重组人绒促性素注射液

核准日期：2008年9月1日
修改日期：2010年2月21日
2013年10月9日
2014年5月6日
2014年5月27日
2014年12月24日
2016年5月10日
2018年9月30日

主要成份：重组人绒促性素α。用中国仓鼠卵巢细胞(CHO)经基因工程生产的重组人绒促性素。
辅料：甘露醇、L-蛋氨酸、磷酸氢二钠二水合物、磷酸二氢钠一水合物、泊洛沙姆188、磷酸、氢氧化钠、注射用水。

本品应为无色至淡黄色的澄明液体。

本品适用于：
1.接受辅助生殖技术如体外授精(IVF)之前进行超促排卵的妇女：注射本品用于刺激卵泡生长后触发卵泡的最终成熟和黄体化；
2.无排卵或稀发排卵妇女：注射本品用于刺激卵泡生长后触发排卵及黄体化。

250μg：0.5ml

    本品用于皮下注射。
    应在有生殖问题治疗经验的医师指导下使用。
按以下剂量方案用药：
    1.接受辅助生殖技术如体外授精(IVF)之前进行超促排卵的妇女：
    在最后一次注射FSH或hMG制剂24到48小时后，即取得卵泡生长的最佳刺激时，注射一支(250μg)预充注射液。
    2.无排卵或稀发排卵妇女：
    在取得卵泡生长的最佳刺激24到48小时后注射一支(250μg)预充注射液。建议患者在注射当天或第二天同房。
【自我注射指导】
    自我给药需在正确培训及专家建议下进行。
    每支预充注射笔只能供一名患者单独一次性使用。准备好预充注射笔，选定剂量后即可进行注射。
    1.洗手。尽可能保持双手及所用物品的清洁。
    2.准备所需要的每件物品：于清洁的桌子或表面，取出每件必需物品(酒精棉球、预充注射笔和注射针头)。
    下面(图1)是预充注射笔外观及其组件标识的示范图：

1.剂量设置旋钮
2.剂量显示窗
3.柱塞
4.药筒固定器
5.螺口端
6.预充注射笔帽
7.可拆卸针头
8.内针头帽
9.外针头帽
10.剥离式密封片
3.首次使用预充注射笔的准备工作：
    取下预充注射笔帽(图2)。

    安装针头：
    取一枚新针头。如果封闭外针头帽的密封片破损或松脱，请勿使用。将该针头丢弃，另取一枚。
    撕去外针头帽上的剥离式密封片。紧捏外针头帽，将预充注射笔的螺口端插入外针头帽，逆时针方向转动外针头帽，使针头安装牢固(如图3)。
    注意：只能使用本品包装盒内附带的单人用一次性针头。

4.首先排出所有大气泡:
    取下外针头帽(不要丢弃)，内针头帽仍保持原位。仔细查看药筒固定器，如果没有发现到大气泡，则表示预充注射笔已准备好，请直接转到步骤“5.设定剂量”
    当手持预充注射笔使针头朝上时(图4)，如果有气泡填充在药筒固定器的尖端，则为大气泡。这种大气泡是需要排出的(图5)。可能仍有一些较小的气泡粘附在药筒固定器的内壁上而留在预充注射笔中，这种气泡则不需要排出。


1.顺时针轻轻地旋转剂量设置旋钮，直至在剂量显示窗上看见一个点(●)。如果旋过了这个位置，可以将剂量设置旋钮旋回到该点(●)。

图5
2.取下内针头帽，手持预充注射笔，使针头朝上。
3.用手指轻轻弹药筒固定器，使所有气泡上行至针头一端，然后完全按下剂量设置旋钮。
4.当有液滴流出针头时，即表示预充注射笔已经准备好，可以进行注射了。针头流出的液体为预充注射笔内过量填装的药物。若针头没有液体流出，则需重复操作一次。
5.设定剂量:
    顺时针轻轻地旋转剂量设置旋钮至剂量显示窗内显示一条直线(图6)，继续旋转直至剂量显示窗内显示“250”，如图7所示。
在旋转时不能下推或上拉剂量设置旋钮。


