贝那鲁肽注射液

核准日期：2019年1月3日

活性成份：贝那鲁肽(重组人胰高血糖素类多肽-1(7-36))
氨基酸序列：His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg
分子式：C₁₄₉H₂₂₅N₃₉O₄₆
分子量：3298.7
辅料：甘露醇、丙二醇、苯酚(2.00-2.40mg/ml)、醋酸、醋酸钠、注射用水

无色澄明液体

本品用于成人2型糖尿病患者控制血糖；
适用于单用二甲双胍血糖控制不佳的患者。

2.1ml:4.2mg(42000U)

本品的起始剂量为每次0.1mg(50μl)，每日三次，餐前5分钟皮下注射。注射部位可选腹部、大腿或者上臂。治疗2周后，剂量应增至每次0.2mg(100μl)。药品首次开启使用后的保存条件详见【贮藏】。
尚无本品静脉或肌肉注射的安全性和有效性资料。
本品与贝那鲁肽注射系统配套使用。

本品Ⅱ期及Ⅲ期临床试验中，受试者在原用二甲双胍用法用量维持不变基础上合用本品0.1mg和0.2mg治疗12周，最常见的不良反应为轻到中度恶心，症状的发生频率和严重程度会随着治疗时间的延长而降低。
使用本品发生低血糖的几率较低，与安慰剂类似。
临床试验过程中未发现本品对血压及心率的影响。
本品其他不良反应还包括头晕、乏力、呕吐等。
由于本品的体内起效和降解速度均较快，上述不良反应的发生多在给药后30分钟内出现，约1～2小时内缓解。
本品临床试验中观察到的主要不良反应见下表：
贝那鲁肽临床研究中报告的不良反应发生频率

身体系统/不良反应	发生频率
	常见 (≥1%且＜10%)	非常常见 (≥10%)
代谢及营养类疾病
低血糖	△
厌食	△
食欲下降	△
神经系统疾病
头晕		△
头痛	△
胃肠系统疾病
恶心		×
呕吐	×
全身性疾病及给药部位反应
乏力	×

×：治疗组发生率显著高于对照组；△：治疗组与对照组无显著差异
1.Ⅱ期临床试验
在Ⅱ期临床试验中，有217例2型糖尿病患者接受本品或安慰剂与二甲双胍联合治疗，治疗组各73例患者皮下注射本品0.1mg或0.2mg，每日三次；安慰剂组71例患者接受每日三次的安慰剂治疗。所有患者二甲双胍的用法用量不变，疗程均为12周。
以下为使用本品0.2mg，每日三次，发生的非常常见(≥10%)的不良事件(括号内前一项为治疗组不良事件发生率，后一项为安慰剂组不良事件发生率)。
胃肠系统疾病：恶心(54.79%，18.31%)、呕吐(13.70%，4.23%)
神经系统疾病：头晕(12.33%，2.82%)
代谢及营养类疾病：食欲下降(10.96%，8.45%)、高脂血症(10.96%，12.68%)
以下为使用本品0.2mg，每日三次，发生的常见(≥1%且＜10%)的不良事件。
胃肠系统疾病：腹泻(8.22%，8.45%)、便秘(2.74%，0%)、腹胀(1.37%，0%)
代谢及营养类疾病：低血糖(8.22%，4.23%)
肝胆系统疾病：肝功能异常(4.11%，2.82%)
全身性疾病及给药部位反应：乏力(2.74%，0%)
心脏器官疾病：心悸(1.37%，0%)
免疫系统疾病：过敏(1.37%，0%)
2.Ⅲ期临床试验
在Ⅲ期临床试验中，有459例2型糖尿病患者接受本品或安慰剂与二甲双胍联合治疗，治疗组346例患者皮下注射本品0.2mg，每日三次；安慰剂组113例患者接受每日三次的安慰剂治疗。所有患者二甲双胍的用法用量不变，疗程均为12周。
以下为使用本品0.2mg，每日三次，发生的非常常见(≥10%)的不良事件(括号内前一项为治疗组不良事件发生率，后一项为安慰剂组不良事件发生率)。
胃肠系统疾病：恶心(35.5%，10.6%)
神经系统疾病：头晕(14.5%，7.1%)
全身性疾病及给药部位反应：乏力(10.4%，2.7%)
以下为使用本品0.2mg，每日三次，发生的常见(≥1%且＜10%)的不良事件。
胃肠系统疾病：呕吐(8.7%，1.8%)、腹泻(4.3%，5.3%)
代谢及营养类疾病：高脂血症(7.5%，5.3%)、低血糖(5.8%，7.1%)、食欲下降(5.5%，3.5%)、胆固醇升高(4.9%，4.4%)、血脂异常(3.2%，3.5%)、厌食(3.2%，0%)
神经系统疾病：头痛(4.3%，0.9%)
感染及侵染类疾病：上呼吸道感染(2.9%，1.8%)、泌尿系感染(2.6%，1.8%)
全身性疾病及给药部位反应：疼痛(2.0%，0%)
各类检查：甘油三脂升高(6.6%，11.5%)、尿酸升高(4.0%，1.8%)、低密度脂蛋白升高(3.5%，4.4%)、转氨酶升高(2.6%，5.3%)。以上各类检查结果异常值在治疗组与安慰剂组之间均无统计学差异。
3.国外同类产品的不良反应情况
据文献报道，国外同类产品大样本临床研究中主要的不良反应为恶心、腹泻、呕吐、低血糖、厌食等。此外，还有少数急性胰腺炎及甲状腺相关的不良事件报道，在本品临床研究中虽未观察到，但使用过程中均需加以注意。

