盐酸罗格列酮胶囊

核准日期：2007年04月18日
修改日期：2010年10月25日
修改日期：2015年03月24日

1.本品仅适用于其他降糖药无法达到血糖控制目标的2型糖尿病患者。
2.本品禁用于以下患者：有心衰病史或有心衰危险因素的患者；有心脏病病史，尤其是缺血性心脏病病史的患者；骨质疏松症或发生过非外伤性骨折病史的患者；严重血脂紊乱的患者。
3.65岁以上老年患者慎用本品。

宁新宝

本品主要成份为盐酸罗格列酮。
化学名称：5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]-苄基]-噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐－水合物。
化学结构式：

分子式：C₁₈H₁₉N₃O₃S·HCl·H₂O
分子量：411.90

本品内容物为白色或类白色颗粒和粉末。

本品仅适用于其他降糖药无法达到血糖控制目标的2型糖尿病患者。
单一服用本品，并辅以饮食控制和运动，可控制2型糖尿病患者的血糖。
对于饮食控制和运动加服本品或单一抗糖尿病药物，而血糖控制不佳的2型糖尿病患者，本品可与二甲双胍或磺酰脲类药物联合应用。对服用最大推荐剂量二甲双胍或磺酰脲类药物，且血糖控制不佳的患者，本品不可替代原抗糖尿病药物，则需在其基础上联合应用。
饮食控制是2型糖尿病治疗的首选措施。限制热量、减轻体重和增加运动均有助于提高胰岛素的敏感性，因而其不仅是2型糖尿者的基础治疗，而且对有效保持药物疗效有重要的作用。在开始服用本品前，应控制影响血糖控制的病症，如感染。

4mg(以C₁₈H₁₉N₃O₃S计)。

糖尿病的治疗应个体化。
本品的起始用量为4mg/日，每日1次，每次一粒，经12周的治疗后，若空腹血糖控制不理想，可加量至8毫克/日，每日一次或分两次服用(早、晚各1次)。
本品可于空腹或进餐时服用。
单药治疗  本品的起始用量4毫克/日，每日1次，每次一粒，临床试验表明，服用4毫克/次，每日2次可更明显降低患者的空腹血糖和HbA1c水平。
与磺酰脲类药物或二甲双胍合用  在使用抗糖尿病药物的同时加服本品，毋需改变原二甲双胍或磺酰脲类药物的治疗剂量。
与磺酰脲类药物合用  与磺酰脲类药物合用时，本品的起始用量为4毫克/日，每日1次，每次一粒，如患者出现低血糖，需减少磺酰脲类药物用量。
与二甲双胍合用  与二甲双胍合用时，本品的起始用量通常为4毫克/日，每日1次，每次一粒。在合并用药期间，不会发生因低血糖而需调整二甲双胍用量情况。
最大推荐剂量  本品最大推荐剂量为8毫克/日，可单次或分2次服用。临床研究表明，此剂量单药服用或与二甲双胍合用均安全有效。目前尚无本品以4毫克以上剂量与磺酰脲类药物合用的足够临床试验资料，临床试验表明，8毫克/日剂量降低空腹血糖和HbA1c最明显。
老年患者服用本品时毋需因年龄而调整剂量。
肾损害患者单用本品毋需调整剂量：因肾损害患者禁用二甲双胍，故对此类患者，本品不可与二甲双胍合用。
若2型糖尿病患者有活动性肝脏疾患的临床表现或血清转氨酶升高(ALT＞正常上限的2.5倍)，则不应服用本品(详见吸收、分布、排泄－肝损害患者章节)。在开始服用本品前，推荐患者检测肝酶，之后需定期监测肝功(详见注意事项章节)。
本品单粒不可掰开服用。

据国外研究资料报道：在临床试验中，约4600名2型糖尿病患者接受马来酸罗格列酮治疗，其中3300人治疗达6个月以上，2000人治疗达12个月以上。马来酸罗格列酮与本品具有相同的活性成份，人体生物等效性试验表明两者具有生物等效性，因此，本品的不良反应参照马来酸罗格列酮的资料。
罗格列酮单用和与其它口服降糖药合并用药的研究
单用罗格列酮治疗，不良反应的发生率及类型见表2。
表2 双盲试验中罗格列酮单药治疗的不良反应发生情况

分类	罗格列酮 2526人	安慰剂 601人	二甲双胍 225人	磺酰脲类 626人
	%	%	%	%
上吸道感染	9.9	8.7	8.9	7.3
外伤	7.6	4.3	7.6	6.1
头痛	5.9	5	8.9	5.4
背痛	4	3.8	4	5
高血糖	3.9	5.7	4.4	8.1
疲劳	3.6	5	4	0.9
鼻窦炎	3.2	4.5	5.3	3
腹泻	2.3	3.3	15.6	3
低血糖	0.6	0.2	1.3	5.9
※此表中为任一治疗组发生率≥5%的不良反应。 ※※包括服用格列本脲(514人)，格列齐特(91人)或格列吡嗪(21人)。