6.注射药物:
    请按医生或护士的指导选择注射部位。为了使皮肤刺激性最小，每日应选择不同的注射部位。注射前用酒精棉球擦拭清洁注射部位，之后再次检查剂量显示窗显示的剂量。如果剂量显示窗上的读数数字不是“250”，您必须重新调节剂量直至与处方剂量一致(参见“5.设定剂量”部分)。按医生或护士所教的注射方法注射。缓慢将针头推入皮肤，然后完全按下剂量设置旋钮，如图8所示。剂量显示窗上的剂量数将返回为0(如图9)。这表明已经注射了完整的剂量。保持剂量设置旋钮持续按压状态下，使针头停留在皮肤内至少10秒。10秒后，继续持续按压剂量设置旋钮，直至将针头拔出皮肤。


    注意:检查剂量显示窗显示的数字为0,表明预充注射笔中的药物在本次注射过程中已经用完，不要尝试再次注射。如果剂量显示窗显示的数字不是0，请联系您的医生或药剂师。
7.卸除针头:
    每次注射后应卸下针头并予丢弃。紧握预充注射笔的药筒固定器部分，小心地将内外针头帽盖上(如图10)。然后紧捏外针头帽，顺时针方向旋松针头，妥善地处理用过的针头(如图11)。此时可以盖上预充注射笔的笔帽。


8.处置:
    预充注射笔的存放:注射药物后，按上面第7步所述卸下用过的针头，盖上预充注射笔的笔帽。应将预充注射笔存放在安全的地方，最好置于原包装盒内。当预充注射笔内的药物用完后，不应该通过废水或厨余垃圾处置空笔，应询问药剂师如何处置。应依据当地有关规定处理不用物品或废弃物。

本品是在其它一些药物刺激卵泡生长后用于触发最终的卵泡成熟和早期黄体化。从这一意义上来说，难以将不良反应归因于在治疗过程中使用的任何一种药物。
在不同剂量的的比较试验中，发现卵巢过度刺激综合症及呕吐、恶心与本品的剂量有相关性。观察发现，使用本品治疗的患者中约有4%出现卵巢过度刺激综合症。据报道，只有不到0.5%的患者发生严重的卵巢过度刺激综合症(见“注意事项”)。
有在注射hCG后发生异位妊娠，卵巢扭转和其它并发症的报道。这些情况认为是辅助生殖技术(ART)本身引起的并发症。
使用本品可能出现的不良反应如下:
◆常见(≥1/100，＜1/10):
注射部位不适:注射部位反应
全身不适:疲累
神经系统疾病:头痛
胃肠系统疾病:呕吐，恶心，腹痛
生殖系统疾病:轻度到中度的卵巢过度刺激综合征
◆偶见(≥1/1000，＜1/100):
精神疾病:抑郁、易激惹、躁动
胃肠系统疾病:腹泻
生殖系统疾病:重度卵巢过度刺激综合征，乳房疼痛
◆十分罕见(＜1/10000):
免疫系统疾病:轻度至重度超敏反应，包括过敏反应和休克
皮肤和皮下组织疾病:轻度可逆性皮肤反应，表现为皮疹
血管与淋巴管类疾病:血栓栓塞，常与重度OHSS有关

由于安全原因，下列情况禁用本品：
·对本品活性成份或任何辅料成份过敏
·下丘脑或垂体肿瘤
·非多囊卵巢所引起的卵巢增大或囊肿
·不明病因的妇科出血
·卵巢、子宫或乳腺的恶性肿瘤
·既往三个月以内的宫外孕
·活动性的血栓栓塞性疾病
以下情况通常无法获得正常妊娠，应列为禁忌。如:
·原发性卵巢衰竭
·生殖器官畸形所致的不孕症
·子宫肌瘤所致的不孕症
·绝经后妇女

