酒石酸罗格列酮胶囊

充血性心力衰竭和心肌缺血
●  噻唑烷二酮类药物，包括罗格列酮，在某些患者中有导致或加重充血性心衰的危险（参见【注意事项】）。开始使用本品和用药剂量增加时，应严密监测患者心衰的症状和体征（包括体重异常快速增加，呼吸困难，和/或水肿）。如果出现上述症状和体征，应根据现有治疗标准，按心衰给与控制。此外，应酌情考虑减量或停用本品。
●  不推荐有症状心衰的患者使用本品，NYHA分级为Ⅲ或Ⅳ级的患者禁用本品。（参见【禁忌】及【注意事项】）。
●  对42项临床试验(平均持续时间6个月，病人总数14237人)进行了回顾性荟萃分析，发现罗格列酮与安慰剂对照组相比，发生心肌缺血事件（如：绞痛或心肌梗死）的风险升高。另外3项临床试验（平均持续时间41个月，病人总数14067人），发现罗格列酮与活性口服抗糖尿病或安慰剂相比，没有确定或排除这种风险。总体看来，关于心肌缺血危险性的现有数据尚无明确结论。

酒石酸罗格列酮
化学名称：（±）-5-[4-[2-（甲基-2-吡啶氨基）乙氧基]苄基]-2,4-噻唑烷二酮酒石酸盐
化学结构式：

分子式：C₁₈H₁₉N₃O₃S·C₄H₆O₆
分子量：507.50

本品为胶囊剂，内容物为类白色颗粒及粉末。

本品适用于2型糖尿病。
单一服用本品，并辅以饮食控制和运动，可控制2型糖尿病患者的血糖。
对于饮食控制和运动加服本品或用单一抗糖尿病药物，而血糖控制不佳的2型糖尿病患者，本品可与二甲双胍或磺酰脲类药物联合应用。对服用最大推荐剂量二甲双胍或磺酰脲类药物，且血糖控制不佳的患者，如果本品不能替代原抗糖尿病药物，则需在其基础上联合应用。
饮食控制是2型糖尿病治疗的首选措施。限制热量、减轻体重和增加运动均有助于提高胰岛素的敏感性，因而这些措施不仅是2型糖尿病的基础治疗，而且对有效地保持药物疗效有重要的作用。
在开始服用本品前，应诊治影响血糖控制的病症，如感染。

4mg（按罗格列酮计）

糖尿病的治疗应个体化。所有患者应从最低推荐剂量开始服用。进一步增加本品剂量应根据与液体潴留相关的不良事件详细监测结果（详见【注意事项】，心衰和其他心脏事件）。
本品的起始用量为4毫克/日，每日一次，每次一粒。经8至12周的治疗后，若空腹血糖控制不理想，可加量至单独服用本品8毫克/日或二甲双胍合用。
单药治疗：本品的通常起始用量为4毫克/日，每日一次，每次一粒。临床试验表明，服用4毫克/次，每日2次可更明显降低患者的空腹血糖和HbAlc水平。
联合用药：
若在现有的治疗中加用本品，则应维持原有磺酰脲类药物或二甲双胍的用量并加用本品。
与磺酰脲类药物合用：与磺酰脲类药物合用时，本品的起始用量为4毫克/日，每日一次，每次一粒。如患者出现低血糖，需减少磺酰脲类药物用量。
与二甲双胍合用：与二甲双胍合用时，本品的通常起始用量通常为4毫克/日，每日一次，每次一粒。在合并用药期间，不会发生因低血糖而需调整二甲双胍用量的情况。
最大推荐剂量：本品最大推荐剂量为8毫克/日，可单次或分2次服用，临床研究表明，此剂量单药服用或与二甲双胍或磺酰脲类药物合用均安全有效。
当本品与其他一些特定药物联合应用时，可能需要调整本品的用药剂量（参见【注意事项】、【药物相互作用】和【药代动力学】）。
老年患者服用本品时毋需因年龄而调整剂量。
肾损害患者单用本品毋需调整剂量；因肾损害患者禁用二甲双胍，故对此类患者，本品不可与二甲双胍合用。
若2型糖尿病患者有活动性肝脏疾患的临床表现或血清转氨酶升高(ALT>正常上限2.5倍)，则不推荐服用本品。患者在初次服用本品前应检测肝功。在有任何临床需要的情况下，需按医嘱定期复查。
现有数据尚不足以推荐儿童使用本品。

据国外马来酸罗格列酮的研究资料报道:
成年人:临床试验中，约8，400例2型糖尿病患者接受罗格列酮治疗，其中6，000例患者的治疗时间达6个月及以上，3，000例患者治疗时间达12个月及以上。
罗格列酮单用及与其它降糖药合用研究:
单用罗格列酮治疗，不良事件的发生率及类型见表1。
表1:双盲试验中罗格列酮单药治疗的不良事件发生情况*

