马来酸罗格列酮片

马来酸罗格列酮

(±)-5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(Z)-2-丁烯二酸盐

结构式名:马来酸罗格列酮

分子式:C₁₈H₁₉N₃O₃S·C₄H₄O₄
分子量:473.52

2毫克规格的本品为粉色薄膜包衣异型片，除去包衣为白色或类白色。
4毫克规格的本品为橙色薄膜包衣异型片，除去包衣为白色或类白色。

本品用于治疗2型糖尿病。
单一服用本品，并辅以饮食控制和运动，可控制2型糖尿病患者的血糖。
对于饮食控制和运动加服本品或单一抗糖尿病药物，而血糖控制不佳的2型糖尿病患者，本品可与二甲双胍或磺酰脲类药物联合应用。对服用最大推荐剂量二甲双胍或磺酰脲类药物，且血糖控制不佳的患者，本品不可替代原抗糖尿病药物，则需在其基础上联合应用。
饮食控制是2型糖尿病治疗的措施之一。限制热量、减轻体重和增加运动均有助于提高胰岛素的敏感性，因而其不仅是2型糖尿病的基本治疗，且可有效地保持药物疗效。在开始服用本品前，应诊治影响血糖控制的病症，如感染。

以下为国外的研究结果:
临床试验结果显示，本品可有效地改善空腹和餐后血糖控制，降低HbA1c水平。同时，降低血循环中空腹和餐后的胰岛素及C肽水平。这与作为胰岛素增敏剂的罗格列酮作用机制相一致。本品血糖控制作用持久，且其疗效稳定可达52周。本品每日最大推荐剂量为8毫克。治疗剂量选择试验表明，日服剂量12毫克并未增加益处。
本品与二甲双胍或磺酰脲类药物合用可明显降低高血糖，疗效优于单一用药，这与合并用药对血糖控制的协同作用相一致。
血糖降低可伴有体重增加。疗程为26周的临床试验表明:单一服用本品4毫克/日和8毫克/日，患者体重平均增加了1.2公斤和3.5公斤；与二甲双胍合用，本品4毫克/日组和8毫克/日组体重平均增加了0.7公斤和2.3公斤；与磺酰脲类药物合用，本品4毫克/日组体重平均增加了1.8公斤。而单独服用安慰剂或二甲双胍，体重平均下降约1公斤；单独服用磺酰脲类药物，患者体重无明显改变。疗程为52周的格列本脲对照试验表明:服用本品4毫克/日组体重平均增加1.75公斤，8毫克/日组体重平均增加2.95公斤，而格列本脲组体重平均增加1.9公斤。
在罗格列酮临床试验中，不排除血脂异常的患者。疗程为26周的对照试验显示，在推荐剂量范围内，单用本品可增加总胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)的含量，同时减少游离脂肪酸。上述改变与安慰剂或格列本脲组相比，均具有显著的统计学差异(见表3)。
试验发现，低密度脂蛋白(LDL)的升高主要出现在服用本品的最初1～2月内，其后始终保持在高于基线水平；与之相反，高密度脂蛋白(HDL)则呈持续上升趋势。服用本品2个月后，LDL/HDL比率达到最高，继后则呈下降趋势。由于血脂变化和用药时间长短有关，疗程为52周的罗格列酮(4毫克/次，每日2次)与格列本脲对照研究，以评估长期应用罗格列酮对血脂变化的影响。结果显示罗格列酮组在基线、26周及52周的LDL/HDL比值分别为3.1，3.2和3.0；而格列本脲组该比值分别为3.2，3.1和2.9。与基线比，52周时两组LDL/HDL比值具有显著的统计学差异。
本品与二甲双胍或磺酰脲类合用时，LDL和HDL的改变与单一服用本品的总体规律相似。
罗格列酮治疗组的甘油三酯有不同程度的变化，且与安慰剂或格列本脲对照无统计学差异。

临床试验
单药治疗
有2315名经饮食控制或抗糖尿病药物治疗的2型糖尿病患者，参加了六个罗格列酮单一治疗的双盲临床试验。在服用罗格列酮2-4周前，患者即停止服用原有抗糖尿病药物，开始服用安慰剂。这些试验包括:2个疗程为26周的安慰剂对照试验，1个疗程为52周的格列本脲对照试验，以及3个疗程为8～12周的不同剂量的罗格列酮与安慰剂对照试验。
在2个26周安慰剂对照双盲试验中，入选血糖控制不佳的2型糖尿病患者(平均基线空腹血糖值为228mg/dL，平均基线HbA1c值为8.9%)。与基线值和安慰剂相比，本品可有效地降低空腹血糖和HbA1c水平，且均具有统计学意义(详见表4)。
相同日剂量，罗格列酮每日2次较单次服用降低空腹血糖和HbA1c明显。但4毫克/日单次与分2次相比，HbA1c的下降无显著的统计学差异。
52周的罗格列酮与格列本脲双盲对照试验，以评估本品的远期疗效。2型糖尿病患者随机服用本品[2毫克/次，一日2次(195例)或4毫克/次，一日2次(189例)]或格列本脲(202例)。格列本脲采用剂量递增，选择患者个体最佳治疗剂量，继而保持该剂量恒定，其起始用量为2.5毫克/日或5.0毫克/日，在随后的12周内以2.5毫克/日的剂量递增，最大剂量为15毫克/日。
格列本脲的中位剂量为7.5毫克/日。与基线相比，所有治疗组血糖降低均有显著的统计学差异(见图1和图2)，治疗52周，罗格列酮4毫克/次(一日2次)组空腹血糖下降40.8mg/dL，HbA1c下降0.53%；罗格列酮2毫克/次，一日2次组空腹血糖下降25.4mg/dL，HbA1c下降0.27%；格列本脲用药组空腹血糖下降30.0mg/dL，HbA1c下降0.72%；罗格列酮4毫克/次(一日2次)组与格列本脲组间HbA1c下降无统计学差异。用药初期，格列本脲组空腹血糖的下降较罗格列酮组明显，但格列本脲的这一作用并不持久。罗格列酮4毫克/次(一日2次)组26周时的降糖疗效可保持至52周(参见下图1，2)。
低血糖的发生率分别为:格列本脲组12.1%，罗格列酮2毫克/次(一日2次)组0.5%；4毫克/次(一日2次)组1.6%。血糖控制改善伴平均体重增加分别为:罗格列酮2毫克/次(一日2次)组1.75公斤；4毫克/次(一日2次)组2.95公斤；格列本脲组1.9公斤。服用本品组，C-肽、胰岛素、胰岛素原和胰岛素原裂解产物随服药剂量增加而显著下降，而格列本脲组上述指标则呈上升趋势。
图 1. 52周罗格列酮与格列本脲对照试验中平均空腹血糖变化

