盐酸曲马多分散片

核准日期：2006年11月14日
修改日期：2008年04月23日

精神药品

本品主要成份为盐酸曲马多。
化学名称：(±)-E-2-(二甲氨基-甲基)-1-(3-甲氧基苯基)-环己醇盐酸盐。
化学结构式：

分子式：C₁₆H₂₅NO₂·HCl
分子量：299.84

本品为类白色片。

适用于中度至重度急慢性疼痛如癌症疼痛、骨折、牙痛等及各种术后疼痛。

50mg。

本品可加水分散后口服，也可含于口中吮服或吞服。本品用量视疼痛程度而定。一般成人及14岁以上中度疼痛的患者，本品的单次剂量为50mg～100mg(一次1～2片)，必要时4～6小时后可重复使用。每日最高用量不超过400mg(8片)。上述推荐剂量仅供参考，原则上应选用最低的止痛剂量，遵医嘱服用。

用药后可能出现恶心、呕吐、出汗、口干、眩晕、嗜睡等症状，昏迷可偶尔发生。少数病例中也可发现对心血管系统有影响(如：心悸、心动过速、体位性低血压和循环性虚脱)，尤其在患者直立、疲劳情况下较易出现。此外，心痛、便秘、胃肠功能紊乱、皮肤瘙痒、皮疹较少见。运动无力、食欲减退、排尿紊乱极少发生。精神不良反应极少见，也因人而异，包括情绪的改变(多数是情绪高昂，但有时也表现为心境恶劣)、活动的改变(多数是活动减少，有时是增加)、认知和感觉能力的改变(判断和理解障碍)。个别病例报道过惊厥，但这种情况一般出现于注射高剂量的盐酸曲马多或与神经阻滞剂合用时。过敏性休克，亦不能完全排除。
在医生推荐剂量下，通常不会发生呼吸抑制和昏迷。

本品禁用于对盐酸曲马多高度敏感者以及酒精、安眠药、镇痛剂或其它精神药物急性中毒的患者。

1、肝、肾功能不全者，因其半衰期延长，用药间隔适当延长，或酌情慎用。
2、心脏病患者酌情慎用。
3、呼吸中枢和呼吸功能紊乱、出现颅压增高而无人工呼吸设备的情况下慎用。
4、不得与单胺氧化酶抑制剂同用。
5、与中枢镇静剂(如安定等)合用时需减量。
6、长期使用不能排除产生耐药性或药物依赖性的可能，有药物滥用或依赖性倾向的患者只能短期使用。
7、不能作为对阿片类有依赖性患者的代用品，因不能抑制吗啡的戒断症状。阿片类依赖者慎用。

对孕妇安全性尚不明确，应权衡利弊慎用。哺乳期妇女慎用。

尚不明确。

根据病情酌情减量，两次服药间隔不得少于8小时。

本品与乙醇，镇静剂，镇痛药或其他精神药物合用会引起急性中毒，本品与中枢神经系统抑制剂(如安定)合用时有强化镇静作用和镇痛作用，应适当减量，与巴比妥类药物合用可延长麻醉时间。与神经阻滞剂合用，个别病例有惊厥的报道。接受单胺氧化酶MAO抑制剂治疗者，服用本品可能会出现中枢神经，循环，呼吸系统的严重影响。

过量的典型症状：意识紊乱、昏迷、惊厥、低血压、心动过速、瞳孔扩大或缩少、呼吸抑制甚至呼吸骤停。
解救措施：上述症状可以通过使用阿片受体拮抗剂(如：纳洛酮)得以消除，因其作用时间较盐酸曲马多短，应注意小量多次给药。另外，可进一步采取措施，如：气管插管、人工呼吸等。发生惊厥时，可考虑给苯二氮类药。同时要注意采取防止热量散失的措施。通常一旦出现曲马多中毒反应，可考虑洗胃。