总体上，不考虑因果关系，罗格列酮与一种磺脲类药物或二甲双胍合用时所报告的不良反应的类型与罗格列酮单药治疗期间的情况相似。
在双盲研究中，罗格列酮单药治疗的患者中1.9%报告有贫血，安慰剂组为0.7%，磺脲类治疗组为0.6%，二甲双胍组2.2%。罗格列酮+二甲双胍联合治疗组（7.1%）以及罗格列酮与一种磺脲类+二甲双胍联合（6.7%）的贫血报告率高于罗格列酮单药治疗或罗格列酮与一种磺脲类联合治疗（2.3%）。二甲双胍联合治疗的临床试验中，入选的患者治疗前的血红蛋白/红细胞压积水平较低，可能是造成这些研究中贫血报告率较高的原因，（参见【不良反应】）。
临床试验中，罗格列酮单药治疗的患者中4.8%报告有水肿，安慰剂组为1.3%，磺脲类治疗组为1.0%，二甲双胍组为2.2%。罗格列酮8mg与磺脲类联合治疗的患者中水肿的报告率（12.4%）高于其他联合治疗组，但罗格列酮与胰岛素联合治疗组除外。罗格列酮与胰岛素联合治疗的试验中，14.7%的患者报告有水肿，单用胰岛素的治疗组为5.4%。新发充血性心衰或充血性心衰加重的报告率单用胰岛素组为1%，胰岛素+罗格列酮联合治疗组分别为2%（4mg）和3%（8mg）(参见【注意事项】)。
与磺脲类联合的对照研究中，报告中有轻中度低血糖症状，似乎与剂量有关。极少数患者（＜1%）因为低血糖退出研究，很少的低血糖发作被认为是重度（＜1%）的。低血糖是固定剂量胰岛素联合试验中最常见的不良事件，虽然很少有患者因为低血糖退出研究（罗格列酮+胰岛素治疗组408例中有4例，单用胰岛素组203例中有1例）。用毛细血管血糖浓度≤50mg/dL定义的低血糖发生率单用胰岛素组为6%，胰岛素+罗格列酮联合治疗组分别为12%（4mg）和14%（8mg）。（参见【注意事项】及【用法用量】）。
儿科患者:在仅有的一项活性药物对照的儿科2型糖尿病研究中，对罗格列酮的安全性进行了评价，其中99例患者用罗格列酮治疗，101例用二甲双胍治疗。不考虑因果关系，罗格列酮或二甲双胍治疗组最常见的不良反应（＞10%）为头痛（分别为17%和14%）、恶心（分别为4%和11%）、鼻咽炎（分别为3%和12%）和腹泻（分别为1%和13%）。此研究中，二甲双胍组报告有1例糖尿病酮症酸中毒。另外，罗格列酮组有3例患者的FPG～300mg/dL，尿酮2+，阴离子间隙增加。
罗格列酮合用磺酰脲类与单用磺酰脲类相比充血性心力衰竭和肺水肿不常见；罗格列酮合用二甲双胍、磺酰脲类（三药治疗）与二甲双胍和磺酰脲类合用相比充血性心力衰竭和肺水肿常见。已经观察到在罗格列酮（4mg和8mg）与磺酰脲类药物或胰岛素联合应用时心衰发生率增高。由于心衰事件罕见故难于确定剂量相关性；但似乎罗格列酮8mg（日总剂量）治疗的心衰发生率高于4mg（日总剂量）。
罗格列酮上市后，罕见罗格列酮单用或与其他抗糖尿病药物联合应用出现充血性心力衰竭/肺水肿的报告。
上市后经验:
除已报告的来自临床试验的不良反应以外，尚有如下罗格列酮上市后的事件描述。由于此类事件属于自愿上报，且来源于未知数量的人群，因此无法准确地评估其发生频率或建立与药物暴露之间的因果关系。
上市后的经验显示，已有报告接受噻唑烷二酮类药物治疗的患者发生严重不良反应（伴有/或不伴有致死结果），可能与容积增加（如充血性心力衰竭、肺水肿和胸腔积液）有关（详见【注意事项】，心衰和其他心脏事件）。
罗格列酮应用中新发生或加重糖尿病性黄斑水肿，伴有视力下降的上市后报告（参见【注意事项】，黄斑水肿）。
根据罗格列酮上市后的应用经验，罕见发生皮疹、瘙痒、荨麻疹、血管性水肿、过敏反应和Stevens-Johnson综合症的报告。
实验室结果异常
血液学:罗格列酮可致成年患者的平均血红蛋白和红细胞压积下降，且与剂量相关（个别试验中，平均血红蛋白和血球压积的减少可分别达到1.0g/dL和3.3%）。这些改变主要发生于开始使用罗格列酮治疗的前3个月，或者增加罗格列酮剂量之后。单用罗格列酮或与其它降糖药物合用时，血液学指标改变的时间和程度是相似的。罗格列酮与二甲双胍合用组患者贫血的发生率较高，可能与罗格列酮治疗前患者血红蛋白和血球压积水平较低有关。在仅有的一项儿科患者研究中，报告有血红蛋白和红细胞压积降低（分别平均降低0.29g/dL和0.95%）。罗格列酮治疗的儿童患者中也报告有血红蛋白和红细胞压积轻微降低。罗格列酮亦可致白细胞计数轻度下降。血液学指标降低可能与罗格列酮可增加血容量有关。
血清转氨酶:共有4598例患者接受罗格列酮治疗的多项临床试验中，服用时间约为3600病人年，无证据表明有药物所致的肝毒性反应或谷丙转氨酶水平升高发生。
在安慰剂或阳性药物对照试验中，谷丙转氨酶水平超过正常上限3倍的可逆性升高的发生率分别为:马来酸罗格列酮组0.2%，安慰剂组0.2%，阳性对照组0.5%。高胆红素血症的发生率分别为:马来酸罗格列酮组0.3%，安慰剂组0.9%，阳性对照组1%。
在长期开放的临床试验中，谷丙转氨酶的升高超过正常上限3倍的发生率分别为:马来酸罗格列酮组0.35/100病人年，安慰剂组为0.59/100病人年，阳性对照组为0.78/100病人年。
罗格列酮上市前的临床试验中，无一例特发性药物反应性肝功能衰竭。
罗格列酮上市后有肝酶升高超过正常上限3倍或以上以及肝炎的报告（详见【注意事项】章节）。
服用罗格列酮后可观察到成人患者血脂指标发生改变。儿童服用罗格列酮24周后也观察到血脂指标发生轻微改变。
罗格列酮单用较安慰剂，与磺酰脲类药物合用较单用磺酰类以及与胰岛素合用较单用胰岛素食欲增加不常见。
在罗格列酮与二甲双胍合用单用二甲双胍，以及与罗格列酮和二甲双胍、磺酰脲类合用（三药治疗）较二甲双胍和磺酰脲类合用便秘常见；单用较安慰剂、与磺酰脲类合用较单用磺酰脲类以及与胰岛素合用较单用胰岛素便秘不常见。便秘严重程度通常为轻至中度。
罗格列酮单用较二甲双胍或格列苯脲单用骨折常见。服用罗格列酮女性患者骨折大多数发生在上臂、手和足（参见【注意事项】）。

NYHA分级为Ⅲ和Ⅳ级的心衰患者禁用本品（详见【注意事项】）。
本品禁用于既往对罗格列酮或其他赋形剂具有过敏史的患者。

心衰
罗格列酮与其它噻唑烷二酮类药物类似，单用或与其它抗糖尿病药物合用可引起液体潴留，有加重或导致充血性心衰的危险。开始使用罗格列酮和用药剂量增加时，应严密监测患者心衰的症状和体征（包括体重迅速或过度增加；呼吸困难，和/或水肿）。如果出现上述症状和体征，应根据现有治疗标准，按心衰给与控制。此外，应酌情考虑减量或停用罗格列酮。在胰岛素联合使用时，噻唑烷二酮类药物可同样的增加其他心血管不良事件的危险性。如果出现任何心脏功能恶化征象，应该停止罗格列酮的应用。
充血性心力衰竭（NYHA分级为Ⅰ级和Ⅱ级）的患者接受罗格列酮治疗发生心血管事件的危险增加。224位2型糖尿病，且NYHA分级Ⅰ和Ⅱ级（射血分数≤45％)的患者参加了为期52周、双盲、安慰剂对照的超声心动图试验，且患者仍接受原抗糖尿病和充血性心衰的治疗。一个独立委员会按照先前定义的标准(判定)对液体一相关事件(包括充血性心力衰竭)和因心血管原因住院进行了盲态评估。除外定义的不良事件，研究者也报告了其他心血管不良事件。尽管观察到射血分数较基线无治疗差异，在治疗52周与安慰剂比较，观察到罗格列酮治疗组有更多的心血管事件(参见下表2)。
表2:NYHA分级Ⅰ和Ⅱ级充血性心力衰竭患者接受罗格列酮或安慰剂(附加原抗糖尿病和充血性心力衰竭治疗)的突发心血管不良事件

*包括任何由于心血管原因引起的住院
不推荐有症状心衰的患者使用罗格列酮。NYHA分级为Ⅲ或Ⅳ级的患者禁用罗格列酮(参见[禁忌])。
尚未在对照临床试验中对出现急性冠脉综合征的患者进行研究。鉴于有急性冠状动脉事件的患者中有可能发生心衰，所以出现急性冠状动脉事件的患者不推荐使用罗格列酮，这种急性事件期间要考虑停用罗格列酮。
尚无严重心衰患者(NYHA分级为Ⅲ级和Ⅳ级的患者和急性心衰患者)参加的临床研究，故罗格列酮不推荐用于这类病人。
心肌缺血
42项试验中有关心肌缺血的荟萃分析:对42项双盲、随机、对照临床试验(平均持续时间6个月)进行了回顾性荟萃分析，评价了这些试验中所报告的心血管不良事件¹。进行这些研究的目的是评价药物对2型糖尿病的降糖效果，试验中并无预先计划对所发生的心血管事件进行裁定。其中，有些试验为安慰剂对照，有些则是用活性口服抗糖尿病药物作为对照。安慰剂对照研究包括单药治疗试验(罗格列酮单药治疗与安慰剂单独使用相比较)和加药治疗试验(在用磺脲类、二甲双胍或胰岛素的基础上加用罗格列酮或安慰剂)。活性对照研究包括单药治疗试验(罗格列酮单药治疗与磺脲类或二甲双胍单药治疗相比)和加药治疗试验(罗格列酮+磺脲类或罗格列酮二甲双胍，与磺脲类+二甲双胍相比)。共包含14，237例患者(含有罗格列酮的治疗组8，604例，对照组5，633例)，罗格列酮的暴露量为4，143病人年，对照组的暴露量为2，675病人年。心肌缺血事件包括心绞痛、恶化性心绞痛、不稳定型心绞痛、心跳骤停、胸痛、冠状动脉闭塞、呼吸困难、心肌梗死、冠状动脉血栓形成、心肌缺血、冠状动脉疾病和冠状动脉异常。此分析中，发现罗格列酮与总的对照组相比，心肌缺血的风险升高(罗格列酮2％，对照组1.5％，比值比为1.4，95％可信区间[CI]1.1，1.8)。观察到罗格列酮的心肌缺血事件风险升高发生在安慰剂对照研究，而活性药物对照研究中未见这种情况。(参见图1)
胰岛素加用罗格列酮的研究中，观察到心肌缺血事件的危险性升高幅度较大(罗格列酮+胰岛素组2.8％，安慰剂+胰岛素组1.4％，[0R 2.1，95％CI 0.9，5.1])。这种升高的危险性相当于两个治疗组间每100病人年相差3个事件(95％CI-0.1，6.3)。参见[注意事项]。
图1．42项临床试验的荟萃分析中心肌缺血事件比值比(95％可信区间)的森林图