图 2. 52周罗格列酮与格列本脲对照试验中平均HbA1c变化

表4.  26周罗格列酮与安慰剂对照试验中血糖参数改变

与双胍类合并用药
670名2型糖尿病患者参加了2个26周随机、双盲、安慰剂或阳性药物对照试验，以评价本品与二甲双胍合用的疗效。入选已服用二甲双胍达最大剂量(2.5克/日)，且血糖控制不佳者，合并服用罗格列酮每日1次或2次。
在其中一项试验中，患者(平均空腹血糖为216mg/dL，HbA1c为8.8%)在服用二甲双胍的基础上，随机给予每日1次本品4毫克、8毫克或安慰剂。结果表明，本品4毫克和8毫克组的空腹血糖和HbA1c下降较安慰剂组具有明显的统计学差异(见表5)。

在另一项试验中，105例2型糖尿病患者在服用二甲双胍的基础上，加用本品4毫克/次，每日2次。26周时，与单用二甲双胍相比，患者的平均空腹血糖下降56mg/dL，HbA1c下降0.8%，其下降均具有明显的统计学意义。本品与二甲双胍合用降低血糖及HbAlc优于单一用药。
对使用二甲双胍2.5克/日，而血糖控制仍不理想的患者，转为单用本品后，不能有效地控制血糖，且出现空腹血糖和HbA1c升高。同时该组患者的低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白亦升高。
与磺酰脲类合并用药
1216名2型糖尿病患者参加了3项疗程为26周随机、双盲、安慰剂或阳性药物对照的试验，以评估本品与磺酰脲类合并用药的疗效。入选已服用磺酰脲类药物，且血糖控制不佳患者，加用本品2毫克或4毫克/日，每日1次或2次。
在两项安慰剂对照的临床试验中，服用磺酰脲类药物疗效不佳的患者随机加用本品每日一次2毫克或4毫克，或仍单用磺酰脲类药物。二项试验结果表明，本品与磺酰脲类药物合用，空腹血糖及HbA1c下降明显优于单用磺酰脲类药物，且具有明显的统计学差异(见表6)。
在第三项试验中，录用单一或联合使用抗糖尿病药物(包括服用最大剂量的格列本脲20毫克/日)而疗效仍不佳的2型糖尿病患者，合并服用本品2毫克/次，每日2次。结果表明:98例磺酰脲类药物与本品合用组患者空腹血糖平均下降31mg/dL，HbA1c平均下降0.5%，而99例磺酰脲类药物与安慰剂合用组患者空腹血糖平均升高24mg/dL，HbA1c平均升高0.9%，故本品与磺酰脲类药物合用降糖作用优于单一用药。对格列本脲用量达20毫克/日(最大剂量)的患者，改用本品2毫克/次，每日二次，亦可出现空腹血糖和HbA1c升高。

(1)2mg，
(2)4mg(按罗格列酮计)。

糖尿病的治疗应个体化。
本品的起始用量为4毫克/日，每日1次或分2次(早、晚各1次)服用，即2毫克片：每日两次，每次一片；4毫克片，每日一次，每次一片。经12周的治疗后，若空腹血糖控制不理想，可加量至8毫克/日。不同剂量和用法的血糖降低情况详见临床作用章节。
本品可于空腹或进餐时服用。
单药治疗
本品的起始用量为4毫克/日，可单次或分2次服用。临床试验表明，服用4毫克/次、每日2次可更明显降低患者的空腹血糖和HbA1c水平。
与磺酰脲类药物或二甲双胍合用
在使用抗糖尿病药物的同时加服本品，毋需改变原二甲双胍或磺酰脲类药物的治疗剂量。
与磺酰脲类药物合用
与磺酰脲类药物合用时，本品的起始用量为4毫克/日，可单次或分2次服用。如患者出现低血糖，需减少磺酰脲类药物用量。
与二甲双胍合用
与二甲双胍合用时，本品的起始用量通常为4毫克/日，可单次或分2次服用。在合并用药期间，不会发生因低血糖而需调整二甲双胍用量的情况。
最大推荐剂量
本品最大推荐剂量为8毫克/日，可单次或分2次服用，临床研究表明，此剂量单药服用或与二甲双胍合用均安全有效。目前尚无本品以4毫克以上剂量与磺酰脲类药物合用的足够临床试验资料。临床试验表明，8毫克/日剂量降低空腹血糖和HbAlc最明显。
老年患者服用本品时毋需因年龄而调整剂量。
肾损害患者单用本品毋需调整剂量；因肾损害患者禁用二甲双胍，故对此类患者，本品不可与二甲双胍合用。
若2型糖尿病患者有活动性肝脏疾患的临床表现或血清转氨酶升高(ALT(正常上限2.5倍)，则不应服用本品。(详见注意事项、肝脏反应、临床作用及肝损害患者章节)。在开始服用本品前，推荐患者检测肝酶，之后需定期监测肝功。(详见注意事项及肝脏反应章节)。
目前，尚无18岁以下患者服用本品的资料，故不推荐儿童患者服用本品。
本品单片不可掰开服用。

