盐酸沙丙蝶呤片

核准日期：2010年09月25日
修改日期：2013年02月19日
修改日期：2013年08月01日
修改日期：2016年05月31日
修改日期：2017年01月16日
修改日期：2018年03月22日
修改日期：2018年11月22日
修改日期：2019年05月31日
修订日期：2019年09月16日

本品活性成份为盐酸沙丙蝶呤，其化学名称为(6R)-2-氨基-6[(1R,2S)-1,2-二羟丙基]-5,6,7,8-四氢-4(1H)-二盐酸蝶啶酮。
化学结构式：

分子式：C₉H₁₅N₅O₃·2HCl
分子量：314.17
辅料列表
甘露醇(E421)
无水磷酸氢钙
交联聚维酮A型
抗坏血酸(E300)
硬脂酰醇富马酸钠
核黄素(E101)

本品为类白色至浅黄色可溶片。
一面刻有“177”字样。

适用于对本品治疗有反应的四氢生物喋呤(BH4)缺乏症所导致的高苯丙氨酸血症(HPA)，可用于成人及4岁以上儿童。
本品在0-4岁儿童中无充分的临床用药经验，若必须使用，须在专科医生的严格指导下慎重使用。

100mg(以C₉H₁₅N₅O₃·2HCl计)

必须在有BH4缺乏症治疗经验的医师的指导及监督下开始Kuvan治疗。
服用本品期间需要同时积极控制膳食中苯丙氨酸和总蛋白质的摄入量，以确保有效控制血苯丙氨酸浓度和营养平衡。
BH4缺乏症导致的HPA是一种慢性病症，如果经治疗得到应答，就应长期使用Kuvan。然而，有关长期使用Kuvan的数据有限。
剂量
Kuvan应随餐服用，以增加吸收。
对于BH4缺乏症患者，将每日用药总剂量分2至3次服用，每日分发药物。
在成人和儿童BH4缺乏症患者中，Kuvan的初始用药剂量为2至5mg/kg体重(每日总剂量)。可进行剂量调整，最大不超过20mg/kg/日。
本品为100mg片剂。根据体重计算日剂量，并四舍五入为100的倍数。例如，计算出的剂量为401mg至450mg应四舍五入为400mg，相当于4片。计算出的剂量为451mg至499mg应四舍五入为500mg，相当于5片。
当给药剂量低于100mg时，应将一片药片溶解在100ml水中，然后按照医生处方的剂量服用相当体积的溶液。应该使用准确的带有适当刻度的装置来量取溶液，以确保所服用溶液的体积与处方剂量相符。
服用方法
应指导患者注意不要吞下药瓶中的除湿胶囊。
应将本品处方片数放入一杯水中，并搅拌直至药片溶解。溶解可能需要几分钟。碾碎药片可加快溶解速度。溶液中可能会看到小颗粒，但这不会影响本品的疗效。药液应在溶解后15～20分钟内喝完。
体重超过20kg的患者
应将处方片数的本品放入装有120～240ml水的杯中，搅拌直至药片溶解后服用。
四岁以上并且体重不超过20kg的患儿
根据剂量(单位为毫克/公斤/天)，将合适数量的本品(100mg片剂)溶解在一定体积的水中，具体体积要求见表1-4，表中药物溶液服用体积根据规定每日剂量计算。水的体积应用给药量杯(medicine cup)或者口服定量给药器(oral dosing syringe)精确测量。
如果按照规定每日剂量，需要给予患者部分药物溶液，应使用口服定量给药器(oral dosing syringe)抽取一定体积的药物溶液，注入另一个杯子中供患者使用。
表1：四岁以上并且体重不超过20kg的患儿每天2毫克/公斤的给药表

体重 (公斤)	总剂量 (毫克/公斤)	溶解的片剂数量	溶解体积 (毫升)	药物溶液的服用体积 (毫升)*
12	24	1	80	19
13	26	1	80	21
14	28	1	80	22
15	30	1	80	24
16	32	1	80	26
17	34	1	80	27
18	36	1	80	29
19	38	1	80	30
20	40	1	80	32