在硝酸酯类药物治疗的基础上接受罗格列酮的患者中也观察到心肌缺血的危险性升高幅度较大。用硝酸酯类药物的患者中，罗格列酮(N=361)与对照组(N=244)相比，比值比为2.9(95％CI 1.4，5.9)，而不用硝酸酯类药物的患者中(共约14，000例患者)，比值比为1.3(95％CI 0．9，1．7)。这种升高的危险性相当于每100病人年中相差12个心肌缺血事件(95％CI 3.3，21.4)。多数用硝酸酯类药物的患者都有明确的冠心病。在已知有冠心病但没有用硝酸酯类药物治疗的患者中，并没有证实罗格列酮与对照药相比心肌缺血事件的危险性升高。
罗格列酮的大规模长期前瞻性随机对照试验中的心肌缺血事件:除了上述荟萃分析，亦分别对罗格列酮的另外3项大规模长期前瞻性随机对照临床试验中的数据进行了评价。这3项试验共包括14，067例患者(包含罗格列酮治疗组N=6，311，对照组N=7，756)，罗格列酮暴露量为21，803病人年，对照组的暴露量为25，998病人年。每个研究的随访期都超过3年。ADOPT(糖尿病转归进展试验)是在近期诊断为2型糖尿病尚未进行药物治疗的患者中进行的一项4-6年的随机、活性药物对照研究。这是一项疗效和一般安全性试验，设计这个试验的目的是评价罗格列酮单药治疗（N=1，456)对2型糖尿病血糖控制效果的持久性，对照组是磺脲类单药治疗(N=1，441)和二甲双胍单药治疗(N=1，454)。DREAM(罗格列酮和雷米普利治疗减少糖尿病的效果评价，已发表²)是在糖耐量减退和／或空腹血糖异常的患者中进行的一项为期3-5年的随机、安慰剂对照研究。这个试验为2×2析因设计，目的是评价罗格列酮以及雷米普利(一种血管紧张素转换酶抑制剂[ACEI])各自对患者进展到显性糖尿病的预防作用。DREAM试验中，包含罗格列酮的治疗组中有2，635例患者，不含罗格列酮的治疗组中有2，634例患者。RECORD(罗格列酮对糖尿病患者心脏终点和血糖调节的影响评价)是一项正在2型糖尿病患者中进行的、开放性、为期6年的心血管终点研究，这项研究的中期结果已经发表³，中期平均疗程为3．75年。RECORD试验中包括了用二甲双胍或者磺脲类单药治疗失败的患者；用二甲双胍失败的患者随机接受加用罗格列酮治疗或者加用磺脲类治疗，磺脲类治疗失败的患者随机接受加用罗格列酮治疗或者加用二甲双胍治疗。RECORD试验中共有2，220例患者正在接受加用罗格列酮治疗，2，227患者在接受不含罗格列酮的一种加药治疗方案。
上述3项试验中，都用主要心血管不良事件(心血管原因死亡、心肌梗死和脑卒中)的联合终点进行了分析，下文中将该联合终点简称为MACE。该终点不同于上述荟萃分析中的广义的心肌缺血事件终点，后者半数以上都是心绞痛。心肌梗死包括裁定的致死性和非致死性心肌梗死以及猝死。如图2所示，罗格列酮与对照组相比，3个终点(MACE、MI和总死亡率)均无统计学意义的差异。
图2．罗格列酮与对照组相比MACE(心肌梗死、心血管原因死亡或脑卒中)、心肌梗死和总死亡率危险性的风险比

在对DREAM试验进行的初步分析中，罗格列酮+雷米普利联合治疗组的受试者，心血管事件的发生率高于单用雷米普利的受试者，如图2所示。这一发现未在ADOPT和RECORD(糖尿病患者的活性药物对照试验)中得到证实，这两个试验中分别有30％和40％的患者报告基线时使用了ACE抑制剂。
总体看来，关于心肌缺血危险性的现有数据尚无明确结论。关于这种风险的明确结论还有待一项经过完善设计的心血管终点研究完成以后做出。
目前尚无临床研究能提供罗格列酮或其他任何口服抗糖尿病药物可降低大血管并发症危险性的明确证据。
罗格列酮和胰岛素合用期间的充血性心衰和心肌缺血
在胰岛素加用罗格列酮的研究中，罗格列酮使充血性心衰和心肌缺血的危险性升高。(参见表3)。不推荐罗格列酮与胰岛素合用。
在荟萃分析中所包含的5个为期26周的对照、随机、双盲试验中，2型糖尿病患者随机分组，接受罗格列酮与胰岛素合用(N=867)或者单用胰岛素(N=663)。在这5个试验中，是在胰岛素治疗的基础上加用罗格列酮。这些试验包括了长期患糖尿病的患者(中位病程12年)，很多患者原来都有基础疾病，包括外周神经病变、视网膜病变、缺血性心脏病、血管疾病和充血性心衰。治疗中出现充血性心衰的病例总数罗格列酮+胰岛素组为21例(2.0％)，胰岛素组为7例(0.9％)。治疗中出现心肌缺血的病例总数罗格列酮+胰岛素组为24例(2.8％)，胰岛素组为9例(1.4％)(OR 2.1[95％CI 0.9，5.1])。虽然所研究的人群中充血性心衰和心肌缺血的事件发生率比较低，但罗格列酮与胰岛素合用的患者中事件发生率都要高2倍或2倍以上。这些心血管事件既见于罗格列酮4mg每日1次，也见于8mg每日1次的治疗。(参见表3)。
表3.  已用胰岛素治疗基础上加用罗格列酮的5项对照试验中心血管事件的发生情况

*事件互不排斥，即1个由于心肌梗死造成心血管原因死亡的患者，将分别计入4个事件类别（心肌缺血；心血管原因死亡、心肌梗死或脑卒中；心肌梗死；心血管原因死亡)。
在第6项罗格列酮与胰岛素合用的为期24周的对照、随机、双盲试验中，在用文达敏@单盲治疗8周导入期后，胰岛素被加入文达敏（马来酸罗格列酮+盐酸二甲双胍)已有的治疗中(n=161)与胰岛素+安慰剂(n=158)相比。在基线时和导入期中需要药物治疗的水肿患者和有充血性心衰的患者被排除。接受文达敏+胰岛素的患者中，有1例心肌缺血事件，1例猝死。胰岛素组未见心肌缺血，两个治疗组均未见充血性心衰。
鉴于罗格列酮的作用机制，它仅在内源性胰岛素存在的条件下才可发挥作用，故罗格列酮不宜用于1型糖尿病治疗。
低血糖
罗格列酮与其它降糖药合用时，患者有发生低血糖的危险，必要时可减少合用药物的剂量。
骨折  在一项为期4-6年的新诊断2型糖尿病患者单药治疗血糖控制的临床试验(ADOPT)中，已观察到服用罗格列酮的女性患者骨折发生率增高。在为期4-6年的试验中，单用罗格列酮女性患者骨折发生率(9.3％，每100病人年中2.7位患者)较单用二甲双胍(5.1％，每100病人年中1.5位患者)或单用格列苯脲(3.5％，每100病人年中1.3位患者)增高。已观察到上述增高发生于治疗一年后并持续发生于整个试验过程中。在一项女性患者服用罗格列酮的长期试验中已观察到骨折发生率升高。单用罗格列酮女性患者骨折大多数报告发生在上肢、手和足。这些骨折的部位不同于与通常绝经后妇女骨质疏松相关的骨折(如:髋部、脊柱)。男性患者服用罗格列酮未观察到上述改变。应考虑患者，特别是女性患者接受罗格列酮治疗的骨折风险，并注意按现行的诊疗常规评估和维护患者的骨健康。
水肿
水肿患者应慎用罗格列酮。在健康志愿者参加的临床试验中，受试者服用罗格列酮8毫克／日，一日一次，连续服用8周。结果表明，与安慰剂组相比，给药组平均血容量增加具有统计学意义。
由于噻唑烷二酮类药物(包括罗格列酮)可引起液体潴留，故有加重或导致充血性心衰的危险。有心衰危险的患者慎用罗格列酮，并应严密监测患者的心衰症状和体征(见[注意事项])。
2型糖尿病患者参加的对照临床试验中，服用罗格列酮的患者有出现轻至中度水肿的报道，且可能与剂量相关。已经有水肿的患者如果开始用胰岛素+罗格列酮联合治疗，则发生水肿相关不良事件的可能性增加(参见[不良反应])。
当罗格列酮与CYP2C8抑制剂或诱导剂联合应用时，可能需要密切地监测血糖控制情况，并调整罗格列酮的用药剂量(参见[用法用量]、[药物相互作用]、[药代动力学])。
体重
罗格列酮单用和与其它降糖药合用可出现体重增加，且具有剂量相关性(见表4)。体重增加的机制尚不清楚，但有可能为体液潴留和脂肪重新分布的共同作用的结果。
罗格列酮上市后，罕见临床试验中所观察到的体重异常快速增加的报道。出现体重异常增加的患者应检测液体蓄积和容量相关的事件如过度水肿及充血性心衰。
表4．马来酸罗格列酮临床试验中体重(公斤)较基线值的变化情况