据国外研究资料报道:
在临床试验中，约4600名2型糖尿病患者接受本品治疗，其中3300人治疗达6个月以上，2000人治疗达12个月以上。
本品单用和与其它口服降糖药合并用药的研究
单用本品治疗，不良反应的发生率及类型见表2。
表2: 双盲试验中罗格列酮单药治疗的不良反应发生情况*
            罗格列酮 安慰剂 二甲双胍 磺酰脲类**
            2526人   601人  225人    626人
分类        %       %     %       %
上呼吸道感染9.9      8.7    8.9      7.3
外伤        7.6      4.3    7.6      6.1
头痛        5.9      5.0    8.9      5.4
背痛        4.0      3.8    4.0      5.0
高血糖      3.9      5.7    4.4      8.1
疲劳        3.6      5.0    4.0      1.9
鼻窦炎      3.2      4.5    5.3      3.0
腹泻        2.3      3.3    15.6     3.0
低血糖      0.6      0.2    1.3      5.9
*此表中为任一治疗组发生率(5%的不良反应。
**包括服用格列本脲(514人)，格列齐特(91人)或格列吡嗪(21人)。
少数患者服用本品后可出现轻-中度的贫血和水肿，但毋需中断本品的治疗。
双盲试验中，贫血的发生率分别为:罗格列酮组1.9%，安慰剂组0.7%，磺酰脲类组0.6%，二甲双胍组2.2%；水肿的发生率分别为:罗格列酮组4.8%，安慰剂组1.3%，磺酰脲类组1.0%，二甲双胍组2.2%。本品与磺酰脲类药物或二甲双胍合用时，所发生的不良反应类型与单用本品相似。
本品与二甲双胍合用，贫血的发生率为7.1%，明显高于单用本品或与磺酰脲类药物合用，这可能与该组病人基线血红蛋白/血球压积水平较低有关(参见实验室结果异常-血液学部分)。
实验室结果异常
血液学:
本品可致患者的平均血红蛋白和红细胞压积下降，且与剂量相关(个别试验中，平均血红蛋白和血球压积的减少可分别达到1g/dL和3.3%)。单用本品或与二甲双胍/磺酰脲类药物合用时，血液学指标改变的时间和程度是相似的。本品与二甲双胍合用组患者贫血的发生率较高，可能与本品治疗前患者血红蛋白和血球压积水平较低有关。本品亦可致白细胞计数轻度下降。血液学指标降低可能与本品可增加血容量有关。
血脂:
本品可使患者血脂指标发生改变(见临床作用部分)。
血清转氨酶:
在多项临床试验中，共有4598例患者接受本品治疗，服用时间约为3600病人年，无证据表明有药物所致的肝毒性反应或谷丙转氨酶水平升高发生。
在安慰剂或阳性药物对照试验中，谷丙转氨酶水平超过正常上限3倍的可逆性升高的发生率分别为:罗格列酮组0.2%，安慰剂组0.2%，阳性对照组0.5%。高胆红素血症的发生率分别为:罗格列酮组0.3%，安慰剂组0.9%，阳性对照组1%。
在长期开放的临床试验中，谷丙转氨酶的升高超过正常上限3倍的发生率分别为:罗格列酮组0.35/100病人年，安慰剂组为0.59/100病人年，阳性对照组为0.78/100病人年。
本品上市前的临床试验中，无一例特发性药物反应性肝功能衰竭。(详见注意事项章节)。