药理作用
盐酸曲马多为中枢性止痛药，其作用机制目前尚不十分明确。动物试验结果提示，至少存在两种互补的作用机制，即曲马多及其代谢产物M₁与µ-阿片受体结合，微弱地阻断去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取。曲马多本身与阿片受体亲和力较低，其去甲基代谢产物M₁则与阿片受体有较高的亲和力。在动物模型中，M₁的镇痛作用为曲马多的6倍，M₁与µ-阿片受体的结合比曲马多的强200倍。在多个动物试验中，曲马多的镇痛作用仅部分被阿片受体拮抗剂纳洛酮所阻断。曲马多和M₁的镇痛作用与其在人体血浆内的浓度呈正比。与其他一些阿片类镇痛药相同的是曲马多在体外还可以抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取。上述两种机制也可能单独发挥出镇痛作用。本品给药后约1小时内开始出现镇痛作用，2～3小时左右作用最强。
除镇痛作用外，本品与阿片相似，还可以使患者出现眩晕、嗜睡、恶心、便秘、出汗及瘙痒等症状，但在治疗剂量下，曲马多的呼吸抑制作用小于吗啡。与吗啡相比，曲马多不引起组胺的释放。在治疗剂量下，本品对患者的心率、左心室功能和心脏指数无影响，也未见引起患者的体位性低血压。
遗传毒性：Ames试验、CHO/HPRT哺乳动物细胞试验、小鼠淋巴瘤试验(无代谢活化剂)、小鼠显性致死试验、中国仓鼠染色体畸变试验，以及小鼠和中国仓鼠骨髓微核试验结果均为阴性。存在代谢活化剂的小鼠淋巴瘤试验和大鼠微核试验结果均为弱阳性。对上述试验的总体评价结果提示，曲马多对人体无明显的遗传毒性。
生殖毒性：雄性和雌性大鼠分别经口给予曲马多50mg/kg和75mg/kg，动物的生育力未出现明显异常。
妊娠小鼠、大鼠和家兔分别给予曲马多(剂量为人用最高剂量的3～15倍或更高)，动物出现毒性反应，同时也出现胚胎毒性和胎仔毒性，但在上述剂量下，未产生致畸作用。在妊娠动物无毒性反应的剂量下，未出现胚胎毒性。妊娠小鼠、大鼠和家兔多种给药途径给予曲马多(小鼠140mg/kg、大鼠80mg/kg、家兔300mg/kg)，均未见与药物相关的致畸作用。妊娠动物出现毒性反应时，动物胚胎和胎仔毒性主要表现为胎仔重量和骨骼骨化程度下降、肋骨数量增加、大鼠仔鼠出现短暂的发育延迟或行为学相关参数异常。
仅有一项研究报道，给予家兔曲马多300mg/kg(此剂量下妊娠动物可出现严重的毒性反应)可导致胚胎和胎仔死亡。
围产期试验中，雌性亲代大鼠经口给予曲马多50mg/kg或更高剂量时，其子代体重下降。80mg/kg(人用最大剂量的6～10倍)剂量下，子代幼鼠哺乳期初期的存活率下降。雌性亲代大鼠给予曲马多8、10、20、25和40mg/kg时，其子代无毒性反应出现。但在上述剂量下，亲代动物均出现毒性反应。只有在更高剂量时，子代动物才会出现毒性反应，此时亲代动物的毒性反应更加严重。
致癌性：小鼠致癌试验中观察到鼠类常见的肺癌和肝癌的发生率略微升高，有统计学意义，尤其是出现在老龄小鼠(连续约2年经口给予曲马多30mg/kg)，但此结果并不能提示曲马多对人体具有致癌危险性。大鼠致癌性试验中未出现上述结果。

本品吸收迅速、完全，服药后2小时血药浓度达峰值。人体内的消除半衰期约6小时，主要的代谢产物也有相似的半衰期。在肝脏代谢，24小时约有80%的本品以原形及其代谢产物形式由肾脏排出。