在为期24周的儿科研究中，10-17岁的患儿用罗格列酮4-8mg每日1次进行治疗，报告平均体重增加2.8kg(第25和第75百分位数分别为:0.0，5.8)。
血液学
罗格列酮单药治疗或与其它降糖药合用对照临床试验中，可见血红蛋白和红细胞压积下降(个别试验中的平均血红蛋白和血球压积的减少可分别小于或等于1.0g／dL和3.3％)。此改变主要出现于服药的前3个月或发生于剂量增加后。服用罗格列酮患者可见轻度白细胞计数减少。上述改变可能与罗格列酮治疗后引起的血容量增加有关，也可能与用药剂量相关(详见[不良反应]实验室异常章节)。
排卵
罗格列酮同其它噻唑烷二酮类药物一样，可使绝经前期和无排卵型伴胰岛素抵抗的妇女恢复排卵。女性患者如不注意避孕，则有妊娠的可能(见[药理毒理]章节)。因此，建议绝经前期女性患者应注意避孕。由于尚未进行与此相关的临床研究，因此其发生率尚未知。
虽然在临床前研究中可见激素失调(见[药理毒理])，但此发现的临床意义尚未知。如出现未预期的月经紊乱，则应评估继续使用罗格列酮是否有益。
肝脏反应
噻唑烷二酮类的另一药物曲格列酮在临床应用中与特异性肝脏毒性有关，且有肝功能衰竭、肝移植及死亡的罕见报告。在对照试验中，曲格列酮组ALT水平超过正常上限3倍的发生率较安慰剂组高。少数可逆性黄疸亦见报道。
在共有4598例患者接受罗格列酮治疗的多项临床试验中，服用时间约为3600病人年，无证据表明有药物所致的肝毒性反应或ALT水平升高发生。
在对照试验中，ALT水平超过正常上限3倍的发生率分别为:马来酸罗格列酮组0.2％，安慰剂组0.2％，阳性对照组0.5％。服用马来酸罗格列酮患者的ALT升高均为可逆性，且与服用罗格列酮的因果关系尚不确定。
罗格列酮上市后，有肝炎和肝酶升高大于3倍的报告。在这些报告的病例中，虽然因果关系并未确立，但极罕见有威胁或不威胁生命的肝功能衰竭的报告。罗格列酮在化学结构上与曲格列酮相关，曲格列酮在临床应用中与特异性肝脏毒性有关，且有肝功能衰竭、肝移植及死亡的罕见报告。现已退出美国市场。鉴于明确罗格列酮肝脏安全性的一些长期大规模的对照临床试验结果及上市后临床应用安全性资料正在收集中，故推荐服用罗格列酮的患者定期监测肝功。
病人开始服用罗格列酮前应检测肝脏转氨酶，服药后根据医生医嘱定期复查肝酶。若2型糖尿病患者血清转氨酶升高(ALT>正常上限的2.5倍)时，则不应服用罗格列酮。所有患者在初次服用罗格列酮前应检测肝功，在有任何临床需要的情况下，需按医嘱定期复查。对于罗格列酮治疗前或治疗中肝酶略高(ALT为正常上限的1～2.5倍)的患者，应分析其肝酶升高的原因。对肝酶轻度升高的患者，服用罗格列酮应慎重，适当缩短临床随访时间，增加肝酶检测频率，以确定肝酶升高是否缓解或加重。如果服用罗格列酮的患者ALT大于正常上限3倍时，则需尽快复查肝酶。若复查结果肝酶仍大于正常值3倍以上时，则应停止服用罗格列酮。
尚无临床试验以评价服用曲格列酮出现肝脏异常、肝损伤或黄疸的患者再服用罗格列酮的安全性。对于服用曲格列酮后出现黄疸的患者不推荐服用罗格列酮。
如果患者出现肝功异常征兆如:如不明原因的恶心、呕吐、腹痛、乏力、厌食或尿色加深，应检测肝酶。是否继续用罗格列酮治疗取决于临床及实验室数据结果评价。如出现黄疸，则需停药。
实验室测定:应定期检测空腹血糖及HbAlc。
建议患者在服用罗格列酮前检测肝功，服药后亦需定期检测肝功。
黄斑水肿:
上市后在一些服用罗格列酮或噻唑烷二酮类药物的2型糖尿病患者中，报告了黄斑水肿。一些患者主诉视物模糊和视力下降，但是一些患者是经常规眼科检查所诊断。在黄斑水肿诊断时，大多数患者伴有外周水肿。一些患者停服噻唑烷二酮类药物后，他们的黄斑水肿改善。按照美国糖尿病协会的标准治疗指南，糖尿病患者应该进行常规的眼科检查。另外，如果糖尿病患者出现视力障碍，应该立即去眼科就诊，不管患者的基础用药或其他体检发现(参见不良事件)。
病人须知
·不推荐罗格列酮用于有症状心衰的患者。
·因严重心衰(NYHA3级或4级)患者服药的危险性超过其可能的受益，故此类患者禁止开始使用罗格列酮。
·一组临床研究的结果提示，罗格列酮治疗与心肌缺血事件如心绞痛或心肌梗死(心脏病发作)的危险性升高有关，特别是正在使用胰岛素或硝酸酯类药物的患者。因这种危险性还没有在不同的长期试验中得到证实，但亦未被排除，所以关于这种危险性的明确结论还有待于经过完善设计的心血管终点研究完成之后做出。
·正在使用硝酸酯类药物或胰岛素的患者不推荐加用罗格列酮。
·现在有多种药物可用于治疗2型糖尿病，但每个糖尿病患者的病情都是独立的。为具体的某个患者选用某种特定的糖尿病药物时，应当考虑到现有每种糖尿病药物的受益和风险。
·尚无临床研究能提供罗格列酮或其他任何口服抗糖尿病药物可降低大血管并发症危险性的明确证据。
·饮食控制是2型糖尿病治疗的首选措施。限制热量、减轻体重和增加运动可提高胰岛素的敏感性，故其不仅是2型糖尿病的基本治疗，且可有效地保持药物疗效。
·2型糖尿病患者应按要求控制饮食，并定期监测血糖和糖化血红蛋白。告知患者，需治疗2周后方可见血糖降低，2-3个月可观察到疗效。同时告知患者开始服用罗格列酮前需检测肝功，服药后应根据医生医嘱定期复查肝酶。在有任何临床需要的情况下，需按医嘱定期复查。患者若出现不明原因的症状，如恶心、呕吐、腹痛、乏力、厌食或尿色加深，应立即就诊。
·在服用罗格列酮治疗期间如出现体重骤增、水肿、气短或其它心力衰竭的症状时，需及时咨询医生意见。
·罗格列酮可于空腹或进餐时服用。
·应对患者及其家属说明，罗格列酮与其它口服降糖药合用可能发生低血糖的危险性、低血糖症状及处理、以及易引起低血糖发生的原因。
·罗格列酮可使伴有胰岛素抵抗的绝经前期和无排卵型妇女恢复排卵，因此建议患者服用罗格列酮时，需采取避孕措施。以上不良反应还未经过专门的临床研究，因此其发生率尚未知。
对驾驶和机器操作的影响
对驾驶和机器操作的影响尚未知。