    运动员慎用。
    对其它通常适用于尿源性人绒促性素治疗的疾病，目前尚无本品临床使用的经验。
    开始治疗前，应对夫妇双方进行不孕方面的检查，以排除妊娠禁忌症。特别要注意甲状腺功能低下、肾上腺皮质功能不全、高泌乳素血症和垂体或下丘脑肿瘤，如存在这些情况应给予适当的有针对性的治疗。
    使用本品前，对于有临床症状的全身性疾病患者，应特别注意，因妊娠可导致病情加重。
    卵巢过度刺激综合征(OHSS)
    接受卵巢刺激的患者，由于多个卵泡发育，出现卵巢过度刺激综合征(OHSS) 的风险增加。
    卵巢过度刺激综合征可能成为严重的医学事件，临床表现的特点为易破裂的卵巢大囊肿、体重增加、呼吸困难、少尿及由于循环功能障碍而出现腹水。在罕见情况下，重度卵巢过度刺激综合征可能并发腹膜出血、急性肺窘迫、卵巢扭转和血栓栓塞等。
    为了将卵巢过度刺激综合征的风险降到最低，建议对所有患者在卵巢刺激治疗前及治疗过程中严密监测血清雌二醇水平并超声监测卵巢反应。
    对无排卵患者，当血清雌二醇水平＞1500pg/ml(5400pmol/L)，且有3个以上直径≥14mm的卵泡时，患卵巢过度刺激综合症的风险增加。应用辅助生殖技术时，血清雌二醇水平＞3000pg/ml(11000pmol/L)，且直径≥11mm的卵泡多于或等于18个时，卵巢过度刺激综合症的风险增加。
    由过度卵巢反应所致的卵巢过度刺激综合征可通过停止应用绒促性素(hCG)而避免。当卵巢过度刺激的迹象出现时，如血清雌二醇水平＞5500pg/ml(20000pmol/L)和/或总计出现30个或更多的卵泡时，建议停用绒毛膜促性腺激素(hCG)。同时建议这些患者禁止同房或使用屏障避孕至少4天。
    多胎妊娠
    与自然受孕相比，接受诱导排卵的患者发生多胎妊娠和多胎出生(大多数为双胎)的机率较高。辅助生殖技术所致多胎妊娠的风险与植入的胚胎数相关。
    按照本品的推荐剂量及给药方案，并严格监测，可将卵巢过度刺激综合症和多胎妊娠的发生风险降到最低。
    流产
    相对正常人群，无排卵及接受辅助生殖技术的妇女流产率增高，但与有其它生育问题的妇女比较，流产率相仿。
    异位妊娠
    接受辅助生殖技术(特别是体外受精)的不育妇女常存在输卵管异常，所以异位妊娠的发生率可能升高。因此早期应用超声确定宫内妊娠并除外宫外孕的可能很重要。
    先天性畸形
    应用辅助生殖技术后先天性畸形的发生率可能略高于自然受孕后的发生率。归因为父母特征的差异(如母亲年龄、精子特征)和较高的多胎妊娠发生率。
    血栓栓塞性事件
    在近期发生或正在发生血栓栓塞病的妇女中，或在具有通常公认的血栓栓塞性事件风险因素(如个人或家族史)的妇女中，采用促性腺激素类治疗有使病情恶化或罹患风险增高的可能。针对这些妇女给予促性腺激素时，需要权衡利益和风险。但是应注意，妊娠本身以及卵巢过度刺激综合征也会增加血栓栓塞性事件风险，如肺栓塞、缺血性卒中或心肌梗死。
    对血清试验或尿液试验的干扰
    本品给药后十天内，可能干扰血清或尿液人绒毛膜促性腺激素的免疫测定，导致妊娠试验假阳性。
    患者应了解这种情况。
    其它信息
    应用本品治疗过程中，可能会对甲状腺产生微弱的刺激作用，其临床相关性尚不明。
    本品每剂钠含量＜1mmol(23mg)，即基本无钠。
    只有经过充分培训并在专家指导下，患者才能进行本品的自我给药。
    溶液澄清且无颗粒物方可使用。
    每支预充注射笔仅供一次性使用，任何剩余的药品或废弃材料应依照当地的要求处置。
肝肾功能损伤人群用药
    肝肾功能损伤人群应用本品的安全性、有效性及药代动力学数据尚未建立。
对驾驶和使用机器能力的影响
    对驾驶和使用机械能力无影响或其影响可忽略不计。