少数患者服用罗格列酮后出现轻－中度的贫血和水肿，但毋需中断罗格列酮的治疗。双盲试验中，贫血的发生率分别为：罗格列酮组1.9%，安慰剂组0.7%，磺酰脲类组0.6%，二甲双胍组2.2%，水肿的发生率分别为：罗格列组4.8%，安慰剂组1.3%，磺酰脲类组1.0%，二甲双胍组2.2%。罗格列酮与磺酰脲类药物或二甲双胍合用时，所发生的不良反应类型与单用罗格列酮相似。
罗格列酮与二甲双胍合用，贫血的发生率为7.1%，明显高于单用罗格列酮或与磺酰脲类药物合用，这可能与该组病人基线血红蛋白/血球压积水平较低有关(参见实验室结果异常－血液学部分)。
实验室结果异常
血液学：罗格列酮可致患者的平均血红蛋白和红细胞压积下降，且与剂量相关(个别试验中，平均血红蛋白和红细胞压积的减少可分别达到1g/dL和3.3%)。单用罗格列酮或与二甲双胍/磺酰脲类药物合用时，血液学指标改变的时间和程度是相似的。罗格列酮与二甲双胍合用组患者贫血的发生率较高，可能与罗格列酮治疗前患者血红蛋白和血球压积水平较低有关。罗格列酮亦可致白细胞计数轻度下降。血液学指标降低可能与罗格列酮可增加血容量有关。
血脂：罗格列酮可使患者血脂指标发生改变(见临床作用部分)。
血清转氨酶：在多项临床试验中，共有4598例患者接受本品治疗，服用时间约为3600病人年，无证据表明有药物所致的肝毒性反应或谷丙转氨酶水平升高发生。
在安慰剂或阳性药物对照试验中，谷丙转氨酶水平超过正常上限的3倍的可逆性升高发生率分别为：罗格列酮组0.2%，安慰剂组0.2%，阳性对照组0.5%.高胆红素血症的发生率分别为：罗格列酮组0.3%，安慰剂组0.9%，阳性对照组1%。
在长期开放的临床试验中，谷丙转氨酶的升高超过正常上限的3倍的发生率分别为：罗格列酮组0.35/100病人年，安慰剂组为0.59/100病人年，阳性药物对照组为0.78/100病人年。
罗格列酮上市前的临床试验中，无一例特发性药物反应性肝功能衰竭(详见注意事项章节)。

1.对罗格列酮过敏者、肝肾功不全者禁用。
2.有心衰病史或有心衰危险因素的患者禁用。
3.有心脏病史，尤其是缺血性心脏病史的患者禁用。
4.骨质疏松症或发生过非外伤性骨折病史的患者禁用。
5.严重血脂紊乱的患者禁用。

鉴于罗格列酮仅在胰岛素存在的条件下才可发挥作用，故本品不宜用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒患者。
本品与胰岛素或其它口服降糖药合用时，患者有发生低血糖的危险，必要时可减少合用药物的剂量。
排卵：本品同其它噻唑烷二酮类药物一样，可使伴有胰岛素抵抗的绝经前期和无排卵型妇女恢复排卵。随着胰岛素敏感性改善。女性患者如不注意避孕，则有妊娠的可能。
虽然临床前研究发现本品可致激素水平失调(见致癌性、致突变性和对生育力的影响章节)，但此改变的临床意义尚不清楚。一旦出现月经紊乱，则应权衡是否继续使用本品。
血液学：罗格列酮单药治疗或与二甲双胍合用对照临床试验中，可见血红蛋白和红细胞压积下降(个别试验中，平均血红蛋白和血球压积的减少可分别达到1.0g/dL和3.3%)。此改变主要出现于服药开始的4－8周，而后相对保持恒定。服用罗格列酮患者可见轻度白细胞计数减少。上述改变可能与血容量增加有关，无临床意义(详见不良反应实验室异常章节)。
水肿：水肿患者应慎用本品。在健康志愿者参加的临床试验中，受试者服用罗格列酮8毫克/日，一日一次，连续服用8周，结果表明，与安慰剂组相比，给药组平均血容量增加(1.8ml/kg)，且具有统计学意义。
2型糖尿病患者参加的对照临床试验中，有出现轻至中度水肿的报道(详见不良反应章节)。
鉴于噻唑烷二酮类药物引起液体潴留，有加重充血性心衰的危险，对有心衰危险的患者(尤其是合用胰岛素治疗者)应严密监测其心衰的症状和体征(见心功能不全部分)。
心功能不全：临床前研究表明噻唑烷二酮类药物(包括本品)可引起血容量增加，以及由于前负荷增加所致的心脏肥大，两项超声心动图研究，以评估罗格列酮对2型糖尿病患者心脏的影响，结果表明患者无心脏结构各功能的异常改变。其中一项试验为服用罗格列酮4毫克/次，每日2次，连续服用52周(共86人)，另一项试验为服用罗格列酮8毫克/日，每日1次，连续服用26周(共90人)。试验的终点指标为左心室容积的改变是否等于或大于10%。心功能3级和4级(NYHA分级)患者未参加该试验，故罗格列酮不推荐用于这类病人，除非其服用本品的预期疗效超过其潜在危险。
罗格列酮上市初期，有与血容量增加相关的不良反应报道(如：充血性心衰和肺水肿)(见水肿部分)。
体重：本品单用和与其它服降糖药合用，可出现体重增加，且具有剂量相关性，体重增加的机制尚不清楚，但可能为体液潴留和脂肪重新分布的共同作用的结果。
肝脏反应：另一种噻唑烷二酮类化合物曲格列酮与特应性肝脏毒性有关，在其上市后临床使用中，曾有极少数病例出现肝功能衰竭、肝移植或死亡。在上市前对照临床试验中，与安慰剂相比，2型糖尿病患者在曲格列酮组出现有临床意义的肝酶升高(ALT＞正常上限3倍)的发生率高，且有极少数病例出现可逆性黄疸。
多项临床试验中，共有4598例患者接受罗格列酮治疗，服用时间约为3600病人年，无证据表明有药物所致的肝毒性反应或ALT水平升高发生。在罗格列酮上市初期，有极少数的肝功异常(主要为肝酶升高)的报道。造成肝功异常的原因尚不确定。
在对照试验中，ALT水平超过正常上限的3倍时的发生率分别为：罗格列酮组0.2%，安慰剂组0.2%，阳性对照组0.5%，服用罗格列酮患者的ALT升高均为可逆性，且与服用本品的因果关系尚不确定。
罗格列酮在化学结构上与曲格列酮相似，而曲格列酮与特应性肝脏毒性有关，曾有极少数病例出现肝功能衰竭、肝移植或死亡。鉴于尚无一些长期大规模的对照临床试验结果及上市后大量临床应用的安全性资料以明确罗格列酮的肝脏安全性，故推荐服用本品的患者定期监测肝功。病人开始服用本品前，应检测肝酶。若2型糖尿病患者血清转氨酶升高(ALT＞正常上限的2.5倍)时，则不应服用本品。对于肝酶基线正常的患者，建议在开始服用本品后的12月内，每两个月检测一次肝功，之后定期检查，对于本品治疗前或治疗中肝酶略高(ALT为正常上限的1～2.5倍)的患者，应分析其肝酶升高的原因，对肝酶轻度升高的患者，服用本品应慎重，适当缩短临床随访时间，增加肝酶检测频率，以确定肝酶升高是否缓解或加重。如果服用本品的患者ALT大于正常上限3倍时，则需尽快复查肝酶。若复查结果肝酶仍大于正常上限3倍以上时，则应停止服用本品。
尚无资料显示对于那些服用曲格列酮后出现肝脏病变、肝功异常或黄疸的患者服用本品是否安全。服用曲格列酮后出现黄疸的患者不宜服用本品，对于服用曲格列酮后肝酶正常的患者改服本品时，建议在服用本品前有一周的清洗期。
如患者出现疑似肝功异常症状(不明原因的恶心、呕吐、腹痛、疲劳、厌食/或尿色加深)时，需检测肝酶。患者是否继续服药取决于实验室检测结果。若出现黄疸，则应停止服药。
实验室检查
患者应定期检查血糖和HbA1c。
病人开始服用本品前，应检测肝酶，之后定期检测。
65岁以上老年患者慎用本品。