妊娠期药品安全分级目录C级
无论是否存在药物暴露，所有妊娠均有发生出生缺陷、流产或其他不良结果的背景风险，对于高血糖妊娠该风险更高，但可通过良好的代谢控制来降低风险。因此，对于糖尿病患者或有妊娠糖尿病史的患者，在孕前及整个怀孕过程中维持良好的代谢控制非常重要。对此类患者应严密监测其血糖控制。专家推荐在怀孕期间使用胰岛素单药治疗以维持血糖水平尽可能接近正常值。已报告马来酸罗格列酮可通过人胎盘屏障，且可在胎儿组织中测出。尚无足够的人类妊娠和哺乳期使用本品的资料。怀孕期间不应使用本品。本品可使伴有胰岛素抵抗的绝经前期和无排卵型妇女恢复排卵，因此建议患者服用本品时，需采取避孕措施。
泌乳大鼠的乳汁中可检出与药物相关的成分，尚不清楚罗格列酮是否分泌到人的乳汁中。鉴于许多药物都可以分泌到人的乳汁中，故本品不宜用于哺乳期妇女。

现有数据尚不足以推荐儿童使用本品。

群体药代动力学分析表明，年龄对罗格列酮的药代动力学无显著影响(参见[临床药代动力学]特殊人群)，因此老年患者服用本品时毋需因年龄而调整剂量。在临床对照试验中，老年组(≥65岁)与成人组(<65岁)在药物的安全性与有效性方面未观察到总体上的差异。

经细胞色素P₄₅₀代谢的药物  体外药物代谢试验表明，在临床使用剂量下，罗格列酮不抑制主要的P₄₅₀酶。体外试验资料证实，罗格列酮主要通过CYP2C8代谢，极少部分经CYP2C9代谢。
罗格列酮与CYP2C8抑制剂(如吉非贝齐)联合用药，可能升高罗格列酮血浆浓度(参见药代动力学)。所以当罗格列酮与CYP2C8抑制剂联合应用时，由于可能增加与剂量相关不良反应的风险，需要减低罗格列酮的应用剂量。
罗格列酮与CYP2C8诱导剂(如利福平)联合用药，可能降低罗格列酮的血浆浓度(参见[药代动力学])。因此，当罗格列酮与CYP2C8诱导剂联合应用时，应考虑密切监测血糖变化，调整糖尿病的治疗方案。硝苯地平和口服避孕药(炔雌醇和炔诺酮)主要经CYP3A4途径代谢，因此与罗格列酮(4毫克/次，每日2次)合用，不会对上述二药物产生具有临床意义的药代动力学影响。
格列本脲：对于服用格列本脲后病情稳定的糖尿病患者，罗格列酮(2毫克/次，每日2次)与格列本脲(3.75毫克/日至10毫克/日)合用7天，不会改变其24小时的平均稳态血糖水平。
格列美脲：14名健康成年受试者单剂口服给药，对罗格列酮的稳态药代动力学未见有临床意义的影响。健康成年受试者用罗格列酮重复给药(8mg每日1次)8天后，格列美脲的AUC和Cmax未见有临床意义的降低。
二甲双胍：对于健康受试者，罗格列酮(2毫克/次，每日2次)与二甲双胍(500毫克/次，每日2次)合用4天，不会改变罗格列酮及二甲双胍的稳态药代动力学参数。
阿卡波糖：健康受试者服用阿卡波糖(100毫克/次，每日3次)7天，对单剂口服罗格列酮的药代动力学参数无影响。
地高辛：健康受试者连服罗格列酮(8毫克/次，每日1次)14天，对地高辛(0.375毫克/次，每日1次)的稳态药代动力学参数无影响。
华法林：连续服用罗格列酮对华法林对映体的稳态药代动力学参数无影响。
乙醇：服用罗格列酮的2型糖尿病患者单次饮用中等量的乙醇，不会增加其急性低血糖发生的危险性。
雷尼替丁：健康受试者服用雷尼替丁(150毫克/次，每日2次)4天，不会改变罗格列酮单剂口服或静脉给药的药代动力学参数。该结果表明胃肠道pH值升高不影响罗格列酮的口服吸收。
吉非贝齐：罗格列酮(4mg，一天一次)，伴用CYP2C8抑制剂吉非贝齐(600mg，一天两次)7天后，与单独使用罗格列酮(4mg，一天一次)相比，可增加罗格列酮的AUC 2倍。如果发生潜在的与罗格列酮剂量相关的不良事件，当使用吉非贝齐时，应减少罗格列酮的使用剂量。

目前尚缺乏人体药物过量的资料。健康受试者单剂口服本品最高达20毫克，仍可很好耐受。一旦发生药物过量，应根据病人的临床表现给予相应的支持治疗。

药理作用
本品属噻唑烷二酮类抗糖尿病药，通过提高胰岛素的敏感性而有效地控制血糖。本品为过氧化物酶体增殖激活受体γ(PPAR-γ)的高选择性、强效激动剂。人类的PPAR受体存在于胰岛素的主要靶组织如肝脏、脂肪和肌肉组织中。本品激活PPAR-γ核受体，可对参与葡萄糖生成、转运和利用的胰岛素反应基因的转录进行调控。此外，PPAR-γ反应基因也参与脂肪酸代谢的调节。在本品临床研究中，空腹血糖(FPG)和HbAlc的检测结果表明，本品可改善血糖控制情况，同时伴有血胰岛素和C肽水平降低，也可使餐后血糖和胰岛素水平下降。本品对血糖控制的改善作用较持久，可维持达52周。
2型糖尿病的主要病理生理学特征为胰岛素抵抗。本品的抗糖尿病作用已在2型糖尿病的动物模型(由于靶组织的胰岛素抵抗而出现高血糖症和/或糖耐量下降)中得到显示。可有效地降低ob/ob肥胖小鼠、db/db糖尿病小鼠和fa/fa Zucker肥胖大鼠的血糖，减轻其高胰岛素血症，并可延缓db/db小鼠和Zucker肥胖大鼠模型的糖尿病发展。动物研究提示，本品的抗糖尿病作用是通过提高肝脏、肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性而实现，并且在脂肪组织中使胰岛素调控的葡萄糖转运因子GLUT-4的基因表达增加。本品不会使2型糖尿病和/或糖耐量减低的模型动物出现低血糖。
毒理研究
动物毒性：罗格列酮小鼠、大鼠、犬给药剂量分别为3mg/kg/日、4mg/kg/日和2mg/kg/日(相当于人日服最大推荐剂量下AUC的5、22和2倍)时，均发现心脏重量增大，形态学检查可见心室肥大，这可能与血容量增加导致心脏负荷加大有关。
遗传毒性：体外细菌基因致突变试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠体内微核试验、体内、外大鼠程序外DNA合成试验(UDS)结果均为阴性。小鼠淋巴瘤体外试验中，在代谢活化条件下可见突变率有轻度增加(约2倍)。
生殖毒性：罗格列酮剂量达40mg/kg/日(相当于人日服最大推荐剂量下AUC的116倍)，对雄性大鼠交配和生育力无影响。罗格列酮可改变雌性大鼠的动情周期(剂量2mg/kg/日，相当于人日服最大推荐剂量下AUC的20倍)，降低雌性大鼠的生育力(40mg/kg/日，相当于人日服最大推荐剂量下AUC的200倍)，并伴血中的孕激素和雌激素降低。在0.2mg/kg/日(相当于人日服最大推荐剂量下AUC的3倍)剂量下，未见到上述改变。罗格列酮剂量为0.6和4.6mg/kg/日(相当于人日服最大推荐剂量下AUC的3和15倍)，可降低猴子卵泡期血清雌二醇水平，继而使黄体激素水平和黄体期孕酮水平下降，并出现闭经，这可能与罗格列酮直接抑制卵巢甾体激素的生成有关。大鼠怀孕早期给予罗格列酮，对着床或胚胎无影响：但在妊娠中、晚期给予罗格列酮，可引起大鼠和家兔胚胎死亡和生长延滞。大鼠和家兔给药剂量分别达3mg/kg/日和100mg/kg/日(分别相当于人日服最大推荐剂量下AUC的20和75倍)时，未见致畸作用。大鼠给药3mg/kg/日时可使胎盘出现病理改变。大鼠妊娠和哺乳期连续给药可引起窝仔数减少，新生鼠生存能力下降和出生后生长迟缓，但生长迟缓可于青春期后恢复。罗格列酮对大鼠、家兔胎盘、胚胎/胎仔和仔代的无影响剂量分别为0.2mg/kg/日、15mg/kg/日，约为人日服最大推荐剂量下AUC的4倍。幼年雌性大鼠从生后27天开始给予40mg/kg/d罗格列酮，一直用到性成熟(约相当于人用每天最大推荐剂量下AUC的68倍)，罗格列酮可减少子宫的胚胎植入数量和活产后代的数量。无作用剂量水平为2mg/kg/d(约相当于人用最大推荐剂量下AUC的4倍)。对出生前和出生后的存活率或生长情况没有影响。大鼠乳汁中检测到了本品的相关物质，但本品是否经人乳汁分泌尚不清楚。
致癌性：小鼠掺食给予罗格列酮2年，剂量为0.4、1.5和6mg/kg/日(高剂量相当于人日服最大推荐剂量下AUC的12倍)，未见致癌作用，但在1.5mg/kg/日以上剂量，可引起脂肪组织增生。大鼠经口给予罗格列酮2年，剂量为0.05、0.3和2mg/kg/日[高剂量分别相当于人日服最大推荐剂量下AUC的10倍(雄性)和20倍(雌性)]，在0.3mg/kg/日和更高剂量下(相当于人口服最大推荐剂量下AUC的2倍)，可明显增加大鼠良性脂肪组织瘤的发生率。上述两种动物上发现的增生反应与罗格列酮对脂肪组织过度而持久的药理作用有关。