对本品所含任何成份过敏者禁用。

1.本品不得用于1型糖尿病患者或用于治疗糖尿病酮症酸中毒。
2.本品不得用于有甲状腺髓样癌(MTC)既往史或家族史患者以及2型多发性内分泌肿瘤综合征患者(MEN 2)。
3.暂无本品在充血性心力衰竭患者中的治疗经验。
4.在炎症性肠病和糖尿病性胃轻瘫患者中的治疗经验有限，因此不推荐本品用于这些患者。
5.本品治疗过程中会伴随有一过性的胃肠道不良反应，包括恶心、呕吐和腹泻。
6.已经发现使用其他GLP-1类似物与发生胰腺炎风险相关。
7.已经发现其他GLP-1类似物的临床试验报告了包括血降钙素升高、甲状腺肿和甲状腺肿瘤在内的甲状腺不良事件，尤其是在之前患有甲状腺疾病的患者中。
8.尚未研究本品对驾驶和机械操作能力的影响。应告知患者在驾驶和操作机械时预防低血糖发生。
9.本品为无色澄明液体，当溶液颜色明显改变或有颗粒、浑浊时不得使用。

尚未确定本品在妊娠和哺乳期妇女中的安全性和有效性。

尚未确定本品在儿童患者中的安全性和有效性。

Ⅲ期临床研究中对40名65～75岁的患者进行了研究，这些患者与年轻患者间没有观察到安全性或有效性的差异。
尚未进行75岁以上患者中的临床研究。

未系统研究本品与其他药物的相互作用。

过量使用可能会增加恶心、呕吐等不良反应的发生率。如果发生药物过量，应当根据患者的临床体征和症状采取适当的支持治疗。

Ⅱ期临床：
本品进行了多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照Ⅱ期临床研究，共入组217例2型糖尿病患者，评价了贝那鲁肽的临床疗效与安全性。
所有患者被随机分为三组，A组73例，皮下注射贝那鲁肽0.1mg；B组73例，皮下注射贝那鲁肽0.2mg；C组71例，皮下注射安慰剂。三组均每日三次给药，疗程为12周。
各组基线及治疗12周后糖化血红蛋白(HbA1c)如下表所示：

组别	全分析集(FAS)
	基线值(%)	治疗第12周(%)	HbA1c降低值(%)
安慰剂组	8.06±1.40	8.16±1.74	-0.10±1.43
0.1mg组	8.25±1.41	7.75±1.66	0.49±1.43
0.2mg组	8.21±1.39	7.69±1.73	0.52±1.41

