血栓形成综合征(HIT/HITTS)患者或存在上述风险的患者进行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)。在上述适应症中，比伐芦定应与阿司匹林合用。而且仅在合用阿司匹林的病人中进行过研究。
在不进行PTCA或PCI的急性冠脉综合征患者中，比伐芦定的安全性和疗效尚未建立。

0.25g(按C₉₈H₁₃₈N₂₄O₃₃计)

本品用于静脉注射和静脉滴注。
建议比伐芦定与阿司匹林(每天300-325mg)用。
推荐使用剂量：
无HIT/HITTS的患者：进行PCI前静脉注射0.75mg/kg，然后立即静脉输注1.75mg/kg/h至手术结束；静脉注射5分钟后，需监测活化凝血时间(ACT)，如果需要，再静脉注射0.3mg/kg剂量。若出现Replace-2临床试验(见临床试验项)所列情况，应考虑与血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂(GPI)合用。
有HIT/HITTS的患者：对于患有HIT/HITTS的患者行PCI时，先静脉注射0.75mg/kg,在进行PCI期间,以1.75mg/kg/h的速率继续静脉输注本品。
PCI/PTCA术后用药：
PC/PTCA术后,根据医生判断，可以1.75mg/kg/h的速率继续静脉输注本品；最长给药时间4小时。
STEMI患者,应在PCI/PTCA术后以1.75mg/kg/h的速率继续静脉输注本品4小时，以降低支架内血栓形成的风险。
4小时后,如果需要，再以0.2mg/kg/h的速率静脉输注本品，最长给药时间为20小时。
特殊人群
肾功能损伤患者
对于肾功能损伤患者需要减少剂量，同时监测患者抗凝状况，肾功能中度损伤患者(30-59ml/min)给药剂量为1.75mg/kg/h，如果肌酸酐清除率小于30ml/min，要考虑将剂量减为1.0mg/kg/h，如果是接受透析的患者，静脉滴注剂量要减为0.25mg/kg/h，静脉注射剂量不变。肾功能损伤病人的药物半衰期详见药代动力学部分表2。
糖蛋白抑制剂(GPI)：可与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂(GPI)联合用药。
使用方法：
每瓶加入5ml 5%的葡萄糖注射液或0.9%的注射用氯化钠，摇动使药品完全溶解，然后用5%的葡萄糖注射液或0.9%的注射用氯化钠稀释至浓度为5mg/ml使用。根据患者的体重调节给药剂量(见表1)。溶解后要检查溶液是否有微粒和颜色，若有则不要使用。新配制的比伐芦定应是透明稍呈乳白色、无色或微黄色的溶液，不要使用放置过的溶液。
如果输液后还需输入低剂量的比伐芦定，每瓶加入5ml5%的葡萄糖注射液或0.9%的注射用氯化钠，摇动使药品完全溶解，然后用5%的葡萄糖注射液或0.9%的注射用氯化钠稀释至浓度为0.5mg/ml使用。输液剂量参考表1。
表1、输液剂量参考表

体重(kg)	静脉注射剂量/浓度5mg/ml(0.75mg/kg)(ml)	静脉滴注剂量/浓度5mg/ml (1.75mg/kg/h)(ml/h)	后续低剂量静脉滴注/浓度0.5mg/ml (0.2mg/kg/h)(ml/h)
43-47	7	16	18
48-52	7.5	17.5	20
53-57	8	19	22
58-62	9	21	24
63-67	10	23	26
68-72	10.5	24.5	28
73-77	11	26	30
78-82	12	28	32
83-87	13	30	34
88-92	13.5	31.5	36
93-97	14	33	38
98-102	15	35	40
103-107	16	37	42
108-112	16.5	38.5	44
113-117	17	40	46
118-122	18	42	48
123-127	19	44	50
128-132	19.5	45.5	52
133-137	20	47	54
138-142	21	49	56
143-147	22	51	58
148-152	22.5	52.5	60

出血
在REPLACE-2试验中，6010例患者接受PCI治疗，比伐芦定组患者显示出更少的出血率、输血率和血小板减少率，统计学差异显著(见表2)。
表2、REPLACE-2试验的主要出血结果