鉴于其适应症，本品不用于妊娠及哺乳期妇女。目前尚无妊娠期应用本品的临床资料。未进行过绒促性素α对动物生殖影响的研究。对人体的潜在危险性尚不了解。
尚无绒促性素α在乳汁中分泌的资料。

不适用。

不适用。

在hCG治疗过程中尚未见有临床意义的药物间相互作用的报道。
给予本品后，可能在10天内干扰血清/尿hCG的免疫学检测，导致妊娠试验的假阳性。
在本品的治疗过程中，可能会对甲状腺产生微弱的刺激作用，但其临床相关性尚不清楚。
由于缺乏药物不相容性的研究，本品不能与其它药物混和。

药物过量的影响尚不清楚。
但本品过量可能产生卵巢过度刺激综合症(OHSS)(见“注意事项”)。

在对照临床试验中，在辅助生殖技术中给予本品250μg与给予尿源性人绒促性腺素5,000国际单位和10,000国际单位在诱导卵泡最终成熟和早期黄体化时是同样有效的。在诱导排卵时给予本品250μg剂量与给予尿源性人绒促性腺素5,000国际单位也是同样有效的。
到目前为止，关于人体中本品的抗体产生，仅在男性患者中考察了反复暴露于本品的情况。
在妇女中针对辅助生殖技术和触发排卵适应症的临床研究仅限于一个治疗周期。

本品为采用重组DNA技术生产的绒促性素，与尿源性的hCG(人绒促性素)有相同的氨基酸序列。绒促性素可与促黄体激素共同结合于卵巢膜及颗粒细胞上的一种跨膜受体——LH/CG受体上。
本品主要药理作用是恢复卵母细胞的减数分裂、促使卵泡破裂(排卵)，促进黄体形成并产生孕酮和雌二醇。本品可代偿LH(促黄体激素)诱发排卵。用药物刺激卵泡生长后，使用本品可触发最终的卵泡成熟及早期黄体化。
临床前安全性资料显示：绒促性素α无内在毒性。未进行潜在致癌性研究，因为遗传毒性实验结果为阴性，且本品为已被熟知的活性物质。未在动物中进行生殖研究。

静脉给药后，绒促性素α分布于细胞外液间隙，分布半衰期约为4.5小时。分布的稳态容积及总清除率分别是6lL和0.2l/h。无迹象表明绒促性素α的代谢和排泄与内源性hCG不同。皮下注射后，绒促性素α从人体清除的终末半衰期约为30小时，其绝对生物利用度约为40%。
对冻干粉和液体制剂的比较研究表明，两种制剂生物等效，因为以ANOVA计算出的AUC及Cmax比率处于0.8-1.25的范围，置信区间(CI)90%。

于原包装中在2～8℃(冰箱内)贮存。不可冷冻。
药物开启后应立刻使用。请置于儿童接触不到的地方。

直接接触注射液的容器为3ml带有栓塞和铝质卷曲盖帽(溴化丁基橡胶)的针管(Ⅰ型玻璃)。
规格为250μg的本品，每盒内装1支预装0.5ml注射液的预充注射笔，附带1枚与注射笔配套使用的注射针头。

24个月

进口药品注册标准：JS20180101

进口药品注册证号：S20130091

企业名称：Merck Serono S.p.A.
生产地址：Via Delle Magnolie 15，(loc.Frazione Zona Industriale),70026 Modugno(BA)，Italy
电话：+39-080-5318226
传真：+39-080-5312630
网址：http://www.merckserono.net
[中国联络处]
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