妊娠分类C：给予妊娠早期的大鼠罗格列酮，对着床或胚胎无影响，但在妊娠中晚期给药，可引起大鼠和家兔胚胎死亡和生长迟滞，分别给予大鼠和家兔罗格列酮3毫克/公斤和100毫克/公斤(分别相当于人日服最大推荐剂量AUC的20和75倍)，未发现致畸作用。
给予大鼠罗格列酮3毫克/公斤/日可引起其胎盘病变。大鼠妊娠和哺乳期间连续给药可引起窝仔数减少，新生鼠成活力下降和出生后生长迟滞，但生长迟滞可于青春期后改善。罗格列酮0.2毫克/公斤/日和15毫克/公斤/日分别为大鼠和家兔的胎盘、胚胎/胎仔及子代无影响剂量，该剂量约相当于人日服最大推荐剂量AUC的4倍。
由于缺乏妊娠妇女用药资料，因此，除非所获利益大于对胎儿的潜在危险，否则妊娠妇女不应服用本品。
现有资料表明：妊娠期间血糖水平异常可增加新生儿先天性畸形的发生率、新生儿的发病率和死亡率，为此大多数专家推荐在妊娠期使用胰岛素，以尽可能保持血糖正常。
对分娩的影响：尚无罗格列酮对人分娩影响的资料。
对哺乳的影响：大鼠乳汁中可检测出药物相关物质，但本品是否经人乳汁排出尚不清楚。由于许多药物可经人乳汁排出，因此哺乳妇女不宜服用本品。

目前尚无18岁以下患者使用本品的有效性及安全性资料，故18岁以下患者不应服用本品。

老年患者服用本品毋需因年龄而调整剂量。

与其它药物的相互作用及其它形式的相互作用
经细胞色素P450代谢的药物：体外药物代谢试验表明，在临床使用剂量下，罗格列酮不抑制主要的P450。体外试验资料证实，罗格列酮主要通过CYP2C8代谢，极少部分经CYP2C9代谢。
尼莫地平和口服避孕药(炔雌醇和炔诺酮)主要经CYP3A4途径代谢，因此与本品(4毫克，每日2次)合用，不会对上述二药物产生具有临床意义的药代动力学影响。
格列本脲：对于服用格列本脲后病情稳定的糖尿病患者，本品(2毫克/次，每日2次)与格列本脲(3.75毫克/日至10毫克/日)合用7天，不会改变其24小时的平均稳态血糖水平。
二甲双胍：对于健康受试者，本品(2毫克/次，每日2次)与二甲双胍(500毫克/次，每日2次)合用4天，不会改变本品及二甲双胍的稳态药代动力学参数。
阿卡波糖：健康受试者服用阿卡波糖(100毫在/次，每日3次)7天，对单剂口服本品的药代动力学参数无影响。
地高辛：健康受试者连服本品(8毫克/次，每日1次)14天，对地高辛(0.375毫克/次，每日1次)的稳态药代动力学参数无影响。
华法林：连续服用本品对华法林对映体的稳态药代动力学参数无影响。
乙醇：服用本品的2型糖尿病患者单次饮用中等量的乙醇，不会增加其急性低血糖的发生的危险性。
雷尼替丁：健康受试者服用雷尼替丁(150毫克/次，每日2次)4天，不会改变罗格列酮单剂口服或静脉给药的药代动力学参数，该结果表明胃肠道PH值升高不影响本品的吸收。
配伍禁忌：无已知配伍禁忌。