	比伐芦定+临时GPI1 n=2914	肝素+GPI n=2987	P值
方案定义的大出血(%)2	2.3%	4.0%	＜0.001
方案定义的轻微出血(%)3	13.6%	25.8%	＜0.001
TIMI定义的出血4
-大出血	0.6%	0.9%	0.259
-少量出血	1.3%	2.9%	＜0.001
非穿刺部位出血
-后腹腔出血	0.2%	0.5%	0.069
-颅内出血	＜0.1%	0.1%	1.0
穿刺部位出血
-鞘部位出血	0.9%	2.4%	＜0.001
血小板减少5
＜100,000	0.7%	1.7%	＜0.001
＜50,000	0.3%	0.6%	0.039
输血
-红细胞	1.3%	1.9%	0.08
-血小板	0.3%	0.6	0.095

1.比伐芦定＋临时GPI组中有7.2%的患者给予了GPIs。
2.定义为发生下列任何一种情况：颅内出血，后腹腔出血，血液/血制品输入量≥2个单位，血红蛋白下降＞4g/dL(无论是否确定出血部位)，伴随血红蛋白减少＞3g/dL的自发或非自发性失血。
3.定义为可观察到的出血，尽管未达到大出血的标准。
4.TIMI大出血的定义为：颅内出血，或校正Hgb下降＞5g/dL或Hct下降＞15%；TIMI轻微出血定义为：校正Hgb下降3至＜5g/dL或Hct下降9至＜15%，同时有出血点，如血尿，呕血，血肿，后腹腔出血；或没有出血点，其Hgb减少＞4g/dL。
5.如果＜100000并从基线减少＞25%，或＜50000。
BAT试验中，纳入了4312例接受PTCA治疗的不稳定型心绞痛患者，比伐芦定组较肝素组显示出更低的大出血事件发生率和更低的输血需求。主要出血发生率见表3。
表3、BAT试验的大出血和输血¹

	比伐芦定组(n=2161)	肝素组(n=2151)
大出血患者数(%)2	79(3.7)	199(9.3)
-Hgb降低≥3g/dL	41(1.9)	124(5.8)
-Hgb降低≥5g/dL	14(0.6)	47(2.2)
后腹腔出血	5(0.2)	15(0.7)
颅内出血	1＜0.1)	2(0.1)
输血	43(2.0)	123(5.7)

1.在ACT达到目标值后，未再监测ACT(或PTT)。
2.大出血被定义为发生下列任何一种情况：颅内出血，后腹腔出血，临床上显性出血减少，血红蛋白下降幅度≥3g/dL或导致输血≥2个单位。本表包括了整个住院期间的数据。
AT-BAT研究共纳入51例HIT/HITTS患者，1例未行PCI术的患者在某天血管造影术之后的冠状动脉旁路移植术(CABG)时发生大出血。9例患者PCI术中有少量出血(主要是穿刺部位出血)，2例患者发生了血小板减少症。
其他不良反应：
除了出血，在临床试验中观察到的其他不良反应，比伐芦定治疗组与肝素对照组的发生率相似。
在临床试验接受PCI和PTCA治疗的患者中观察到的不良反应(与药物相关的不良事件)见表4和表5。
表4、在REPLACE-2安全人群中，30天内发生的最常见(发生频率＞0.2%)与治疗相关的不良事件(反应)

	比伐芦定临时加用GPI (n=2914)		肝素+GPI (n=2987)
	n	%	n	%
至少有1例治疗相关的AE	78	2.7	115	3.9
血小板减少症	9	0.3	30	1.0
恶心	15	0.5	7	0.2
低血压	7	0.2	11	0.4
心绞痛	5	0.2	12	0.4
头痛	6	0.2	5	0.2
注射部位痛	3	0.1	8	0.3
恶心和呕吐	2	0.1	6	0.2
呕吐	3	0.1	5	0.2

表5、在BAT试验中人群中发生的不良事件(≥5%，不包括出血)