0.1mg和0.2mg剂量组第12周HbA1c(%)较治疗前分别降低0.49±1.43%(P=0.0042)和0.52±1.41%(P=0.0029)，而安慰剂组较治疗前升高0.10±1.43%(P=0.5496)。组间两两比较显示：0.1mg和0.2mg剂量组与安慰剂组均有显著差异(P=0.0248和P=0.0138)。
Ⅲ期临床：
本品进行了多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照Ⅲ期临床研究，共入组459例2型糖尿病患者，评价了贝那鲁肽的临床疗效与安全性。
所有患者被随机分为两组，试验组346例，皮下注射贝那鲁肽0.2mg；安慰剂组113例，皮下注射安慰剂。两组均每日三次给药，疗程为12周。
疗效评价结果表明：经过12周治疗，安慰剂组和0.2mg贝那鲁肽组HbA1c相对基线分别降低0.13±0.081%和0.38±0.044%，两组的HbA1c差值Δ=0.26%，组间比较差值具有统计学意义(P=0.0029)。治疗后两组HbA1c水平下降到7%以下的受试者达标率分别为11.8%和21.4%(P=0.0499)。亚组分析显示基线HbA1c≥7.5%、基础病程≤5年以及基线BMI＞30kg/m²的贝那鲁肽组受试者的HbA1c降低值大于总体样本。

药理作用
贝那鲁肽注射液，即rhGLP-1(7-36)，通过基因工程技术获得，其活性成份的氨基酸序列与人体内GLP-1相同。GLP-1具有以下生理作用：葡萄糖浓度依赖的促胰岛素分泌，促进胰岛素体内合成，促进β细胞的分化生成，抑制胰高血糖素的释放，抑制胃排空和摄食冲动，提高对胰岛素受体的敏感性。
毒理研究
重复给药毒性
SD大鼠每天皮下注射一次rhGLP-1(7-36)82.5、165、330μg/kg，连续给药180天，未见明显毒性。
Beagle犬皮下注射rhGLP-1(7-36)50、100、200μg/kg，每周给药6次，连续给药36周。给药期间高剂量组可见注射局部皮下组织硬结。血清生化检查可见葡萄糖降低。给药各剂量组血清白蛋白轻度降低，这与血液中葡萄糖长期低下而出现蛋白分解加快或吸收障碍有关。停药4周上述毒性反应可恢复正常。该试验未见明显毒性反应剂量(NOAEL)为50μg/kg。
遗传毒性
rhGLP-1(7-36)微生物回复突变试验(Ames试验)、哺乳动物细胞染色体畸变试验和微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
早期生育力与胚胎发育毒性试验：SD大鼠皮下注射给予rhGLP-1(7-36)65、130、260μg/kg连续10天，各剂量组的F0代大鼠的精神、行为、活动、被毛和粪便等一般状态未见明显异常，体重和摄食量未见明显变化，未见对生育力和早期胚胎发育的毒性影响。
胚胎胎仔发育毒性试验：妊娠SD大鼠在器官形成期皮下注射给予rhGLP-1(7-36)65、130、260μg/kg连续10天，未见胚胎毒性和致畸性。
围产期毒性试验：SD大鼠从妊娠第15天至哺乳第21天，连续皮下注射给予rhGLP-1(7-36)65、130、260μg/kg，对大鼠胚胎及幼仔出生后生长发育、神经行为以及生殖能力未见明显影响。

吸收：健康受试者皮下注射0.2mg本品后，血浆药物浓度水平在19分钟达峰，峰浓度为642ng/L，血药浓度-时间曲线下面积(AUC_0-inf)为19687ng^.L^-1.min。
分布：0.2mg本品注射健康受试者试验观察到的表观分布容积(Vd/F)为379L。
代谢和消除：本品半衰期为11分钟左右，可有效控制餐后2小时内血糖。药物在体内快速消除，无蓄积(图一)。灵长类动物药物组织分布实验表明：本品不易透过血脑屏障，除血浆外，在排泄系统分布较高，体内降解快且完全，主要从尿液排泄。

图一0.2mg贝那鲁肽多次给药(5天)的药时曲线

于2～8℃避光、密闭贮藏和运输。
药品首次开启使用后，可在2～8℃冷藏条件下保存6周，可在25℃条件下保存两周，且不可冷冻。

本品装于笔式注射器用中性硼硅玻璃套筒中，两端分别为溴化丁基橡胶活塞及溴化丁基橡胶垫片。每支含2.1ml溶液，可以进行21次0.2mg注射。
包装规格：每盒1支。

24个月。

国药准字S20160007

企业名称：上海仁会生物制药股份有限公司
生产地址：上海市浦东新区周浦镇紫萍路916号
邮政编码：201321
电话号码：021-61905511
传真号码：021-61905522
网址：http://www.benemae.com