国外马来酸罗格列酮文献资料报道显示:
在治疗剂量范围内，马来酸罗格列酮的血浆峰浓度(C_max)与药-时曲线下面积(AUC)随剂量增加而成比例增加(见表12)，消除半衰期为3～4小时，与剂量无关。
表12单剂口服马来酸罗格列酮的平均(SD)药代动力学参数(n=32人)

*CL/F=口服药物清除率
吸收
马来酸罗格列酮的绝对生物利用度为99％。血药浓度达峰时间(T_max)为1小时。进食不改变马来酸罗格列酮的AUC值，但可引起C_max下降约28%及T_max延迟至1.75小时，此改变无明显临床意义，故马来酸罗格列酮在空腹或进餐时服用均可。
分布
群体药代动力学分析表明，马来酸罗格列酮的平均口服分布容积(Vss/F)大约为17.6升(±30％)。约99.8％的罗格列酮与血浆蛋白(主要是白蛋白)结合。
代谢
马来酸罗格列酮可被完全代谢，无原形药物从尿中排出，其主要代谢途径为N-脱甲基化和羟化，而后代谢物与硫酸和葡萄糖醛酸结合。文献显示，在循环中所有代谢产物的活性均明显弱于原形化合物，故它们对胰岛素敏感性的作用甚微。
体外研究表明，马来酸罗格列酮主要经细胞色素P₄₅₀同功酶CYP2C8代谢，很小部分经CYP2C9代谢。
10位健康志愿者的研究表明吉非贝齐(CYP2C8抑制剂)600mg每日二次，可增加罗格列酮稳态系统暴露量2倍。已证明其他CYP2C8抑制剂可适度地增加罗格列酮系统暴露量(参见【用法用量】、【注意事项】和【药物相互作用】)。
10位健康志愿者的研究表明利福平(CYP2C8诱导剂)每日600mg，可使罗格列酮的系统暴露量减少65％(参见【用法用量】、【注意事项】和【药物相互作用】)。
22位牛皮癣成年患者药物相互作用试验表明多次口服罗格列酮(8mg每日一次、连续8天)对氨甲蝶呤(每周一次口服剂量5至25mg)药代动力学的影响。与单用相同剂量的氨甲蝶呤比较，服用罗格列酮8天后氨甲蝶呤Cmax和AUC_o-inf分别升高18％(90％CI:11-26％)和15％(90％CI:8-23％)
排泄:
口服或静脉给予[¹⁴C]马来酸罗格列酮后，约64％从尿中排出，约23％从粪便中排出。[¹⁴C]相关物质的血浆半衰期范围为103～158小时。
2型糖尿病患者群体药代动力学:共642名男性和405名女性2型糖尿病患者(年龄35～80岁)参加了3项大样本的临床试验，其群体药代动力学结果表明，马来酸罗格列酮药代动力学参数不受年龄、种族、吸烟或饮酒的影响。口服清除率及口服稳态分布容积均随体重增加而增加。若患者体重在50～150公斤范围内，其口服清除率和稳态分布容积的变化不大于1.7倍和2．3倍。此外，马来酸罗格列酮的口服清除率受体重和性别的影响，女性患者大约低15％。
特殊人群
年龄:群体药代动力学分析结果表明(716名受试者年龄小于65岁；331名受试者大于65岁)，马来酸罗格列酮的药代动力学不受年龄的影响。
性别:群体药代动力学分析结果表明，相同体重下，女性患者(405人)的平均口服清除率较男性患者(642人)低大约6％。
马来酸罗格列酮单服或与二甲双胍合用均可有效控制男性和女性患者的血糖。马来酸罗格列酮与二甲双胍合用时的疗效不存在性别差异。
单服马来酸罗格列酮，女性患者的疗效较男性显著，究其原因，在相同体重指数(BMI)下，女性患者的脂肪含量一般多于男性，由于分子靶点PPARγ在脂肪组织中表达，因而至少可部分解释马来酸罗格列酮在女性患者中疗效显著的原因。而肥胖患者则不存在此性别差异。由于糖尿病患者的治疗应个体化，故毋需根据性别进行剂量调整。
肝损害患者:与健康受试者相比，伴中、重度肝脏疾患(Child—Pugh B/C级)的2型糖尿病患者服用马来酸罗格列酮后，未结合药物的口服清除率明显降低，由此导致血中未结合药物的峰浓度(Cmax)和AUC_0-inf分别增加了2和3倍，且消除半衰期亦延长2小时。
若2型糖尿病患者有活动性肝脏疾患的临床表现或血清转氨酶升高(ALT>正常上限的2.5倍)时，则不应服用马来酸罗格列酮。(详见[注意事项]章节)。
肾损害患者:对轻至重度肾功能损害或需血液透析的患者，马来酸罗格列酮的药代动力学参数与肾功能正常者相比，无显著临床差异，故毋需进行剂量调整。因肾损害患者禁服二甲双胍，故对此类患者马来酸罗格列酮不可与二甲双胍合用。
种族:对白种人、黑种人和其他种族人群的研究表明，马来酸罗格列酮的药代动力学参数不受种族的影响。
儿童使用:根据仅有的一项包括96名儿童患者的临床试验中的少数数据，用群体药代动力学分析的方法，确定了罗格列酮在儿童患者中的药代动力学参数，这项试验包括33名男性，63名女性，年龄10-17岁(体重35-178.3kg)。罗格列酮的群体平均CL/F和V/F分别为3.15L/hr和13.5L。CL/F和V/F的该估计值与以前一项成年人群体分析中的典型参数估计值相符。