本品禁用于已知对本品或其中成分过敏者。

鉴于罗格列酮仅在胰岛素存在的条件下才可发挥作用，故本品不宜用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒患者。
本品与胰岛素或其它口服降糖药合用时，患者有发生低血糖的危险，必要时可减少合用药物的剂量。
排卵
本品同其它噻唑烷二酮类药物一样，可使伴有胰岛素抵抗的绝经前期和无排卵型妇女恢复排卵。随着胰岛素敏感性的改善，女性患者如不注意避孕，则有妊娠的可能。
虽然临床前研究发现本品可致激素水平失调(见致癌性、致突变性和对生育力的影响章节)，但此改变的临床意义尚不清楚。一旦出现月经紊乱，则应权衡是否继续使用本品。
血液学
本品单药治疗或与二甲双胍合用对照临床试验中，可见血红蛋白和红细胞压积下降(个别试验中，平均血红蛋白和血球压积的减少可分别达到1.0g/dL和3.3%)。此改变主要出现于服药开始的4～8周，而后相对保持恒定。服用本品患者可见轻度白细胞计数减少。上述改变可能与血容量增加有关，无临床意义。(详见不良反应实验室异常章节)。
水肿
水肿患者应慎用本品。在健康志愿者参加的临床试验中，受试者服用本品8毫克/日，一日一次，连续服用8周。结果表明，与安慰剂组相比，给药组平均血容量增加(1.8mL/kg)，且具有统计学意义。
2型糖尿病患者参加的对照临床试验中，有出现轻至中度水肿的报道。(详见不良反应章节)。
鉴于噻唑烷二酮类药物可引起液体潴留，有加重充血性心衰的危险。对有心衰危险的患者(尤其是合用胰岛素治疗者)应严密监测其心衰的症状和体征。(见心功能不全部分)。
心功能不全
临床前研究表明噻唑烷二酮类药物(包括本品)可引起血容量增加，以及由于前负荷增加所致的心脏肥大。两项超声心动图研究，以评估罗格列酮对2型糖尿病患者心脏的影响，结果表明患者无心脏结构和功能的异常改变。其中一项试验为服用本品4毫克/次，每日2次，连续服用52周(共86人)，另一项试验为服用本品8毫克/次，每日1次，连续服用26周(共90人)。试验的终点指标为左心室容积的改变是否等于或大于10%。心功能3级和4级(NYHA分级)患者未参加该试验，故本品不推荐用于这类病人，除非其服用本品的预期疗效超过其潜在危险。
本品上市初期，有与血容量增加相关的不良反应报道(如：充血性心衰和肺水肿)。(见水肿部分)
肝脏反应
另一种噻唑烷二酮类化合物--曲格列酮与特应性肝脏毒性有关，在其上市后临床使用中，曾有极少数病例出现肝功衰竭、肝移植或死亡。在上市前对照临床试验中，与安慰剂相比，2型糖尿病患者在曲格列酮组出现有临床意义的肝酶升高(ALT>正常上限3倍)的发生率高，且有极少数病例出现可逆性黄疸。
多项临床试验中，共有4598例患者接受罗格列酮治疗，服用时间约为3600病人年，无证据表明有药物所致的肝毒性反应或ALT水平升高发生。在本品上市初期，有极少的肝功异常(主要为肝酶升高)的报道。造成肝功异常的原因尚不确定。
在对照试验中,ALT水平超过正常上限3倍的发生率分别为：罗格列酮组0.2%，安慰剂组0.2%，阳性对照组0.5%。服用罗格列酮患者的ALT升高均为可逆性，且与服用本品的因果关系尚不确定。
尽管临床试验无证据表明本品引起肝脏毒性或谷丙转氨酶水平升高，但罗格列酮在化学结构上与曲格列酮相似，而曲格列酮与特应性肝脏毒性有关，曾有极少数病例出现肝功衰竭、肝移植或死亡。鉴于尚无一些长期大规模的对照临床试验结果及上市后大量临床应用的安全性资料以明确罗格列酮的肝脏安全性，故推荐服用本品的患者定期监测肝功。病人开始服用本品前，应检测肝酶。若2型糖尿病患者血清转氨酶升高(ALT(正常上限的2.5倍)时，则不应服用本品。对于肝酶基线正常的患者，建议在开始服用本品后的12月内，每两个月检测一次肝功，之后定期检查。对于本品治疗前或治疗中肝酶略高(ALT为正常上限的1～2.5倍)的患者，应分析其肝酶升高的原因。对肝酶轻度升高的患者，服用本品应慎重，适当缩短临床随访时间，增加肝酶检测频率，以确定肝酶升高是否缓解或加重。如果服用本品的患者ALT大于正常上限3倍时，则需尽快复查肝酶。若复查结果肝酶仍大于正常值3倍以上时，则应停止服用本品。
尚无资料显示对于那些服用曲格列酮后出现肝脏病变、肝功异常或黄疸的患者服用本品是否安全。服用曲格列酮后出现黄疸的患者不宜服用本品。对于服用曲格列酮后肝酶正常的患者改服本品时，建议在服用本品前有一周的清洗期。
如患者出现疑示肝功异常症状(不明原因的恶心、呕吐、腹痛、疲劳、厌食和/或尿色加深)时，需检测肝酶。患者是否继续服药取决于实验室检测结果。若出现黄疸，则应停止服药。
实验室检查
患者应定期检查血糖和HbA1c。
病人开始服用本品前，应检测肝酶，之后宜定期检测。
对汽车驾驶和机器操作的影响
服用本品不会产生瞌睡和镇静作用，且不会引起低血糖，因此服用本品不会影响汽车驾驶和机器操作。
病人须知
·饮食控制是2型糖尿病治疗的措施之一。限制热量、减轻体重和增加运动可提高胰岛素的敏感性，故其不仅是2型糖尿病的基本治疗，且可有效地保持药物疗效。
·2型糖尿病患者应按要求控制饮食，并定期监测血糖和糖化血红蛋白。告知患者，开始服用本品前需抽血检测肝功，而后在服药的最初12月内，每2个月检测一次，然后定期检测。患者若出现不明原因的症状，如恶心、呕吐、腹痛、乏力、厌食或尿色加深，应立即就诊。
·本品可于空腹或进餐时服用。
·应对患者及其家属说明，本品与其它口服降糖药合用可能发生低血糖的危险性、低血糖症状及处理、以及易引起低血糖发生的原因。
·※本品可使伴有胰岛素抵抗的绝经前期和无排卵型妇女恢复排卵，因此建议患者服用本品时，需采取避孕措施。

致癌性、致突变性和对生育力的影响
·致癌性：在对CD-1小鼠2年的致癌试验中，本品使用剂量为0.4，1.5和6毫克/公斤/日，掺食，最高剂量约为人日服最大推荐剂量AUC的12倍左右。在另一项SD大鼠2年的致癌试验中，本品使用剂量分别为0.05，0.3和2毫克/公斤/日(最高剂量约为人日服最大推荐剂量AUC的10-20倍)。
罗格列酮对小鼠无致癌性。1.5毫克/公斤/日(约为人日服最大推荐剂量AUC的2倍)以上剂量可引起小鼠脂肪组织增生。0.3毫克/公斤/日(约为人日服最大推荐剂量AUC的2倍)以上剂量可明显增加大鼠良性脂肪瘤的发生率。上述增生反应与药物对脂肪组织的药理作用有关。
·致突变性：在体外细菌基因突变试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验、体内小鼠微核试验及体内、外UDS试验中均未发现罗格列酮的致突变性或致染色体断裂作用。在小鼠淋巴瘤体外试验中，代谢活化条件下可见突变率轻度增加(约2倍)。
·对生育力的影响：给予雄性大鼠罗格列酮达40毫克/公斤/日(约为人日服最大推荐剂量AUC的116倍)，对其交配和生育力无影响。给予雌性大鼠罗格列酮2毫克/公斤/日可改变其动情周期，40毫克/公斤/日可使其生育力下降，并伴血中孕酮和雌二醇水平降低。上述剂量分别约为人日服最大推荐剂量AUC的20和200倍。而0.2毫克/公斤/日剂量(约为人日服最大推荐剂量AUC的3倍)未引起上述改变。给予猴罗格列酮0.6和4.6毫克/公斤/日剂量时(分别约为人日服最大推荐剂量AUC的3和15倍)，可降低其卵泡期血清雌二醇的水平，继而使黄体激素水平下降，致黄体期孕酮水平下降，并出现闭经。这可能与本品直接抑制卵巢甾体激素的生成有关。
动物毒理学
给予小鼠(3毫克/公斤/日)，大鼠(5毫克/公斤/日)和狗(2毫克/公斤/日)罗格列酮可引起上述3种动物的心脏重量增加。这些剂量分别相当于人日服最大推荐剂量AUC的5，22和2倍。形态学检查可见心室肥大，这可能与血容量增加导致心脏负荷加大有关。
妊娠
妊娠分类C。
给予妊娠早期的大鼠罗格列酮，对着床或胚胎无影响，但在妊娠中晚期给药，可引起大鼠和家兔胚胎死亡和生长迟滞。分别给予大鼠和家兔罗格列酮3毫克/公斤和100毫克/公斤(分别相当于人日服最大推荐剂量AUC的20和75倍)，未发现致畸作用。
给予大鼠罗格列酮3毫克/公斤/日可引起其胎盘病变。在大鼠妊娠和哺乳期间连续给药可引起窝仔数减少，新生鼠成活力下降和出生后生长迟缓，但生长迟滞可于青春期后改善。罗格列酮0.2毫克/公斤/日和15毫克/公斤/日分别为对大鼠和家兔的胎盘、胚胎/胎仔及子代无影响剂量，该剂量约相当于人日服最大推荐剂量AUC的4倍。
由于缺乏妊娠妇女用药资料，因此，除非所获利益大于对胎儿的潜在危险，否则妊娠妇女不应服用本品。
现有资料表明，妊娠期间血糖水平异常可增加新生儿先天性畸形的发生率、新生儿的发病率和死亡率，为此大多数专家推荐在妊娠期使用胰岛素，以尽可能保持血糖正常。
对分娩的影响
尚无罗格列酮对人分娩影响的资料。
对哺乳的影响
大鼠乳汁中可检测出药物相关物质，但本品是否经人乳汁排出尚不清楚。由于许多药物可经人乳汁排出，因此哺乳妇女不宜服用本品。