密封，置干燥处保存(10～30℃)。

(1)铝塑泡罩包装，每板10片，每盒2板。
(2)铝塑泡罩包装，每板10片，每盒1板。

暂定24个月。

国家药品标准WS-332(X-609)-2002

国药准字H20030291

企业名称：安徽金太阳生化药业有限公司
生产地址：安徽省阜阳市颍上工业开发区
邮政编码：236200
电话：0558-2210789  4565128
传真：0558-2210625

为进一步保障公众用药安全，国家药品监督管理局决定对曲马多注射剂和单方口服剂说明书进行修订。现将有关事项公告如下：
一、本品的上市许可持有人应依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照曲马多注射剂和单方口服剂说明书修订要求（见附件），提出修订说明书的补充申请，于2021年5月24日前报国家药品监督管理局药品审评中心或省级药品监管部门备案。
修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在备案之日起生产的药品，不得继续使用原药品说明书。药品上市许可持有人应当在备案后9个月内对所有已出厂的药品说明书及标签予以更换。
二、药品上市许可持有人应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好使用和安全性问题的宣传培训，涉及用药安全的内容变更要立即以适当方式通知药品经营和使用单位，指导医师、药师合理用药。
三、临床医师、药师应当仔细阅读曲马多注射剂和单方口服剂说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的获益/风险分析。
四、患者用药前应当仔细阅读说明书，应严格遵医嘱用药。
五、省级药品监督管理部门应当督促行政区域内本品的药品上市许可持有人按要求做好相应说明书修订和标签、说明书更换工作，对违法违规行为依法严厉查处。
特此公告。
附件：1.曲马多注射剂说明书修订要求
2.曲马多单方口服剂说明书修订要求 附件2
曲马多单方口服剂说明书修订要求
一、增加警示语：
1.使用曲马多的患者，可能发生成瘾、滥用和误用的风险，严重者可致用药过量和死亡。医师在开具本品前应仔细评估，并定期监测上述情况。
2.使用曲马多可能发生严重的、威胁生命的或致死性的呼吸抑制。在服用本品初期或剂量增高时，应密切监测呼吸抑制等不良反应。
二、【不良反应】项，应包含且不限于以下内容：
上市后监测中发现本品有以下不良反应/事件报告：
消化系统损害：恶心、呕吐、胃不适、腹痛、腹泻、腹胀、腹部不适、口干、呃逆、便秘、肝功能异常。
神经和精神障碍：头晕、眩晕、头痛、抽搐、震颤、麻木、嗜睡、失眠、食欲异常（如食欲不振等）、幻觉、谵妄、烦躁、惊厥、癫痫发作、药物依赖、意识障碍，严重者可致昏迷。
皮肤及其附件损害：瘙痒、皮疹（如红斑疹、荨麻疹、斑丘疹等）、多汗。
全身性损害：乏力、寒战、发热（高热）、血管神经性水肿，严重者可致晕厥。
泌尿系统损害：排尿困难、尿潴留、尿频。
心血管系统损害：心悸、心动过速、心动过缓、血压降低（如体位性低血压）、血压升高、紫绀、潮红。
免疫功能紊乱和感染：过敏样反应、过敏反应、过敏性休克。
呼吸系统损害：胸闷、呼吸急促、呼吸困难、呼吸抑制。
其他：视力异常、肌无力、耳鸣、低血糖。
三、【禁忌】项，应包含且不限于以下内容：
1.对曲马多或本品中其它成分或阿片类物质过敏者。
2.12岁以下儿童。
3.有严重呼吸抑制、严重脑损伤、意识模糊、急性或严重支气管哮喘者（无复苏设备或未进行监测）。
4.已知或疑为胃肠道梗阻者，包括麻痹性肠梗阻。
5.酒精、安眠药、麻醉剂、中枢镇痛药、阿片类或精神药物急性中毒者，本品可加重这些患者的中枢、呼吸系统抑制。