目前尚缺乏人体药物过量的资料。健康受试者单剂口服本品最高达20毫克，仍可很好耐受。一旦发生药物过量，应根据病人的临床表现给予相应的支持治疗。

药理作用
2型糖尿病的主要病理生理学特征为胰岛素抵抗。本品属噻唑烷二酮类抗糖尿病药。通过提高靶组织对胰岛素的敏感性而有效地控制血糖。本品为过氧化物酶体增殖激活受体γ(PPAR－γ，peroxisome proliferator-activated receptor-gamma)的高选择性、强效激动剂。人体内胰岛素的主要靶组织如肝脏、脂肪和肌肉组织中，均存在PPAR受体。本品激活PPAR－γ核受体，可对参与葡萄糖生成，转运和利用的胰岛素反应基因的转录进行调控。此外，PPAR－γ反应基因(PPAR－γ-responsive genes)也参与脂肪酸代谢的调节。临床研究中空腹血糖(FPG)和HbA1c检测结果表明，该药可改善血糖控制情况，同时伴有血胰岛素和C肽水平降低，也可使餐后血糖和胰岛素水平下降。本品对血糖控制的改善作用较持久，可维持达52周。
本品的抗糖尿病作用已在2型糖尿病的动物模型(由于靶组织的胰岛素抵抗而出现高血糖症和/或糖耐量降低)中得到提示，可有效地降低ob/ob肥胖小鼠、db/db糖尿病小鼠和Zucker肥胖大鼠的血糖，减轻其高胰岛素血症，并可延缓db/db小鼠和Zucker肥胖大鼠模型的糖尿病发展。动物研究提示，本品的抗糖尿病作用是通过提高肝脏、肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性而实现，并且在脂肪组织中使胰岛素调控的葡萄糖转运因子GLUT-4的基因表达增加。本品单独使用不会使2型糖尿病和/或糖耐量减低的模型动物出现低血糖。
毒理研究
动物毒性：本品小鼠、大鼠、犬给药剂量分别为3mg/kg/日、4mg/kg/日和2mg/kg/日(分别相当于临床最大推荐日剂量的5，22和2倍)时，均发现心脏增大，形态学检查可见心室肥大，这可能与血容量增加导致心脏负荷加大有关。
遗传毒性：体外细菌基因致突变试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠体内微核试验、体内、外大鼠程序外DNA合成试验(UDS)结果均为阴性。小鼠淋巴瘤体外试验中，在代谢活化条件下可见突变率有轻度增加(约2倍)。
生殖毒性：本品剂量达40mg/kg/日(相当于人日服最大推荐剂量下AUC的116倍)，对雄性大鼠交配和生育力无影响。本品可改变雌性大鼠的动情周期(剂量2mg/kg/日，相当于人日服最大推荐剂量下AUC的20倍)，降低雌性大鼠的生育力(40mg/kg/日，相当于人日服最大推荐剂量下AUC的200倍)，并伴血中的孕激素和雌激素降低。在0.2mg/kg/日(相当于人日服最大推荐剂量下AUC的3倍)剂量下，未见到上述改变。本品剂量为0.6和4.6mg/kg/日(相当于人日服最大推荐剂量下AUC的3和15倍)，可降低猴子卵泡期血清雌二醇水平，继而使黄体激素水平和黄体期孕酮水平下降，并出现闭经，这可能与本品直接抑制卵巢甾体激素的生成有关。大鼠怀孕早期给予本品，对着床或胚胎无影响；但在妊娠中、晚期给予本品，可引起大鼠和家兔胚胎死亡和生长延滞。大鼠和家兔给药剂量分别达3mg/kg/日和100mg/kg/日(分别相当于人日服最大推荐剂量下AUC的20和75倍)时，未见致畸作用。大鼠给药3mg/kg/日时可使胎盘出现病理改变。大鼠妊娠和哺乳期连续给药可引起窝仔数减少，新生鼠生存能力下降和出生后生长迟缓，但生长迟缓可于青春期后恢复。本品对大鼠、家兔胎盘、胚胎/胎仔和仔代的无影响剂量分别为0.2mg/kg/日、15mg/kg/日，约为人日服最大推荐剂量下AUC的4倍。尚无充分和严格控制的孕妇临床研究资料。只有当其潜在利益大于对胎儿的潜在危险性时，孕妇才可以服用本品。大鼠乳汁中检测到了罗格列酮的相关物质，但本品是否经人乳汁分泌尚不清楚。由于许多药物可经人乳汁分泌，故哺乳妇女不宜使用本品。现有资料明显提示，妊娠期间血糖水平异常可增加新生儿先天性畸形的发生率、新生儿的发病率和死亡率，为此大多数专家建议在妊娠期单用胰岛素，以尽可能维持正常的血糖水平。
致癌性：小鼠掺食给予本品2年，剂量为0.4、1.5和6mg/kg/日(高剂量相当于人日服最大推荐剂量下AUC的12倍)，未见致癌作用，但在1.5mg/kg/日以上剂量，可引起脂肪组织增生。大鼠经口给予本品2年，剂量为0.05、0.3和2mg/kg/日[高剂量分别相当于人日服最大推荐剂量下AUC的10(雄性)倍和20倍(雌性)]，在0.3mg/kg/日和更高剂量下，可明显增加大鼠良性脂肪组织瘤的发生率。上述两种动物上发现的增生反应与本品对脂肪组织过度而持久的药理作用有关。