目前，尚无18岁以下患者服用本品的资料，故不推荐儿童患者服用本品。

老年患者服用本品时毋需因年龄而调整剂量。

与其它药物的相互作用及其它形式的相互作用：
经细胞色素P450代谢的药物
体外药物代谢试验表明，在临床使用剂量下，罗格列酮不抑制主要的P450酶。体外试验资料证实，罗格列酮主要通过CYP2C8代谢，极少部分经CYP2C9代谢。
尼莫地平和口服避孕药(炔雌醇和炔诺酮)主要经CYP3A4途径代谢，因此与本品(4毫克，每日2次)合用，不会对上述二药物产生具有临床意义的药代动力学影响。
格列本脲：对于服用格列本脲后病情稳定的糖尿病患者，本品(2毫克/次，每日2次)与格列本脲(3.75毫克/日至10毫克/日)合用7天，不会改变其24小时的平均稳态血糖水平。
二甲双胍：对于健康受试者，本品(2毫克/次，每日2次)与二甲双胍(500毫克/次，每日2次)合用4天，不会改变本品及二甲双胍的稳态药代动力学参数。
阿卡波糖：健康受试者服用阿卡波糖(100毫克/次，每日3次)7天，对单剂口服本品的药代动力学参数无影响。
地高辛：健康受试者连服本品(8毫克/次，每日1次)14天，对地高辛(0.375毫克/次，每日1次)的稳态药代动力学参数无影响。
华法林：连续服用本品对华法林对映体的稳态药代动力学参数无影响。
乙醇：服用本品的2型糖尿病患者单次饮用中等量的乙醇，不会增加其急性低血糖发生的危险性。
雷尼替丁：健康受试者服用雷尼替丁(150毫克/次，每日2次)4天，不会改变罗格列酮单剂口服或静脉给药的药代动力学参数。该结果表明胃肠道pH值升高不影响本品的口服吸收。
配伍禁忌
无已知配伍禁忌。

目前尚缺乏人体药物过量的资料。健康受试者单剂口服本品最高达20毫克，仍可很好耐受。一旦发生药物过量，应根据病人的临床表现给予相应的支持治疗。

本品属噻唑烷二酮类口服抗糖尿病药，为高选择性过氧化物酶体增殖激活受体((PPAR()的激动剂。通过提高胰岛素敏感性而控制血糖水平。其主要作用机理为激活脂肪、骨骼肌和肝脏等胰岛素所作用组织的PPAR(核受体，从而调节胰岛素应答基因的转录，控制血糖的生成、转运和利用。

以下为国外文献资料报道的研究结果:
在治疗剂量范围内，本品的血浆峰浓度(Cmax)与药-时曲线下面积(AUC)随剂量增加而成比例增加(见表1)，消除半衰期为3～4小时，与剂量无关。
表1  单剂口服罗格列酮的平均(SD)药代动力学参数(n=32人)

吸收
本品的绝对生物利用度为99%。血药浓度达峰时间(Tmax)为1小时。进食不改变本品的AUC值，但可引起Cmax下降约28%及Tmax延迟至1.75小时，此改变无明显临床意义，故本品在空腹或进餐时服用均可。
分布
群体药代动力学分析表明，本品的平均口服分布容积(Vss/F)大约为17.6升(±30%)。约99.8%的罗格列酮与血浆蛋白(主要是白蛋白)结合。
代谢
本品可被完全代谢，无原形药物从尿中排出，其主要代谢途径为N-脱甲基和羟化后与硫酸和葡萄糖醛酸结合。由于在循环中所有代谢产物的活性均明显弱于原形化合物，故对胰岛素增敏作用甚微。
体外研究表明，本品主要经P450同功酶CYP2C8代谢，经CYP2C9代谢仅占很小部分。
排泄
口服或静脉给予[14C]马来酸罗格列酮后，约64%从尿中排出，约23%从粪便中排出。[14C]相关物质的血浆半衰期范围为103～158小时。
2型糖尿病患者群体药代动力学
共642名男性和405名女性2型糖尿病患者(年龄35～80岁)参加了3项大样本的临床试验，其群体药代动力学结果表明，本品药代动力学参数不受年龄、种族、吸烟或饮酒的影响。口服清除率及口服稳态分布容积均随体重增加而增加。若患者体重在50～150公斤范围内，其口服清除率和稳态分布容积的变化不大于1.7倍和2.3倍。此外，本品的口服清除率受体重和性别的影响，女性患者大约低15%。
特殊人群
年龄:
群体药代动力学分析结果表明(716名受试者年龄小于65岁；331名受试者大于65岁)，本品的药代动力学不受年龄的影响。
性别:
相同体重下，女性患者(405人)的平均口服清除率较男性患者(642人)低大约6%。
本品单服或与二甲双胍合用均可有效控制男性和女性患者的血糖。本品与二甲双胍合用时的疗效不存在性别差异。
单服本品，女性患者的疗效较男性显著，究其原因，在相同体重指数(BMI)下，女性患者的脂肪含量一般多于男性，由于分子靶点PPARg在脂肪组织中表达，因而至少可部分解释本品在女性患者中疗效显著的原因。而肥胖患者则不存在此性别差异。由于糖尿病患者的治疗应个体化，故毋需根据性别进行剂量调整。
肝损害患者:
与健康受试者相比，伴中、重度肝脏疾患的2型糖尿病患者服用本品后，未结合药物的口服清除率明显降低，由此导致血中未结合药物的峰浓度(Cmax)和AUC0-inf分别增加了2和3倍，且消除半衰期亦延长2小时。
若2型糖尿病患者有活动性肝脏疾患的临床表现或血清转氨酶升高(ALT>正常上限的2.5倍)时，则不应服用本品。(详见注意事项章节)。
肾损害患者:
对轻至重度肾功能损害或需血液透析的患者，本品的药代动力学参数与肾功正常者相比，无显著临床差异，故毋需进行剂量调整。因肾损害患者禁服二甲双胍，故对此类患者本品不可与二甲双胍合用。
种族:
对白种人、黑种人和其他种族人群的研究表明，本品的药代动力学参数不受种族的影响。
儿童使用:
目前，尚无儿童使用本品的有效性及安全性资料。