密封，在25℃以下的干燥处保存。

铝塑泡罩包装，7粒/板，10粒/板

24个月

国药准字H20090107

企业名称：辅仁药业集团有限公司
地    址：河南省鹿邑玄武经济技术开发区
邮政编码：477293
电话号码：0394－7585084
传真号码：0394－7585084
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为进一步保障公众安全用药，国家食品药品监督管理总局决定对罗格列酮及其复方制剂说明书的【警示语】、【适应症】、【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】等项进行修订。现将有关事项公告如下：
一、所有罗格列酮及其复方制剂生产企业应根据《药品注册管理办法》等有关规定，按照罗格列酮及其复方制剂说明书修订要求（见附件），提出修订说明书的补充申请，于2016年10月30日前报省级食品药品监督管理部门备案。
修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在补充申请备案后6个月内对所有已出厂的药品说明书及标签予以更换。
各罗格列酮及其复方制剂生产企业应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好罗格列酮及其复方制剂的使用和安全性问题的宣传和培训，指导医生合理用药。
二、临床医师应仔细阅读罗格列酮及其复方制剂的新修订内容，在选择用药时，应根据新修订的说明书进行充分的获益/风险分析。
三、罗格列酮及其复方制剂为处方药，患者应严格遵医嘱用药，用药前应仔细阅读罗格列酮及其复方制剂说明书的新修订内容。
附件：罗格列酮及其复方制剂说明书修订要求 附件：
罗格列酮及其复方制剂说明书修订要求
一、警示语
【警示语】修订为：“噻唑烷二酮类药物，包括罗格列酮，在少数患者中有导致或加重充血性心衰的危险。开始使用本品或用药剂量增加时，应严密监测患者心衰的症状和体征（包括体重异常快速增加、呼吸困难和／或水肿）。如果出现心力衰竭的症状和体征，应按照标准心衰治疗方案进行控制，此外应考虑停用本品或减少剂量。有心衰病史或有心衰危险因素的患者禁用本品。”
二、适应症
【适应症】删除“本品仅适用于其他降糖药无法达到血糖控制目标的2型糖尿病患者。”
三、不良反应
【不良反应】增加或修订为以下内容：
“国内药品上市后监测中发现罗格列酮的主要不良反应/事件包括：
1.全身性损害：以水肿为主要表现，包括全身性水肿、下肢水肿、面部水肿等，其他包括乏力、疼痛、过敏反应、过敏样反应、发热；
2.神经系统损害：头痛、头晕、眩晕、嗜睡、失眠；
3.消化系统损害：腹泻、腹痛、恶心、呕吐、口干、胃肠胀气、食欲不振、肝酶升高；
4.代谢和营养障碍：低血糖反应、体重增加；
5.皮肤损害：皮疹、瘙痒；
6.心血管损害：心悸、心律失常、心动过速、心力衰竭、心前区不适；
7.血液系统损害：贫血、白细胞减少；
8.呼吸系统损害：胸闷、上呼吸道感染、呼吸困难；
9.视觉障碍：视觉异常、黄斑水肿。”
四、禁忌
【禁忌】部分删除“有心脏病史，尤其是缺血性心脏病病史的患者”。
五、注意事项
【注意事项】修订为：
“根据国外对马来酸罗格列酮的研究资料报道，使用本品应注意以下事项：
1.心力衰竭
有心衰病史或心衰危险因素的患者禁用本品。
罗格列酮与其他噻唑烷二酮类药物类似，单用或与其他抗糖尿病药物合用可引起液体潴留，有加重或导致充血性心衰的危险。开始使用罗格列酮和用药剂量增加时，应监测患者心衰的症状和体征。如果上述症状或体征进一步发展，应根据现有治疗标准对心衰进行控制。此外，应考虑停用罗格列酮或减少剂量。
充血性心力衰竭（NYHA分级为Ⅰ级和Ⅱ级）的患者接受罗格列酮治疗发生心血管事件的危险增加。224位2型糖尿病且NYHA分级Ⅰ和Ⅱ级(射血分数≤45％)的患者参加了为期52周、双盲、安慰剂对照的超声心动图试验，且患者仍接受原抗糖尿病和充血性心衰的治疗。一个独立委员会按照先前定义的标准对液体相关事件（包括充血性心力衰竭）和因心血管原因住院事件进行了盲态评估。除定义的不良事件外，研究者也报告了其他心血管不良事件。尽管观察到射血分数较基线无治疗差异，在治疗52周与安慰剂比较，观察到罗格列酮治疗组有更多的心血管事件（参见表1）。

表1：NYHA分级Ⅰ和Ⅱ级充血性心力衰竭患者接受罗格列酮或安慰剂（附加原抗糖尿病和充血性心力衰竭治疗）的突发心血管不良事件

事件	罗格列酮 N=110 n(%)	安慰剂 N=114 n(%)
已定义事件
心血管原因死亡	5(5%)	4(4%)
充血性心力衰竭恶化 —住院过夜 —住院未过夜	7(6%) 5(5%) 2(2%)	4(4%) 4(4%) 0(0%)
水肿新发或恶化	28(25%)	10(9%)
呼吸困难新发或恶化	29(26%)	19(17%)
充血性心力衰竭的药物增加	36(33%)	20(18%)
心血管原因住院*	21(19%)	15(13%)
研究者报告，未定义的事件
缺血性不良事件	10(9%)	5(4%)
—心肌梗死 —心绞痛	5(5%) 6(5%)	2(2%) 3(3%)

*包括任何由于心血管原因引起的住院
在2型糖尿病患者的长期、心血管终点试验（RECORD）中，罗格列酮组心力衰竭的发病率增高[治疗组2.7%（61/2220），对照组1.3%（29/2227），HR 2.10（95%CI：1.35，3.27）]。
尚未在对照临床试验中对出现急性冠脉综合征的患者进行研究。鉴于有急性冠状动脉事件的患者中有可能发生心衰，所以出现急性冠状动脉事件的患者不推荐使用罗格列酮，这种急性事件期间要考虑停用罗格列酮。
未进行严重心衰患者（NYHA分级为Ⅲ级和Ⅳ级的患者和急性心衰患者）的临床研究。
马来酸罗格列酮联合胰岛素治疗的充血性心力衰竭：在罗格列酮加用胰岛素的临床试验中，罗格列酮增加充血性心力衰竭风险。不建议罗格列酮与胰岛素合用。
7项持续时间从16至26周的随机双盲对照试验被纳入了荟萃分析，2型糖尿病患者随机分入罗格列酮与胰岛素合用组（N=1018）或胰岛素组（N=815）。在这7项试验中，使用胰岛素患者增加罗格列酮治疗。这些试验包括了长期糖尿病患者（中位病程12年），很多患者之前就患有其他疾病，包括周围神经病变、视网膜病变、缺血性心脏病、血管疾病和充血性心力衰竭。罗格列酮加胰岛素组和胰岛素组急性充血性心力衰竭患者的总病例数分别为23例（2.3%）和8例（1.0%）。
比较马来酸罗格列酮与吡格列酮在老年糖尿病患者的观察性研究中的心力衰竭:三项老年糖尿病患者（65岁及以上）的观察性研究发现，罗格列酮较吡格列酮显著增加心力衰竭（需住院治疗）的风险。另一个针对平均年龄54岁的患者，其中还包括一个＞65岁的亚群的观察研究，发现无论是急诊室还是住院治疗，老年人亚群使用罗格列酮和吡格列酮相比，心力衰竭风险的升高无统计学意义。
2.主要心血管不良事件
根据长期、前瞻性、随机对照的罗格列酮与二甲双胍或磺脲类药物的临床试验数据，特别是一项心血管终点试验（RECORD），观察到在总体死亡或主要心血管不良事件（MACE）及其单项指标上无差异。一项主要针对短期临床试验的荟萃分析显示：与安慰剂相比，罗格列酮增加心肌梗死的风险。
马来酸罗格列酮的大规模长期前瞻性随机对照试验中的心血管事件：RECORD是一项前瞻性设计的心血管终点试验（平均随访5.5年；4447例患者），在2型糖尿病患者中，将罗格列酮加二甲双胍或磺脲类（罗格列酮组n=2220）与二甲双胍加磺脲类（对照组n=2227）进行对照研究。用非劣效的统计方法，以心血管疾病住院或心血管死亡为主要终点，结果证明罗格列酮组与对照组比较，在心血管事件发生率或死亡率上总体风险没有增加[HR 0.99（95%CI：0.85，1.16）]。总体死亡率与MACE的风险比与主要终点的风险一致，95%CI也同样排除了罗格列酮组增加20%风险的可能性。MACE的单项指标风险比为：脑卒中0.72（95%CI：0.49，1.06），心肌梗死1.14（95%CI：0.80，1.63）和心血管死亡0.84（95%CI：0.59，1.18）。
RECORD的结果与早期的2项长期、前瞻性、随机对照研究结果一致（每项试验>3年；总计9620例患者）（见图1）。在糖耐量异常患者试验（DREAM试验）中，虽然受试者被随机分配到罗格列酮联合雷米普利组比随机分配到单用雷米普利组心血管事件发生率高，但罗格列酮组和安慰剂组相比，在MACE和单项指标上均无显著差异。对口服单药治疗（ADOPT试验）的2型糖尿病患者，就MACE指标，罗格列酮与二甲双胍或磺脲类组之间观察到的差异无统计学意义。
图1 长期临床试验中马来酸罗格列酮组与对照组的MACE、心肌梗死和总体死亡率的风险比