*为总日计量的体积。
丢弃在20分钟内未使用的药物溶液。
表2：四岁以上并且体重不超过20kg的患儿每天5毫克/公斤的给药表

体重 (公斤)	总剂量 (毫克/公斤)	溶解的片剂数量	溶解体积 (毫升)	药物溶液的服用体积 (毫升)*
12	60	1	40	24
13	65	1	40	26
14	70	1	40	28
15	75	1	40	30
16	80	1	40	32
17	85	1	40	34
18	90	1	40	36
19	95	1	40	38
20	100	1	40	40

*为总日计量的体积。
丢弃在20分钟内未使用的药物溶液。
表3：表1：四岁以上并且体重不超过20kg的患儿每天10毫克/公斤的给药表

体重 (公斤)	总剂量 (毫克/公斤)	溶解的片剂数量	溶解体积 (毫升)	药物溶液的服用体积 (毫升)*
12	120	2	40	24
13	130	2	40	26
14	140	2	40	28
15	150	2	40	30
16	160	2	40	32
17	170	2	40	34
18	180	2	40	36
19	190	2	40	38
20	200	2	40	40

*为总日计量的体积。
丢弃在20分钟内未使用的药物溶液。
表4：四岁以上并且体重不超过20kg的患儿每天20毫克/公斤的给药表

体重 (公斤)	总剂量 (毫克/公斤)	溶解的片剂数量	溶解体积 (毫升)	药物溶液的服用体积 (毫升)*
12	240	3	60	48
13	260	3	60	52
14	280	3	60	56
15	300	3	60	60
16	320	4	80	64
17	340	4	80	68
18	360	4	80	72
19	380	4	80	76
20	400	4	80	80

*为总日计量的体积。
丢弃在20分钟内未使用的药物溶液。
剂量调整
本品治疗可能会使血苯丙氨酸浓度降至理想的治疗浓度之下。需要调整沙丙蝶呤的剂量或调整膳食苯丙氨酸摄入量以达到并保持血苯丙氨酸浓度在理想的治疗范围内。
应在主治医师的指导下，每次调整剂量1至2周后检测血苯丙氨酸和酪氨酸浓度，并在之后经常监测，尤其是对于儿童。
如果在本品治疗期间未能很好地控制血苯丙氨酸浓度，应核查患者对治疗处方的依从性以及膳食控制情况，然后再考虑调整剂量。
只有在医师指导下方可停止本品治疗。停药后血苯丙氨酸浓度可能会升高，因此需要进行更加频繁的监测。需要调整膳食以保持血苯丙氨酸浓度在理想的治疗范围内。
应答确定
务必要尽早开始治疗，以免苯丙氨酸血液浓度持续升高导致不可逆的临床表现，如儿童患者出现神经病变，成人患者出现认知障碍和精神障碍。
药物应答通过苯丙氨酸血液浓度降低程度来确定。
可在给予Kuvan前首先检测苯丙氨酸血液浓度，使用推荐起始剂量1周后再次检测。如果苯丙氨酸血液浓度下降水平不理想，可每周逐渐增加剂量，最大不超过20mg/kg/日，且每周进行一次苯丙氨酸血液浓度检测，持续一个月。期间，苯基丙氨酸饮食摄入量应维持在某个恒定水平。
理想应答是指苯丙氨酸血液浓度下降程度≥30%，或者患者已达到主治医师为其个人设定的血苯丙氨酸治疗目标。在上述一个月检测期限内未达到这一应答水平的患者应被视为没有应答；这些患者不得使用Kuvan进行治疗，应终止Kuvan用药。
如果确定患者经该药治疗得到应答，则可以进行剂量调整，调整范围为5-20mg/kg/日，具体取决于应答水平。
建议在每次剂量调整后一周或两周时检测血苯丙氨酸和酪氨酸浓度，此后，在主治医师指导下频繁监测该数据。使用Kuvan的患者必须坚持严格控制苯丙氨酸饮食摄入量，并接受定期临床评估(如监测苯丙氨酸和酪氨酸血液浓度、营养摄入情况以及精神运动发育情况)。
特殊人群
老年患者
在65岁以上患者中本品的安全性和有效性尚不明确。老年患者应慎用本品。肾脏或肝脏受损患者
在肾或肝功能不全患者中本品的安全性和有效性尚不明确。此类患者应慎用本品。
儿童人群
在4岁以下患儿中本品的安全性和有效性尚不明确，参见【儿童用药】。