事件	治疗组
	比伐芦定组 (n=2161)	肝素组 (n=2151)
	患者人数%
心血管
低血压	262(12)	371(17)
高血压	135(6)	115(5)
心动过缓	118(5)	164(8)
胃肠道
恶心	318(15)	347(16)
呕吐	138(6)	169(8)
消化不良	100(5)	111(5)
生殖泌尿系统
尿潴留	89(4)	98(5)
其他
背痛	916(42)	944(44)
疼痛	330(15)	358(17)
头痛	264(12)	225(10)
注射部位痛	174(8)	274(13)
失眠	142(7)	139(6)
骨盆病	130(6)	169(8)
焦虑	127(6)	140(7)
腹痛	103(5)	104(5)
发烧	103(5)	108(5)
神经过敏	102(5)	87(4)

在BAT试验中，严重的非出血性不良事件在比伐芦定组的2161名患者中占2%，在肝素组的2151名患者中也占2%。
下列每种严重非出血性不良事件均属罕见(＞0.1%-＜1%)，在两组间发生率相似。按人体系统列出：
全身反应：发热，感染，脓毒症；
心血管系统：低血压，晕厥，血管异常，心室颤动；
神经系统：脑缺血，意识混乱，面神经麻痹；
呼吸系统：肺水肿；
泌尿生殖系统：肾功能衰竭，少尿。
在AT-BAT的研究中，一名患者在成功的PCI术后46小时死于心动过缓发作，另一名患者需要外科血运重建，还有一名患者出现无血流流动，需要安放临时主动脉内气囊。诊断为HIT/HITTS的51例患者中有2例在使用比伐芦定＋GPIs后，仍发展成血小板减少症。
上市后事件
曾报道以下事件：致命性出血；超敏反应和变态反应,包括全身过敏反应；缺乏抗凝作用；在PCI术(伴或不伴冠状动脉内近距离放射疗法)期间血栓形成，包括致死性结局的报告；肺出血；心包填塞；INR延长。

以下患者禁用比伐芦定：
活动性大出血者。
对比伐芦定及其辅料或水蛭素过敏者。

比伐芦定不能用于肌肉注射。
出血：不明原因的红细胞容积、血红蛋白或血压下降提示可能有出血，如果出现出血或怀疑出血应停止给药。目前尚没有比伐芦定解毒药物，但其作用会很快消失(T_1/2为25min)。
过敏：病人若患有荨麻疹、全身性荨麻疹、胸闷、气喘、低血压和过敏反应需提前告知，在休克情况下，利用目前的救治方法治疗。上市后对过敏及过敏致死的临床报道非常少(见不良反应)。对以前曾用比伐芦定治疗，已产生抗体的病人要引起注意。接受γ射线近距离治疗的患者使用比伐芦定时有增加血栓形成的风险，甚至会导致死亡。
急性支架内血栓形成：国外资料显示，STEMI患者行直接PCI术后，在使用比伐芦定的患者中急性支架内血栓形成事件(＜4小时)为1.2%(36/2889)，而在使用普通肝素患者中为0.2%(6/2911)。发生急性支架内血栓形成的患者均进行了靶血管血运重建，使用比伐芦定和普通肝素的患者各有一例发生死亡，建议患者在PCI术后24小时内，在能处理急性缺血事件的医疗机构内留观。

孕妇：
在大鼠中以最高150mg/kg/d皮下注射剂量(根据体表面积计算的人体最大推荐剂量的1.6倍)，在家免中以最高150mg/kg/d皮下注射剂量(根据体表面积计算的人体最大推荐利量的3.2倍)实施了生殖研究。这些研究未显示比伐芦定所致的生育力损害或危害胎儿的证据。但是,动物生殖研究并不一定总是能预测出药物在人体中的反应由于孕期妇女尚未进行足够的、有良好对照的临床研究，因此除非特别需要，孕妇一般不宜使用比伐芦定。
比伐芦定须与阿司匹林合用。怀孕期间，特别是在妊娠的最后3个月,由于可能对新生儿有不利影响以及可能增加孕妇出血，只有在确实需要时，才可以联合应用比伐芦定和阿司匹林。
哺乳期：
尚不清楚比伐芦定是否能经人乳分泌，由于许多药物都能经人乳分泌，因此比伐芦定用于哺乳期妇女时应特别慎重。