密封、30℃以下干燥处保存。

铝塑包装。

暂定二年。

(1)2mg：国药试字X20000012；
(2)4mg：国药试字X20000013。

史克必成(天津)有限公司

天津经济技术开发区第五大街65号

300457

022-62012222

为进一步保障公众安全用药，国家食品药品监督管理总局决定对罗格列酮及其复方制剂说明书的【警示语】、【适应症】、【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】等项进行修订。现将有关事项公告如下：
一、所有罗格列酮及其复方制剂生产企业应根据《药品注册管理办法》等有关规定，按照罗格列酮及其复方制剂说明书修订要求（见附件），提出修订说明书的补充申请，于2016年10月30日前报省级食品药品监督管理部门备案。
修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在补充申请备案后6个月内对所有已出厂的药品说明书及标签予以更换。
各罗格列酮及其复方制剂生产企业应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好罗格列酮及其复方制剂的使用和安全性问题的宣传和培训，指导医生合理用药。
二、临床医师应仔细阅读罗格列酮及其复方制剂的新修订内容，在选择用药时，应根据新修订的说明书进行充分的获益/风险分析。
三、罗格列酮及其复方制剂为处方药，患者应严格遵医嘱用药，用药前应仔细阅读罗格列酮及其复方制剂说明书的新修订内容。
附件：罗格列酮及其复方制剂说明书修订要求 附件：
罗格列酮及其复方制剂说明书修订要求
一、警示语
【警示语】修订为：“噻唑烷二酮类药物，包括罗格列酮，在少数患者中有导致或加重充血性心衰的危险。开始使用本品或用药剂量增加时，应严密监测患者心衰的症状和体征（包括体重异常快速增加、呼吸困难和／或水肿）。如果出现心力衰竭的症状和体征，应按照标准心衰治疗方案进行控制，此外应考虑停用本品或减少剂量。有心衰病史或有心衰危险因素的患者禁用本品。”
二、适应症
【适应症】删除“本品仅适用于其他降糖药无法达到血糖控制目标的2型糖尿病患者。”
三、不良反应
【不良反应】增加或修订为以下内容：
“国内药品上市后监测中发现罗格列酮的主要不良反应/事件包括：
1.全身性损害：以水肿为主要表现，包括全身性水肿、下肢水肿、面部水肿等，其他包括乏力、疼痛、过敏反应、过敏样反应、发热；
2.神经系统损害：头痛、头晕、眩晕、嗜睡、失眠；
3.消化系统损害：腹泻、腹痛、恶心、呕吐、口干、胃肠胀气、食欲不振、肝酶升高；
4.代谢和营养障碍：低血糖反应、体重增加；
5.皮肤损害：皮疹、瘙痒；
6.心血管损害：心悸、心律失常、心动过速、心力衰竭、心前区不适；
7.血液系统损害：贫血、白细胞减少；
8.呼吸系统损害：胸闷、上呼吸道感染、呼吸困难；
9.视觉障碍：视觉异常、黄斑水肿。”
四、禁忌
【禁忌】部分删除“有心脏病史，尤其是缺血性心脏病病史的患者”。
五、注意事项
【注意事项】修订为：
“根据国外对马来酸罗格列酮的研究资料报道，使用本品应注意以下事项：
1.心力衰竭
有心衰病史或心衰危险因素的患者禁用本品。
罗格列酮与其他噻唑烷二酮类药物类似，单用或与其他抗糖尿病药物合用可引起液体潴留，有加重或导致充血性心衰的危险。开始使用罗格列酮和用药剂量增加时，应监测患者心衰的症状和体征。如果上述症状或体征进一步发展，应根据现有治疗标准对心衰进行控制。此外，应考虑停用罗格列酮或减少剂量。
充血性心力衰竭（NYHA分级为Ⅰ级和Ⅱ级）的患者接受罗格列酮治疗发生心血管事件的危险增加。224位2型糖尿病且NYHA分级Ⅰ和Ⅱ级(射血分数≤45％)的患者参加了为期52周、双盲、安慰剂对照的超声心动图试验，且患者仍接受原抗糖尿病和充血性心衰的治疗。一个独立委员会按照先前定义的标准对液体相关事件（包括充血性心力衰竭）和因心血管原因住院事件进行了盲态评估。除定义的不良事件外，研究者也报告了其他心血管不良事件。尽管观察到射血分数较基线无治疗差异，在治疗52周与安慰剂比较，观察到罗格列酮治疗组有更多的心血管事件（参见表1）。