安全特性概要
在一项Kuvan临床试验中，579名接受盐酸沙丙蝶呤治疗(5至20mg/kg/日)且4岁及以上的患者中，约有35%的患者出现了不良反应。最常报告的不良反应是头痛和流涕。
在另一项临床试验中，27名接受盐酸沙丙蝶呤治疗(10或20mg/kg/日)且4岁以下的患者中，约有30%的患者出现了不良反应。最常见的不良反应为“氨基酸水平降低”(低苯丙氨酸血症)、呕吐和鼻炎。
不良反应总结
在本品的主要临床试验以及上市后经验中，已确定有下列不良反应。以下是下文所用频率术语的相关定义：
十分常见(≥1/10)、常见(≥1/100至＜1/10)、偶见(≥1/1,000至＜1/100)、罕见(≥1/10,000至＜1/1,000)、十分罕见(＜1/10,000)、未知(无法根据现有数据进行估算)。
在各个频率分组中，根据不良反应的严重程度降序排列。
免疫系统疾病
未知：超敏反应(包括严重的过敏反应)和皮疹
代谢和营养疾病
常见：低苯丙氨酸血症
神经系统疾病
十分常见：头痛
呼吸系统、胸部和纵隔疾病
十分常见：流涕
常见：咽喉疼痛、鼻塞、咳嗽
胃肠疾病
常见：腹泻、呕吐、腹痛、消化不良、恶心
未知：胃炎，食管炎
儿童
儿童不良反应的频率、类型和严重程度与成人数据非常接近。

对药物活性成分或“成份”一节中列出的任何辅料过敏。

日常饮食
接受本品治疗的患者必须继续采取限制苯丙氨酸摄入的饮食，并定期进行临床评估(如监测血苯丙氨酸和酪氨酸浓度、营养素摄入量和精神运动发育)。
低血苯丙氨酸和酪氨酸浓度
持续或复发的苯丙氨酸-酪氨酸-二羟基-L-苯丙氨酸(多巴)代谢障碍可导致机体蛋白质和神经递质的合成的缺乏。婴儿期长期暴露于低血苯丙氨酸和低血酪氨酸浓度的患者，可出现神经精神发育受损。服用本品期间需要进行膳食中苯丙氨酸和总蛋白质的管理，以确保有效控制血苯丙氨酸和酪氨酸浓度以及保持营养平衡。
健康紊乱
治疗期间，由于可能出现血苯丙氨酸浓度升高，建议患者定期随访。
惊厥
对正在接受左旋多巴治疗的患者应慎用本品。在四氢生物蝶呤(BH4)缺乏症患者中合用左旋多巴和沙丙蝶呤已有惊厥、惊厥恶化、兴奋性和应激性增加的事件报道。请参见“药物相互作用”一节。
治疗停止
反弹的定义：反弹可能出现于治疗停止时，即血苯丙氨酸浓度升高超过治疗前浓度。
本品长期使用数据有限。
钠
每片中含少于1mmol(23mg)的钠，等同于“不含钠”。