据国外文献资料报道，在治疗剂量范围内，罗格列酮的血浆峰浓度(Cmax)与药时曲线下面积(AUC)随剂量增加而成比例增加，消除半衰期为3－4小时，与剂量无关。
吸收：罗格列酮的绝对生物利用度为99%，血药浓度达峰时间(Tmax)为1小时。进食不改变本品的AUC值，但可引起Cmax下降约28%及Tmax延迟至1.75小时，此改变无明显临床意义，故罗格列酮在空腹或进餐时服用均可。
分布：群体药代动力学表明，罗格列酮的平均口服分布容积(Vss/F)大约为17.6升(＋30%)。约99.8%的罗格列酮与血浆蛋白(主要是白蛋白)结合。
代谢：罗格列酮可被完全代谢，无原形药物从尿中排出，其主要代谢途径为N－脱甲基和羟化后与硫酸和葡萄糖醛酸结合。由于在循环中所有代谢产物的活性均明显弱于原形化合物，故对胰岛素增敏作用甚微。
体外研究表明，罗格列酮主要经P450同功酶CYP2C8代谢，经CYP2C9代谢仅占很小部分。
排泄：口服或静脉给予｛¹⁴C｝马来酸罗格列酮后，约64%从尿中排出，约23%从粪便中排出，｛¹⁴C｝相关物质的血浆半衰期范围为103－158小时。
2型糖尿病患者群体药代动力学
共642名男性和405名女性2型糖尿病患者(年龄35－80岁)参加了3项大样本的临床实验，其群体药代动力学结果表明，马来酸罗格列酮药代动力学参数不受年龄、种族、吸烟或饮酒的影响，口服清除率及口服稳态分布容积均随体重增加而增加。若患者在50－150公斤范围内，其口服清除率和稳态分布容积的变化不大于1.7倍和2.3倍。此外，马来酸罗格列酮的口服清除率受体重和性别的影响，女性患者大约低15%。
特殊人群
年龄：群体药代动力学分析结果表明(716名受试者年龄小于65岁；331名受试者年龄大于65岁)。
马来酸罗格列酮的药代动力学不受年龄的影响。
性别：相同体重下，女性患者(405人)的平均口服消除率较男性患者(642人)低大约6%。
马来酸罗格列酮单独服用或与二甲双胍合用均可有效控制男性和女性患者的血糖。马来酸罗格列酮与二甲双胍合用时的疗效不存在性别差异。
单服马来酸罗格列酮，女性患者的疗效较男性显著，究其原因，在相同体重指数(BMI)下，女性患者的脂肪含量一般多于男性，由于分子靶点PPAR－γ在脂肪组织中表达，因而至少可部分解释本品在女性患者中疗效显著的原因。而肥胖患者则不存在此性别差异。由于糖尿病患者的治疗应个体化，故毋需根据性别进行剂量调整。
肝损害患者：与健康受试者相比，伴中、重度肝脏疾患的2型糖尿病患者服用马来酸罗格列酮后，未结合药物的口服消除率明显降低，由此导致血中未结合药物的峰浓度(Cmax)和AUC_0 taf分别增加了2和3倍，且消除半衰期亦延长2小时。
若2型糖尿病患者有活动性肝脏疾患的临床表现或血清转氨酶升高(ALT＞正常上限的2.5倍)时，则不应服用马来酸罗格列酮(详见注意事项章节)。
肾损害患者：对轻至重度肾功能损害或需血液透析的患者，马来酸罗格列酮的药代动力学参数与肾功能正常者相比，无显著临床差异，故毋需进行剂量调整。因肾损害患者禁服二甲双胍，故对此类患本品不可与二甲双胍合用。
种族：对白种人、黑种人和其他种族人群的研究表明，马来酸罗格列酮的药代动力学参数不受种族的影响。
儿童使用：目前尚无儿童使用本品的有效性及安全性资料。
国内临床研究资料表明：单次口服4mg马来酸罗格列酮(史克必成公司生产)与单次口服相同剂量的本品具有生物等效性。

遮光，密封保存。

铝塑包装，6粒/板/盒、10粒/板/盒、12粒/板/盒。

24个月

WS₁-XG-025-2014

国药准字H20052455

企业名称：江苏黄河药业股份有限公司
生产地址：江苏省阜宁经济开发区
邮政编码：224400
电话号码：0515-87232888
传真号码：0515-87265222