6.与单胺氧化酶抑制药（MAOIs）合用或过去14日内曾使用过MAOIs的患者。
四、【注意事项】应包含且不限于以下内容：
1.肝肾功能不全者酌情减量使用或延长给药时间间隔。
2.长期使用不能排除产生耐药性或药物依赖性的可能。禁止作为对阿片类有依赖性患者的代用品，因不能抑制吗啡的戒断症状。
3.突然撤药可能导致戒断症状（如：焦虑，出汗，失眠，寒战，疼痛，恶心，震颤，腹泻，上呼吸道症状，立毛，幻觉等），建议缓慢减药。
4.同时服用中枢神经系统抑制剂（如：酒精、阿片类物质、麻醉剂、吩噻嗪类、镇定剂或镇静催眠药物）时，治疗必须谨慎，因为在这些情况下，不能排除发生呼吸抑制及呼吸抑制加重的可能。
5.18岁以下行扁桃腺切除术和/或腺样体切除术的儿童和12—18岁有其他可能增加曲马多呼吸抑制作用敏感性因素（肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征或严重肺部疾病）的青少年：应在有抢救条件的医疗机构使用，密切监测呼吸缓慢或表浅、呼吸困难或嘈杂、嗜睡或疲软等有关呼吸问题的症状，加强监护，发现不良反应应及时停药。
6.本品有可能影响患者的驾驶和机械操作能力，尤其是与酒精同时服用时更为严重。
五、【孕妇及哺乳期妇女用药】项，应包含且不限于以下内容：
曲马多用于妊娠人体的安全性尚无充分证据，有报道显示在妊娠期间长期使用本品可能引起新生儿戒断综合征、新生儿癫痫发作等。不推荐妊娠妇女使用本品。
哺乳期使用本品，可能导致母乳喂养的婴儿发生严重不良反应的风险，包括过度嗜睡、哺乳困难或可能导致严重呼吸问题甚至引起死亡。不推荐哺乳期妇女使用本品。
六、【儿童用药】项，应包含且不限于以下内容：
1.本品禁用于12岁以下儿童。
2.18岁以下行扁桃腺切除术和/或腺样体切除术的儿童和12—18岁有其他可能增加曲马多呼吸抑制作用敏感性因素（肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征或严重肺部疾病）的青少年：应在有抢救条件的医疗机构使用，密切监测呼吸缓慢或表浅、呼吸困难或嘈杂、嗜睡或疲软等有关呼吸问题的症状，加强监护，发现不良反应应及时停药。
七、【老年用药】项，应包含且不限于以下内容：
老年患者（年龄超过75岁）的药物清除时间可能延长，因此应根据个体需要延长给药间隔时间。
八、【药物相互作用】项应包含且不限于以下内容：
1.本品与乙醇，镇静剂，镇痛药或其他精神药物合用会引起急性中毒，本品与中枢神经系统抑制剂（如安定）合用时有强化镇静作用和镇痛作用，特别是增强呼吸抑制作用，应适当减量，与巴比妥类药物合用可延长麻醉时间。与神经阻滞剂合用，个别病例有发生惊厥的报道。
2.卡马西平为CYP3A4诱导剂，可导致本品镇痛效果及药物有效作用时间的降低，增加本品相关癫痫发作风险，故不建议卡马西平与本品联合使用。
3.不建议部分激动剂或混合激动剂/拮抗剂（如丁丙诺啡、纳布啡、喷他佐辛、布托啡诺）与本品联用，可能会降低本品的镇痛作用，和/或触发戒断症状。
4.与选择性五羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），三环类抗抑郁药（TCAs），抗精神病药和其它降低癫痫发作阈值的药物合用：极罕见癫痫发作。
5.与选择性五羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）同服，可导致血清素激活作用的增加（血清素综合征）。
6.有个别报道：与香豆素抗凝剂相互作用导致国际标准化比值（INR）增加。所以当患者开始服用曲马多治疗时，应慎用抗凝剂。
（注：说明书原则上不得删减，如原批准说明书的安全性内容较本修订建议内容更全面或更严格的，应保留原批准内容。说明书其他内容如与上述修订要求不一致的，应当一并进行修订。）