52项临床试验的心血管事件：在52项随机、双盲、对照临床试验的荟萃分析（平均时间6个月）中，显示罗格列酮与合并后的对照组相比，心肌梗死的发生风险升高有统计学意义[0.4%与0.3%；OR 1.8（95%CI：1.03，3.25）]，而在复合终点（MACE）上没有统计学意义（1.44，95%CI：0.95，2.20）。在安慰剂对照的试验中，罗格列酮增加了心肌梗死的风险[ 0.4%和0.2%，OR 2.23（95%CI：1.14，4.64）]，但不增加复合终点事件风险[ 0.7%和0.5%，OR 1.53（95%CI：0.94，2.54）]。在阳性对照试验中，罗格列酮没有增加心肌梗死或复合终点事件的风险。
马来酸罗格列酮与吡格列酮观察性研究的死亡率：三项针对老年糖尿病患者（65岁及以上）的观察性研究显示，与吡格列酮相比，罗格列酮增加全因死亡率的风险具有统计学意义。一项患者平均年龄为54岁的观察性研究显示，使用罗格列酮与吡格列酮治疗的患者全因死亡率没有差异，类似的结果也出现在大于65岁患者的亚群中。一项小型、前瞻性、观察性研究发现，服用罗格列酮的患者心血管死亡率和全因死亡率与吡格列酮相比没有统计学差异。
3.水肿
水肿患者应慎用罗格列酮。在健康志愿者参加的临床试验中，受试者服用罗格列酮8毫克/日，一日一次，连续服用8周。结果表明，与安慰剂组相比，给药组平均血容量增加具有统计学意义。
由于噻唑烷二酮类药物（包括罗格列酮）可引起液体潴留，故有加重或导致充血性心衰的危险。有心衰病史或心衰危险因素的患者禁用罗格列酮。
在2型糖尿病患者参加的对照临床试验中，服用罗格列酮的患者有出现轻至中度水肿的报道，且可能与剂量相关。已经存在水肿患者如果开始用胰岛素与罗格列酮联合治疗，则发生水肿相关不良事件的可能性增加。
4.体重增加
罗格列酮单用和与其他降糖药合用可出现体重增加，且具有剂量相关性（见表2）。体重增加的机制尚不清楚，但有可能为体液潴留和脂肪重新分布的共同作用的结果。
表2．马来酸罗格列酮临床试验中体重(kg)较基线值的变化情况

	治疗时间	对照组		马来酸罗格列酮4mg	马来酸罗格列酮 8 mg
			中位数 (上下四分位数)	中位数 (上下四分位数)	中位数 (上下四分位数)
单一治疗
	26周	安慰剂	-0.9(-2.8，0.9) n=210	1.0(-0.9，3.6) n=436	3.1(1.1， 5.8) n=439
	52周	磺酰脲类	2.0（0，4.0） n=173	2.0（-0.6，4.0） n=150	2.6（0，5.3） n=157
联合治疗
磺酰脲类	24-26周	磺酰脲类	0(-1.3，1.2) n=1,155	2.2(0.5，4.0) n=613	3.5(1.4，5.9) n=841
二甲双胍	26周	二甲双胍	-1.4(-3.2，0.2) n=175	0.8(-1.0，2.6) n=100	2.1(0，4.3) n=184
胰岛素	26周	胰岛素	0.9(-0.5，2.7) n=162	4.1(1.4，6.3) n=164	5.4(3.4，7.3) n=150
磺酰脲类+二甲双胍	26周	磺酰脲类+二甲双胍	0.2(-1.2，1.6) n=272	2.5(0.8，4.6) n=275	4.5(2.4，7.3) n=276

罗格列酮上市后，临床试验中罕见观察到的体重异常快速增加的报道。出现体重异常增加的患者应评估液体蓄积和容量相关的事件，如过度水肿及充血性心衰。
一项为期4—6年的新诊断2型糖尿病患者单药治疗的对照临床试验(ADOPT)中，患者之前未接受抗糖尿病药物治疗，第4年时与基线相比，服用罗格列酮的患者体重增加值的中位数为3.5kg（上下四分位数分别为：0.0，8.1），服用格列本脲的患者体重增加值的中位数为2.0kg（上下四分位数分别为：-1.0，4.8），服用二甲双胍的患者体重增加值的中位数为-2.4kg（上下四分位数分别为：-5.4、0.5）。
在为期24周的儿科研究中，10—17岁的患者用罗格列酮4—8mg每日一次进行治疗，报告体重增加值的中位数为2.8kg（上下四分位数分别为：0.0，5.8）。
5.肝脏反应
患者开始服用罗格列酮前应检测肝脏转氨酶，服药后根据医嘱定期复查肝酶。若2型糖尿病患者血清转氨酶升高（ALT＞正常上限的2.5倍时），则不应服用罗格列酮。对于罗格列酮治疗前或治疗中肝酶略高(ALT≤2.5倍正常上限)的患者，应分析其肝酶升高的原因。对肝酶轻度升高的患者，服用罗格列酮应慎重，适当缩短临床随访时间，检测肝脏转氨酶，以确定肝酶升高是否缓解或加重。如果服用罗格列酮的患者ALT大于正常上限3倍时，则需尽快复查肝酶。若复查结果肝酶仍大于正常值上限3倍以上时，则应停止服用罗格列酮。
如果患者出现肝功能异常征兆，如不明原因的恶心、呕吐、腹痛、乏力、厌食或尿色加深，应检测肝酶。是否继续使用罗格列酮治疗取决于临床及实验室数据结果评价。如出现黄疸，则需停药。
6.黄斑水肿
上市后在一些服用罗格列酮或噻唑烷二酮类药物的2型糖尿病患者中，报告了黄斑水肿。一些患者主诉视物模糊和视力下降，但是一些患者是经常规眼科检查所诊断。在黄斑水肿诊断时，大多数患者伴有外周水肿。一些患者停服噻唑烷二酮类药物后，黄斑水肿改善。糖尿病患者应该进行常规的眼科检查。另外，如果糖尿病患者出现视力障碍，应该立即去眼科就诊。
7.骨折
长期研究（ADOPT和RECORD）显示，服用罗格列酮的患者骨折发生率升高，特别是女性患者。发生率的升高主要见于服用罗格列酮治疗的第一年后，并持续存在于长期治疗期间。大多数骨折发生于服用罗格列酮的女性患者，主要为上臂和手足骨折。骨折的部位不同于绝经后骨质疏松症（如髋关节或脊柱）导致的骨折。其他试验表明，这种风险可能也发生于男性，但女性骨折的风险比男性高。应考虑患者接受罗格列酮治疗的骨折风险，并注意按现行的诊疗常规评估和维护患者的骨健康。
8.血液系统
罗格列酮可致成年患者的平均血红蛋白和红细胞压积下降，且与剂量相关。上述变化可能与罗格列酮治疗后引起的血容量增加有关。
9.糖尿病和血糖控制
罗格列酮与其他降糖药合用时，患者有发生低血糖的危险，必要时可减少合用药物的剂量。
应定期进行空腹血糖和糖化血红蛋白检测，以监测治疗的效果。
10.排卵
罗格列酮与其他噻唑烷二酮类药物一样，可使绝经前期无排卵的妇女恢复排卵。因而，服用该药增加这些患者妊娠的风险。建议绝经前妇女采取避孕措施。由于尚未进行与此相关的临床研究，因此其发生率尚未知。
虽然在临床前研究中可见激素失调，但此发现的临床意义尚未知。如出现未预期的月经紊乱，则应评估继续使用罗格列酮是否有益。”