为进一步保障公众安全用药，国家食品药品监督管理总局决定对罗格列酮及其复方制剂说明书的【警示语】、【适应症】、【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】等项进行修订。现将有关事项公告如下：
一、所有罗格列酮及其复方制剂生产企业应根据《药品注册管理办法》等有关规定，按照罗格列酮及其复方制剂说明书修订要求（见附件），提出修订说明书的补充申请，于2016年10月30日前报省级食品药品监督管理部门备案。
修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在补充申请备案后6个月内对所有已出厂的药品说明书及标签予以更换。
各罗格列酮及其复方制剂生产企业应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好罗格列酮及其复方制剂的使用和安全性问题的宣传和培训，指导医生合理用药。
二、临床医师应仔细阅读罗格列酮及其复方制剂的新修订内容，在选择用药时，应根据新修订的说明书进行充分的获益/风险分析。
三、罗格列酮及其复方制剂为处方药，患者应严格遵医嘱用药，用药前应仔细阅读罗格列酮及其复方制剂说明书的新修订内容。
附件：罗格列酮及其复方制剂说明书修订要求 附件：
罗格列酮及其复方制剂说明书修订要求
一、警示语
【警示语】修订为：“噻唑烷二酮类药物，包括罗格列酮，在少数患者中有导致或加重充血性心衰的危险。开始使用本品或用药剂量增加时，应严密监测患者心衰的症状和体征（包括体重异常快速增加、呼吸困难和／或水肿）。如果出现心力衰竭的症状和体征，应按照标准心衰治疗方案进行控制，此外应考虑停用本品或减少剂量。有心衰病史或有心衰危险因素的患者禁用本品。”
二、适应症
【适应症】删除“本品仅适用于其他降糖药无法达到血糖控制目标的2型糖尿病患者。”
三、不良反应
【不良反应】增加或修订为以下内容：
“国内药品上市后监测中发现罗格列酮的主要不良反应/事件包括：
1.全身性损害：以水肿为主要表现，包括全身性水肿、下肢水肿、面部水肿等，其他包括乏力、疼痛、过敏反应、过敏样反应、发热；
2.神经系统损害：头痛、头晕、眩晕、嗜睡、失眠；
3.消化系统损害：腹泻、腹痛、恶心、呕吐、口干、胃肠胀气、食欲不振、肝酶升高；
4.代谢和营养障碍：低血糖反应、体重增加；
5.皮肤损害：皮疹、瘙痒；
6.心血管损害：心悸、心律失常、心动过速、心力衰竭、心前区不适；
7.血液系统损害：贫血、白细胞减少；
8.呼吸系统损害：胸闷、上呼吸道感染、呼吸困难；
9.视觉障碍：视觉异常、黄斑水肿。”
四、禁忌
【禁忌】部分删除“有心脏病史，尤其是缺血性心脏病病史的患者”。
五、注意事项
【注意事项】修订为：
“根据国外对马来酸罗格列酮的研究资料报道，使用本品应注意以下事项：
1.心力衰竭
有心衰病史或心衰危险因素的患者禁用本品。
罗格列酮与其他噻唑烷二酮类药物类似，单用或与其他抗糖尿病药物合用可引起液体潴留，有加重或导致充血性心衰的危险。开始使用罗格列酮和用药剂量增加时，应监测患者心衰的症状和体征。如果上述症状或体征进一步发展，应根据现有治疗标准对心衰进行控制。此外，应考虑停用罗格列酮或减少剂量。
充血性心力衰竭（NYHA分级为Ⅰ级和Ⅱ级）的患者接受罗格列酮治疗发生心血管事件的危险增加。224位2型糖尿病且NYHA分级Ⅰ和Ⅱ级(射血分数≤45％)的患者参加了为期52周、双盲、安慰剂对照的超声心动图试验，且患者仍接受原抗糖尿病和充血性心衰的治疗。一个独立委员会按照先前定义的标准对液体相关事件（包括充血性心力衰竭）和因心血管原因住院事件进行了盲态评估。除定义的不良事件外，研究者也报告了其他心血管不良事件。尽管观察到射血分数较基线无治疗差异，在治疗52周与安慰剂比较，观察到罗格列酮治疗组有更多的心血管事件（参见表1）。

表1：NYHA分级Ⅰ和Ⅱ级充血性心力衰竭患者接受罗格列酮或安慰剂（附加原抗糖尿病和充血性心力衰竭治疗）的突发心血管不良事件

事件	罗格列酮 N=110 n(%)	安慰剂 N=114 n(%)
已定义事件
心血管原因死亡	5(5%)	4(4%)
充血性心力衰竭恶化 —住院过夜 —住院未过夜	7(6%) 5(5%) 2(2%)	4(4%) 4(4%) 0(0%)
水肿新发或恶化	28(25%)	10(9%)
呼吸困难新发或恶化	29(26%)	19(17%)
充血性心力衰竭的药物增加	36(33%)	20(18%)
心血管原因住院*	21(19%)	15(13%)
研究者报告，未定义的事件
缺血性不良事件	10(9%)	5(4%)
—心肌梗死 —心绞痛	5(5%) 6(5%)	2(2%) 3(3%)