比伐芦定在儿科中使用的安全性和有效性尚未建立。

比伐芦定用于行PCI的临床试验中，44%患者的年龄≥65岁，12%的患者＞75岁。年龄大的患者出现出血现象要比年龄小的多，与肝素相比，使用比伐芦定患者的出血事件比使用肝素少。

在静脉注射完肝素30分钟后或皮下注射完低分子量肝素8小时后可使用比伐芦定。进行了比伐芦定与血小板抑制剂如阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔单抗、埃替非巴肽或替罗非班的相互作用研究，结果显示，上述联合用药没有药效学上的相互作用。
从药物作用机理可知，比伐芦定与抗凝药物(肝素、华法林、血小板球蛋白或血小板抑制剂)联合用药可能会增加出血的危险，在任何情况下，当比伐芦定与血小板抑制剂或抗凝药物联合用药时，要经常监测临床和生物学的凝血参数。

单次静推超过7.5mg/kg剂量没有发现出血或其他不良反应，停止使用比伐芦定后由于代谢的作用，体内抗凝血作用会逐渐降低。使用过量时，应立刻停止使用比伐芦定，并密切观察患者有无出血征兆。比伐芦定可以通过血液透析清除(见药代动力学)，目前还没有发现比伐芦定的解毒药。

Replace-2临床试验，是一项对6002名患者(拟治疗人群)的随机、双盲多中心临床研究，患者随机分为2组，接受比伐芦定临时合用GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂(GPI)或”肝素+GPI”。在下述情况下临时加用GPI：
1.TIMI血流降低(0-2)或复流缓慢；
2.夹层伴有血流降低；
3.新形成的或可疑血栓；
4.持续存在的残余狭窄；
5.远端栓塞；
6.临时决定置入支架；
7.置入的支架不太理想；
8.侧枝血管闭塞；
9.急性闭塞或其他不稳定的临床情况；
10.长时间心肌缺血。
在临床研究中，比伐芦定临时加用GPI组中有12.7%的患者有一种或多种上述情况。该组中有7.2%的患者给予了GPI(占符合条件患者的62.2%)。
患者年龄范围为25-95岁(平均为63岁)；体重35-199kg(平均85.5kg)；男女比例为74.4%/25.6%。PCI指征包括不稳定型心绞痛(占患者的35%)、介入术前7天内发生心肌梗死(占患者的8%)、稳定型心绞痛(占患者的25%)及缺血负荷试验阳性(占患者的24%)，85%的患者植入了支架，在治疗研究期间，99%的患者服用了阿司匹林，86%的患者服用了噻吩并吡啶。
患者先静脉注射0.75mg/kg剂量，而后静脉滴注1.75mg/kg/h，静脉滴注可能需持续4小时以上，平均滴注时间为44min，使用肝素的剂量为一次65U/kg，GPI(阿昔单抗或埃替非巴肽)的给药剂量根据药品说明书确定。两个随机组在行PCI时均可在双盲条件下短期加用GPI治疗，根据随机化前研究者的选择和患者分层来决定是否给予阿昔单抗或埃替非巴肽，肝素对照组、比伐芦定组加用GPI的比例分别为5.2%、7.2%。
结果：在双盲状态下对死亡、MI或紧急再血管化的复合终点进行裁定，比伐芦定组的复合终点发生率为7.6%(95%的可信区间为6.7%-8.6%)肝素组为7.1%(95%的可信区间为6.1%-8.0%)，比伐芦定组较高。但是，比伐芦定组严重出血的发生率(2.4%)明显低于肝素组(4.1%)。研究结果见表2。
表6 Replace-2随机双盲临床试验30天时的终点事件发生率