表1：NYHA分级Ⅰ和Ⅱ级充血性心力衰竭患者接受罗格列酮或安慰剂（附加原抗糖尿病和充血性心力衰竭治疗）的突发心血管不良事件

事件	罗格列酮 N=110 n(%)	安慰剂 N=114 n(%)
已定义事件
心血管原因死亡	5(5%)	4(4%)
充血性心力衰竭恶化 —住院过夜 —住院未过夜	7(6%) 5(5%) 2(2%)	4(4%) 4(4%) 0(0%)
水肿新发或恶化	28(25%)	10(9%)
呼吸困难新发或恶化	29(26%)	19(17%)
充血性心力衰竭的药物增加	36(33%)	20(18%)
心血管原因住院*	21(19%)	15(13%)
研究者报告，未定义的事件
缺血性不良事件	10(9%)	5(4%)
—心肌梗死 —心绞痛	5(5%) 6(5%)	2(2%) 3(3%)

*包括任何由于心血管原因引起的住院
在2型糖尿病患者的长期、心血管终点试验（RECORD）中，罗格列酮组心力衰竭的发病率增高[治疗组2.7%（61/2220），对照组1.3%（29/2227），HR 2.10（95%CI：1.35，3.27）]。
尚未在对照临床试验中对出现急性冠脉综合征的患者进行研究。鉴于有急性冠状动脉事件的患者中有可能发生心衰，所以出现急性冠状动脉事件的患者不推荐使用罗格列酮，这种急性事件期间要考虑停用罗格列酮。
未进行严重心衰患者（NYHA分级为Ⅲ级和Ⅳ级的患者和急性心衰患者）的临床研究。
马来酸罗格列酮联合胰岛素治疗的充血性心力衰竭：在罗格列酮加用胰岛素的临床试验中，罗格列酮增加充血性心力衰竭风险。不建议罗格列酮与胰岛素合用。
7项持续时间从16至26周的随机双盲对照试验被纳入了荟萃分析，2型糖尿病患者随机分入罗格列酮与胰岛素合用组（N=1018）或胰岛素组（N=815）。在这7项试验中，使用胰岛素患者增加罗格列酮治疗。这些试验包括了长期糖尿病患者（中位病程12年），很多患者之前就患有其他疾病，包括周围神经病变、视网膜病变、缺血性心脏病、血管疾病和充血性心力衰竭。罗格列酮加胰岛素组和胰岛素组急性充血性心力衰竭患者的总病例数分别为23例（2.3%）和8例（1.0%）。
比较马来酸罗格列酮与吡格列酮在老年糖尿病患者的观察性研究中的心力衰竭:三项老年糖尿病患者（65岁及以上）的观察性研究发现，罗格列酮较吡格列酮显著增加心力衰竭（需住院治疗）的风险。另一个针对平均年龄54岁的患者，其中还包括一个＞65岁的亚群的观察研究，发现无论是急诊室还是住院治疗，老年人亚群使用罗格列酮和吡格列酮相比，心力衰竭风险的升高无统计学意义。
2.主要心血管不良事件
根据长期、前瞻性、随机对照的罗格列酮与二甲双胍或磺脲类药物的临床试验数据，特别是一项心血管终点试验（RECORD），观察到在总体死亡或主要心血管不良事件（MACE）及其单项指标上无差异。一项主要针对短期临床试验的荟萃分析显示：与安慰剂相比，罗格列酮增加心肌梗死的风险。
马来酸罗格列酮的大规模长期前瞻性随机对照试验中的心血管事件：RECORD是一项前瞻性设计的心血管终点试验（平均随访5.5年；4447例患者），在2型糖尿病患者中，将罗格列酮加二甲双胍或磺脲类（罗格列酮组n=2220）与二甲双胍加磺脲类（对照组n=2227）进行对照研究。用非劣效的统计方法，以心血管疾病住院或心血管死亡为主要终点，结果证明罗格列酮组与对照组比较，在心血管事件发生率或死亡率上总体风险没有增加[HR 0.99（95%CI：0.85，1.16）]。总体死亡率与MACE的风险比与主要终点的风险一致，95%CI也同样排除了罗格列酮组增加20%风险的可能性。MACE的单项指标风险比为：脑卒中0.72（95%CI：0.49，1.06），心肌梗死1.14（95%CI：0.80，1.63）和心血管死亡0.84（95%CI：0.59，1.18）。
RECORD的结果与早期的2项长期、前瞻性、随机对照研究结果一致（每项试验>3年；总计9620例患者）（见图1）。在糖耐量异常患者试验（DREAM试验）中，虽然受试者被随机分配到罗格列酮联合雷米普利组比随机分配到单用雷米普利组心血管事件发生率高，但罗格列酮组和安慰剂组相比，在MACE和单项指标上均无显著差异。对口服单药治疗（ADOPT试验）的2型糖尿病患者，就MACE指标，罗格列酮与二甲双胍或磺脲类组之间观察到的差异无统计学意义。
图1 长期临床试验中马来酸罗格列酮组与对照组的MACE、心肌梗死和总体死亡率的风险比

52项临床试验的心血管事件：在52项随机、双盲、对照临床试验的荟萃分析（平均时间6个月）中，显示罗格列酮与合并后的对照组相比，心肌梗死的发生风险升高有统计学意义[0.4%与0.3%；OR 1.8（95%CI：1.03，3.25）]，而在复合终点（MACE）上没有统计学意义（1.44，95%CI：0.95，2.20）。在安慰剂对照的试验中，罗格列酮增加了心肌梗死的风险[ 0.4%和0.2%，OR 2.23（95%CI：1.14，4.64）]，但不增加复合终点事件风险[ 0.7%和0.5%，OR 1.53（95%CI：0.94，2.54）]。在阳性对照试验中，罗格列酮没有增加心肌梗死或复合终点事件的风险。
马来酸罗格列酮与吡格列酮观察性研究的死亡率：三项针对老年糖尿病患者（65岁及以上）的观察性研究显示，与吡格列酮相比，罗格列酮增加全因死亡率的风险具有统计学意义。一项患者平均年龄为54岁的观察性研究显示，使用罗格列酮与吡格列酮治疗的患者全因死亡率没有差异，类似的结果也出现在大于65岁患者的亚群中。一项小型、前瞻性、观察性研究发现，服用罗格列酮的患者心血管死亡率和全因死亡率与吡格列酮相比没有统计学差异。
3.水肿
水肿患者应慎用罗格列酮。在健康志愿者参加的临床试验中，受试者服用罗格列酮8毫克/日，一日一次，连续服用8周。结果表明，与安慰剂组相比，给药组平均血容量增加具有统计学意义。
由于噻唑烷二酮类药物（包括罗格列酮）可引起液体潴留，故有加重或导致充血性心衰的危险。有心衰病史或心衰危险因素的患者禁用罗格列酮。
在2型糖尿病患者参加的对照临床试验中，服用罗格列酮的患者有出现轻至中度水肿的报道，且可能与剂量相关。已经存在水肿患者如果开始用胰岛素与罗格列酮联合治疗，则发生水肿相关不良事件的可能性增加。
4.体重增加
罗格列酮单用和与其他降糖药合用可出现体重增加，且具有剂量相关性（见表2）。体重增加的机制尚不清楚，但有可能为体液潴留和脂肪重新分布的共同作用的结果。
表2．马来酸罗格列酮临床试验中体重(kg)较基线值的变化情况