*包括任何由于心血管原因引起的住院
在2型糖尿病患者的长期、心血管终点试验（RECORD）中，罗格列酮组心力衰竭的发病率增高[治疗组2.7%（61/2220），对照组1.3%（29/2227），HR 2.10（95%CI：1.35，3.27）]。
尚未在对照临床试验中对出现急性冠脉综合征的患者进行研究。鉴于有急性冠状动脉事件的患者中有可能发生心衰，所以出现急性冠状动脉事件的患者不推荐使用罗格列酮，这种急性事件期间要考虑停用罗格列酮。
未进行严重心衰患者（NYHA分级为Ⅲ级和Ⅳ级的患者和急性心衰患者）的临床研究。
马来酸罗格列酮联合胰岛素治疗的充血性心力衰竭：在罗格列酮加用胰岛素的临床试验中，罗格列酮增加充血性心力衰竭风险。不建议罗格列酮与胰岛素合用。
7项持续时间从16至26周的随机双盲对照试验被纳入了荟萃分析，2型糖尿病患者随机分入罗格列酮与胰岛素合用组（N=1018）或胰岛素组（N=815）。在这7项试验中，使用胰岛素患者增加罗格列酮治疗。这些试验包括了长期糖尿病患者（中位病程12年），很多患者之前就患有其他疾病，包括周围神经病变、视网膜病变、缺血性心脏病、血管疾病和充血性心力衰竭。罗格列酮加胰岛素组和胰岛素组急性充血性心力衰竭患者的总病例数分别为23例（2.3%）和8例（1.0%）。
比较马来酸罗格列酮与吡格列酮在老年糖尿病患者的观察性研究中的心力衰竭:三项老年糖尿病患者（65岁及以上）的观察性研究发现，罗格列酮较吡格列酮显著增加心力衰竭（需住院治疗）的风险。另一个针对平均年龄54岁的患者，其中还包括一个＞65岁的亚群的观察研究，发现无论是急诊室还是住院治疗，老年人亚群使用罗格列酮和吡格列酮相比，心力衰竭风险的升高无统计学意义。
2.主要心血管不良事件
根据长期、前瞻性、随机对照的罗格列酮与二甲双胍或磺脲类药物的临床试验数据，特别是一项心血管终点试验（RECORD），观察到在总体死亡或主要心血管不良事件（MACE）及其单项指标上无差异。一项主要针对短期临床试验的荟萃分析显示：与安慰剂相比，罗格列酮增加心肌梗死的风险。
马来酸罗格列酮的大规模长期前瞻性随机对照试验中的心血管事件：RECORD是一项前瞻性设计的心血管终点试验（平均随访5.5年；4447例患者），在2型糖尿病患者中，将罗格列酮加二甲双胍或磺脲类（罗格列酮组n=2220）与二甲双胍加磺脲类（对照组n=2227）进行对照研究。用非劣效的统计方法，以心血管疾病住院或心血管死亡为主要终点，结果证明罗格列酮组与对照组比较，在心血管事件发生率或死亡率上总体风险没有增加[HR 0.99（95%CI：0.85，1.16）]。总体死亡率与MACE的风险比与主要终点的风险一致，95%CI也同样排除了罗格列酮组增加20%风险的可能性。MACE的单项指标风险比为：脑卒中0.72（95%CI：0.49，1.06），心肌梗死1.14（95%CI：0.80，1.63）和心血管死亡0.84（95%CI：0.59，1.18）。
RECORD的结果与早期的2项长期、前瞻性、随机对照研究结果一致（每项试验>3年；总计9620例患者）（见图1）。在糖耐量异常患者试验（DREAM试验）中，虽然受试者被随机分配到罗格列酮联合雷米普利组比随机分配到单用雷米普利组心血管事件发生率高，但罗格列酮组和安慰剂组相比，在MACE和单项指标上均无显著差异。对口服单药治疗（ADOPT试验）的2型糖尿病患者，就MACE指标，罗格列酮与二甲双胍或磺脲类组之间观察到的差异无统计学意义。
图1 长期临床试验中马来酸罗格列酮组与对照组的MACE、心肌梗死和总体死亡率的风险比

52项临床试验的心血管事件：在52项随机、双盲、对照临床试验的荟萃分析（平均时间6个月）中，显示罗格列酮与合并后的对照组相比，心肌梗死的发生风险升高有统计学意义[0.4%与0.3%；OR 1.8（95%CI：1.03，3.25）]，而在复合终点（MACE）上没有统计学意义（1.44，95%CI：0.95，2.20）。在安慰剂对照的试验中，罗格列酮增加了心肌梗死的风险[ 0.4%和0.2%，OR 2.23（95%CI：1.14，4.64）]，但不增加复合终点事件风险[ 0.7%和0.5%，OR 1.53（95%CI：0.94，2.54）]。在阳性对照试验中，罗格列酮没有增加心肌梗死或复合终点事件的风险。
马来酸罗格列酮与吡格列酮观察性研究的死亡率：三项针对老年糖尿病患者（65岁及以上）的观察性研究显示，与吡格列酮相比，罗格列酮增加全因死亡率的风险具有统计学意义。一项患者平均年龄为54岁的观察性研究显示，使用罗格列酮与吡格列酮治疗的患者全因死亡率没有差异，类似的结果也出现在大于65岁患者的亚群中。一项小型、前瞻性、观察性研究发现，服用罗格列酮的患者心血管死亡率和全因死亡率与吡格列酮相比没有统计学差异。
3.水肿
水肿患者应慎用罗格列酮。在健康志愿者参加的临床试验中，受试者服用罗格列酮8毫克/日，一日一次，连续服用8周。结果表明，与安慰剂组相比，给药组平均血容量增加具有统计学意义。
由于噻唑烷二酮类药物（包括罗格列酮）可引起液体潴留，故有加重或导致充血性心衰的危险。有心衰病史或心衰危险因素的患者禁用罗格列酮。
在2型糖尿病患者参加的对照临床试验中，服用罗格列酮的患者有出现轻至中度水肿的报道，且可能与剂量相关。已经存在水肿患者如果开始用胰岛素与罗格列酮联合治疗，则发生水肿相关不良事件的可能性增加。
4.体重增加
罗格列酮单用和与其他降糖药合用可出现体重增加，且具有剂量相关性（见表2）。体重增加的机制尚不清楚，但有可能为体液潴留和脂肪重新分布的共同作用的结果。
表2．马来酸罗格列酮临床试验中体重(kg)较基线值的变化情况