妊娠
本品在妊娠期使用的临床数据有限。动物研究并未显示出本品对妊娠、胚胎/胎儿发育，分娩或产后发育有直接或间接的有害影响。
在患苯丙酮尿症(PKU)的母体中进行的孕妇苯丙酮尿症(PKU)协作研究中，从中等数量(300-1000例)的妊娠和活产结局中获得的疾病相关的母体，胚胎，胎儿风险的数据表明：胎儿的神经学，心脏，面部畸形和生长异常的极高发生率与控制不良的高于600μmol/L的血苯丙氨酸水平相关。育龄期妇女在妊娠之前和妊娠期间必须严格控制血苯丙氨酸浓度。如果育龄期妇女在妊娠之前和妊娠期间未严格控制血苯丙氨酸浓度，可能会对母亲和胎儿都有损害。在妊娠之前和整个妊娠期，应由医师监督这类患者限制苯丙氨酸的膳食摄入量是首选的治疗方法。
只有在严格的膳食控制不足以降低血苯丙氨酸浓度时，才考虑使用本品。孕妇应慎用本品。
哺乳期
目前尚不清楚沙丙蝶呤及其代谢产物是否会分泌至人乳汁中，因此哺乳期间不得使用本品。
生殖
在临床前研究中,未观察到沙丙蝶呤对男性和女性生育能力的影响。

尚无本品在4岁以下患儿中的专项研究。
本品在0-4岁儿童无充分的临床用药经验，若必须使用，须在专科医生的严格指导下慎重使用。

在65岁以上患者中本品的安全性和有效性尚不明确。老年患者应慎用本品。

本品对驾驶和操作机器能力的影响无或可忽略不计。

虽然尚无本品与二氢叶酸还原酶抑制剂(如甲氨蝶呤、甲氧苄啶)合用的研究，但此类药物会干扰BH4的代谢，建议在服用本品期间慎用此类药物。
BH4是一氧化氮合酶的辅助因子。建议本品在与所有能够导致血管舒张的药物合用时应特别注意，包括局部使用的血管舒张药物，本品可影响一氧化氮(NO)的代谢或作用，包括NO供体(例如：硝酸甘油(GTN)、硝酸异山梨酯(ISDN)、硝普钠(SNP)、吗多明、磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂和米诺地尔。
对于正在接受左旋多巴治疗的患者，应谨慎开具本处方药物，在联合使用左旋多巴和沙丙蝶呤的BH4缺乏症患者中，曾观察到惊厥、惊厥恶化、兴奋性和易激惹增加的事件。

据报道服用盐酸沙丙蝶呤超过最大推荐剂量20mg/kg/天可出现头痛和头晕。药物过量时应对症治疗。在一项研究中，使用一剂超治疗剂量(100mg/kg，推荐剂量的5倍)后，观察到QT间期缩短(-8.32毫秒)；因此，对于既往出现过QT间期缩短的患者(如有短QT综合征家族史的患者)，因考虑这一作用。

药理作用
沙丙蝶呤是合成的四氢生物蝶呤(BH4)，BH4是苯丙氨酸羟化酶(PAH)的辅酶，PAH通过氧化反应使苯丙氨酸(Phe)羟基化形成酪氨酸。苯丙酮尿症(PKU)患者PAH活性缺乏或不足，BH4可激活残余的PAH酶活性、改善Phe正常氧化代谢、降低Phe水平而治疗PKU。
毒理研究
遗传毒性
盐酸沙丙蝶呤在无代谢活化条件下Ames试验结果阳性，中国仓鼠卵巢细胞体外染色体畸变试验结果阳性，小鼠体内微核试验结果阴性。
生殖毒性
大鼠经口给予盐酸沙丙蝶呤剂量达400mg/kg/日(按体表面积计算，约为人体最大推荐剂量MRHD20mg/kg/日的3倍)时，未见对雄性、雌性大鼠生育力和生殖功能的影响。大鼠器官形成期经口给予盐酸沙丙蝶呤剂量达400mg/kg/日时，未见对胚胎-胎仔发育的影响。兔器官形成期经口给予盐酸沙丙蝶呤最大剂量600mg/kg/天(按体表面积计算，约为MRHD的10倍)时，与对照组1例胎儿相比，两个高剂量组可见4例胎儿前脑无裂畸形，但发生率无统计学意义。
哺乳期大鼠静脉注射乳汁中可见沙丙蝶呤，但经口给药乳汁中未见药物。
致癌性
大鼠2年致癌试验：F-344大鼠经口给予盐酸沙丙蝶呤25、80、250mg/kg/日(按体表面积计算，分别为MRHD的0.2、0.7、2倍)，与溶媒组比较，250mg/kg/日组雄性大鼠可见良性肾上腺嗜铬细胞瘤发生率有统计学意义的增加。小鼠78周致癌试验：CD-1经口给予盐酸沙丙蝶呤25、80、250mg/kg/日(按体表面积计算，分别为推荐人体剂量的0.1、0.3、2倍)，未见致癌作用，但该研究持续时间为78周而非理想的104周。