意向治疗人群	比伐芦定组+GPI n=2994	肝素组+GPI n=3008
疗效终点
死亡、心肌梗塞、紧急再血管化	7.6%	7.1%
死亡	0.2%	0.4%
心肌梗塞	7.0%	6.2%
紧急再血管化 安全性终点	1.2%	1.4%
严重出血1，2	2.4%	4.1%

注：1=出现下列现象：颅内出血、腹膜后出血、需输血/血液制品≥2单位、血色素下降＞4g/dl、部位明确或不明确出血、自主或非自主出血致血色素下降＞3g/dl。
2=两组之间的p＜0.001。

比伐芦定是凝血酶的直接抑制剂，与游离及血栓上凝血酶的催化位点和阴离子外结合位点特异结合起抑制作用。凝血酶是一种丝氨酸蛋白酶，在血栓形成过程中起重要的作用，它首先将纤维蛋白原分解为纤维蛋白单体，然后将凝血酶因子ⅩⅢ激活为ⅩⅢa，使纤维蛋白之间共价连接成为稳定的网架，形成血栓。凝血酶同时还可激活凝血酶因子Ⅴ和Ⅷ，进一步促进凝血酶的形成，还可激活血小板导致血小板凝聚，释放血小板聚集物。比伐芦定与凝血酶的结合过程是可逆的，凝血酶通过缓慢的酶解比伐芦定Arg₃-Pro₄之间的肽键可使凝血酶恢复原来的生物活性。
体外研究表明，比伐芦定不仅能抑制游离的凝血酶，还能抑制与血块结合的凝血酶而不会被血小板释放出的物质中和，它能延长正常人血浆激活的部分促凝血酶原激酶时间(aPTT)、凝血酶时间(TT)和凝血酶原时间(PT)，并与比伐芦定的浓度呈线性关系，但临床应用是否存在这种相关性尚不清楚。

文献报道，接受经皮冠状动脉成形术(PTCA)的患者静脉注射比伐芦定后，其药代动力学呈线性特征。给患者静脉注射1mg/kg作为负荷剂量，然后再静脉滴注2.5mg/kg/hr 4小时，在体内的浓度稳定为12.3±1.7μg/ml。血浆中的比伐芦定通过肾脏和蛋白酶降解两种途径排除，在正常肾功能患者体内的半衰期为25min。研究表明，药物清除与肾小球滤过率(GFR)紧密相关。肾功能轻微损伤(60-89ml/min)的患者与正常肾功能的患者对该药的清除率相同，肾功能中度和重度损伤的患者对药物的清除率降低了约20%，依赖透析的患者对药物的清除率降低了约80%。
表7列出了药动学参数，有肾功能损伤的患者使用比伐芦定时应监测激活的凝血时间(ACT)，用药指导请参考用量和用法部分，约25%的比伐芦定可经血液透析清除。
比伐芦定不与血浆蛋白(除凝血酶外)或红细胞结合。
表7 肾功能损伤患者的药代动力学参数

肾功能(GFR，ml/min)	清除率(ml/min/kg)	半衰期(min)
肾功能正常(≥90ml/min)	3.4	25
肾功能轻微损伤(60-89ml/min)	3.4	22
肾功能中度损伤(30-59ml/min)	2.7	34
肾功能严重损伤(10-29ml/min)	2.8	57
依赖肾透析患者(未透析时)	1.0	3.5h

*肾功能损伤的患者应监测ACT
健康志愿者试验显示：本品抗凝活性与剂量浓度呈线性关系，延长ACT、aPTT、PT和TT。静脉注射比伐芦定后立即产生抗凝作用，停止给药1小时后，ACT恢复到给药前的水平。
对291名血管70%以上发生阻塞的患者接受常规血管成形术的研究表明，接受比伐芦定治疗后，ACT值达到300秒或350秒的例数与剂量呈正相关系，静脉注射剂量1.0mg/kg后，连续以剂量2.5mg/kg/h滴注4小时，随后再滴注0.2mg/kg/h，所有患者的ACT值均超过300秒。

遮光，密闭，25℃以下保存。

抗生素玻璃瓶装，2瓶/盒。`

24个月。

YBH01662016

国药准字H20110095

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