	治疗时间	对照组		马来酸罗格列酮4mg	马来酸罗格列酮 8 mg
			中位数 (上下四分位数)	中位数 (上下四分位数)	中位数 (上下四分位数)
单一治疗
	26周	安慰剂	-0.9(-2.8，0.9) n=210	1.0(-0.9，3.6) n=436	3.1(1.1， 5.8) n=439
	52周	磺酰脲类	2.0（0，4.0） n=173	2.0（-0.6，4.0） n=150	2.6（0，5.3） n=157
联合治疗
磺酰脲类	24-26周	磺酰脲类	0(-1.3，1.2) n=1,155	2.2(0.5，4.0) n=613	3.5(1.4，5.9) n=841
二甲双胍	26周	二甲双胍	-1.4(-3.2，0.2) n=175	0.8(-1.0，2.6) n=100	2.1(0，4.3) n=184
胰岛素	26周	胰岛素	0.9(-0.5，2.7) n=162	4.1(1.4，6.3) n=164	5.4(3.4，7.3) n=150
磺酰脲类+二甲双胍	26周	磺酰脲类+二甲双胍	0.2(-1.2，1.6) n=272	2.5(0.8，4.6) n=275	4.5(2.4，7.3) n=276

罗格列酮上市后，临床试验中罕见观察到的体重异常快速增加的报道。出现体重异常增加的患者应评估液体蓄积和容量相关的事件，如过度水肿及充血性心衰。
一项为期4—6年的新诊断2型糖尿病患者单药治疗的对照临床试验(ADOPT)中，患者之前未接受抗糖尿病药物治疗，第4年时与基线相比，服用罗格列酮的患者体重增加值的中位数为3.5kg（上下四分位数分别为：0.0，8.1），服用格列本脲的患者体重增加值的中位数为2.0kg（上下四分位数分别为：-1.0，4.8），服用二甲双胍的患者体重增加值的中位数为-2.4kg（上下四分位数分别为：-5.4、0.5）。
在为期24周的儿科研究中，10—17岁的患者用罗格列酮4—8mg每日一次进行治疗，报告体重增加值的中位数为2.8kg（上下四分位数分别为：0.0，5.8）。
5.肝脏反应
患者开始服用罗格列酮前应检测肝脏转氨酶，服药后根据医嘱定期复查肝酶。若2型糖尿病患者血清转氨酶升高（ALT＞正常上限的2.5倍时），则不应服用罗格列酮。对于罗格列酮治疗前或治疗中肝酶略高(ALT≤2.5倍正常上限)的患者，应分析其肝酶升高的原因。对肝酶轻度升高的患者，服用罗格列酮应慎重，适当缩短临床随访时间，检测肝脏转氨酶，以确定肝酶升高是否缓解或加重。如果服用罗格列酮的患者ALT大于正常上限3倍时，则需尽快复查肝酶。若复查结果肝酶仍大于正常值上限3倍以上时，则应停止服用罗格列酮。
如果患者出现肝功能异常征兆，如不明原因的恶心、呕吐、腹痛、乏力、厌食或尿色加深，应检测肝酶。是否继续使用罗格列酮治疗取决于临床及实验室数据结果评价。如出现黄疸，则需停药。
6.黄斑水肿
上市后在一些服用罗格列酮或噻唑烷二酮类药物的2型糖尿病患者中，报告了黄斑水肿。一些患者主诉视物模糊和视力下降，但是一些患者是经常规眼科检查所诊断。在黄斑水肿诊断时，大多数患者伴有外周水肿。一些患者停服噻唑烷二酮类药物后，黄斑水肿改善。糖尿病患者应该进行常规的眼科检查。另外，如果糖尿病患者出现视力障碍，应该立即去眼科就诊。
7.骨折
长期研究（ADOPT和RECORD）显示，服用罗格列酮的患者骨折发生率升高，特别是女性患者。发生率的升高主要见于服用罗格列酮治疗的第一年后，并持续存在于长期治疗期间。大多数骨折发生于服用罗格列酮的女性患者，主要为上臂和手足骨折。骨折的部位不同于绝经后骨质疏松症（如髋关节或脊柱）导致的骨折。其他试验表明，这种风险可能也发生于男性，但女性骨折的风险比男性高。应考虑患者接受罗格列酮治疗的骨折风险，并注意按现行的诊疗常规评估和维护患者的骨健康。
8.血液系统
罗格列酮可致成年患者的平均血红蛋白和红细胞压积下降，且与剂量相关。上述变化可能与罗格列酮治疗后引起的血容量增加有关。
9.糖尿病和血糖控制
罗格列酮与其他降糖药合用时，患者有发生低血糖的危险，必要时可减少合用药物的剂量。
应定期进行空腹血糖和糖化血红蛋白检测，以监测治疗的效果。
10.排卵
罗格列酮与其他噻唑烷二酮类药物一样，可使绝经前期无排卵的妇女恢复排卵。因而，服用该药增加这些患者妊娠的风险。建议绝经前妇女采取避孕措施。由于尚未进行与此相关的临床研究，因此其发生率尚未知。
虽然在临床前研究中可见激素失调，但此发现的临床意义尚未知。如出现未预期的月经紊乱，则应评估继续使用罗格列酮是否有益。”