	治疗时间	对照组		马来酸罗格列酮4mg	马来酸罗格列酮 8 mg
			中位数 (上下四分位数)	中位数 (上下四分位数)	中位数 (上下四分位数)
单一治疗
	26周	安慰剂	-0.9(-2.8，0.9) n=210	1.0(-0.9，3.6) n=436	3.1(1.1， 5.8) n=439
	52周	磺酰脲类	2.0（0，4.0） n=173	2.0（-0.6，4.0） n=150	2.6（0，5.3） n=157
联合治疗
磺酰脲类	24-26周	磺酰脲类	0(-1.3，1.2) n=1,155	2.2(0.5，4.0) n=613	3.5(1.4，5.9) n=841
二甲双胍	26周	二甲双胍	-1.4(-3.2，0.2) n=175	0.8(-1.0，2.6) n=100	2.1(0，4.3) n=184
胰岛素	26周	胰岛素	0.9(-0.5，2.7) n=162	4.1(1.4，6.3) n=164	5.4(3.4，7.3) n=150
磺酰脲类+二甲双胍	26周	磺酰脲类+二甲双胍	0.2(-1.2，1.6) n=272	2.5(0.8，4.6) n=275	4.5(2.4，7.3) n=276

罗格列酮上市后，临床试验中罕见观察到的体重异常快速增加的报道。出现体重异常增加的患者应评估液体蓄积和容量相关的事件，如过度水肿及充血性心衰。
一项为期4—6年的新诊断2型糖尿病患者单药治疗的对照临床试验(ADOPT)中，患者之前未接受抗糖尿病药物治疗，第4年时与基线相比，服用罗格列酮的患者体重增加值的中位数为3.5kg（上下四分位数分别为：0.0，8.1），服用格列本脲的患者体重增加值的中位数为2.0kg（上下四分位数分别为：-1.0，4.8），服用二甲双胍的患者体重增加值的中位数为-2.4kg（上下四分位数分别为：-5.4、0.5）。
在为期24周的儿科研究中，10—17岁的患者用罗格列酮4—8mg每日一次进行治疗，报告体重增加值的中位数为2.8kg（上下四分位数分别为：0.0，5.8）。
5.肝脏反应
患者开始服用罗格列酮前应检测肝脏转氨酶，服药后根据医嘱定期复查肝酶。若2型糖尿病患者血清转氨酶升高（ALT＞正常上限的2.5倍时），则不应服用罗格列酮。对于罗格列酮治疗前或治疗中肝酶略高(ALT≤2.5倍正常上限)的患者，应分析其肝酶升高的原因。对肝酶轻度升高的患者，服用罗格列酮应慎重，适当缩短临床随访时间，检测肝脏转氨酶，以确定肝酶升高是否缓解或加重。如果服用罗格列酮的患者ALT大于正常上限3倍时，则需尽快复查肝酶。若复查结果肝酶仍大于正常值上限3倍以上时，则应停止服用罗格列酮。
如果患者出现肝功能异常征兆，如不明原因的恶心、呕吐、腹痛、乏力、厌食或尿色加深，应检测肝酶。是否继续使用罗格列酮治疗取决于临床及实验室数据结果评价。如出现黄疸，则需停药。
6.黄斑水肿
上市后在一些服用罗格列酮或噻唑烷二酮类药物的2型糖尿病患者中，报告了黄斑水肿。一些患者主诉视物模糊和视力下降，但是一些患者是经常规眼科检查所诊断。在黄斑水肿诊断时，大多数患者伴有外周水肿。一些患者停服噻唑烷二酮类药物后，黄斑水肿改善。糖尿病患者应该进行常规的眼科检查。另外，如果糖尿病患者出现视力障碍，应该立即去眼科就诊。
7.骨折
长期研究（ADOPT和RECORD）显示，服用罗格列酮的患者骨折发生率升高，特别是女性患者。发生率的升高主要见于服用罗格列酮治疗的第一年后，并持续存在于长期治疗期间。大多数骨折发生于服用罗格列酮的女性患者，主要为上臂和手足骨折。骨折的部位不同于绝经后骨质疏松症（如髋关节或脊柱）导致的骨折。其他试验表明，这种风险可能也发生于男性，但女性骨折的风险比男性高。应考虑患者接受罗格列酮治疗的骨折风险，并注意按现行的诊疗常规评估和维护患者的骨健康。
8.血液系统
罗格列酮可致成年患者的平均血红蛋白和红细胞压积下降，且与剂量相关。上述变化可能与罗格列酮治疗后引起的血容量增加有关。
9.糖尿病和血糖控制
罗格列酮与其他降糖药合用时，患者有发生低血糖的危险，必要时可减少合用药物的剂量。
应定期进行空腹血糖和糖化血红蛋白检测，以监测治疗的效果。
10.排卵
罗格列酮与其他噻唑烷二酮类药物一样，可使绝经前期无排卵的妇女恢复排卵。因而，服用该药增加这些患者妊娠的风险。建议绝经前妇女采取避孕措施。由于尚未进行与此相关的临床研究，因此其发生率尚未知。
虽然在临床前研究中可见激素失调，但此发现的临床意义尚未知。如出现未预期的月经紊乱，则应评估继续使用罗格列酮是否有益。”