吸收
在口服溶解的片剂后，沙丙蝶呤被吸收，空腹给药3-4小时后达到最大血药浓度(C_max)。沙丙蝶呤的吸收速度和程度受到食物的影响。与空腹相比，进食高脂肪、高热量的食物后沙丙蝶呤的吸收度更高，服药4-5小时后达到的最大血药浓度平均升高40%-85%。
本品口服后的人体绝对生物利用度或生物利用度尚不明确。
分布
非临床研究显示，通过评估总体生物喋呤浓度及其下降程度发现沙丙蝶呤主要分布于肾脏、肾上腺、肝。给大鼠注射放射性标记的沙丙蝶呤，能在胚胎中发现放射性活性物质。大鼠实验表明，静脉给药后总生物喋呤可经乳汁排泄。但是经口给药10mg/kg盐酸沙丙蝶呤后，并未观察到在胚胎和乳汁中的总生物喋呤浓度升高。
生物转化
盐酸沙丙蝶呤主要在肝脏中代谢成为二氢生物喋呤和生物喋呤。因为盐酸沙丙蝶呤是天然生成6R-BH4的合成形式，所以有理由相信二者的代谢过程相同，包括6R-BH4的再生。
排泄
大鼠实验显示，静脉给药后二盐酸沙丙蝶呤主要通过尿液排泄。经口给药后主要通过粪便排泄，少部分通过尿液排泄。
人群药代动力学
沙丙蝶呤的人群药代动力学分析(包括从出生至49岁的患者)显示，体重是显著影响清除率或分布容积的唯一协变量。
药物相互作用
体外研究
在体外，沙丙蝶呤不会抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6或CYP3A4/5，也不会诱导CYP1A2、2B6或3A4/5。
基于体外研究，治疗剂量的Kuvan具有抑制消化道中p-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌抗病蛋白(BCRP)的潜在作用。与p-糖蛋白(P-gp)相比，抑制乳腺癌抗病蛋白(BCRP)所需的Kuvan肠道浓度较高，因为肠道中针对BCRP的抑制强度(IC₅₀=267μM)低于P-gp(IC₅₀=158μM)。
体内研究
在健康受试者中，以最大治疗剂量为20mg/kg单次给药Kuvan，对同时单次给药地高辛(P-gp底物)的药代动力学未产生影响。基于体内和体外研究结果，联合使用Kuvan不会增加BCRP底物类药物的系统暴露。

密封，防止受潮；在25℃以下保存。

带儿童防护盖的高密度聚乙烯(HDPE)瓶，以铝盖密封瓶口。每瓶含有一小塑料管干燥剂(硅胶)。
30、120或240片/瓶；1瓶/盒。

24个月

进口药品注册标准：JX20120056

进口药品注册证号：H20181140(30、120片/瓶)、H20181141(240片/瓶)

Excella GmbH & Co. KG
地址：Nurnberger Strasse 12, Feucht, 90537, Germany
【持证商】
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