注射用曲普瑞林控释剂

【药品名称】

通用名称： 注射用曲普瑞林控释剂
商品名称：达必佳
汉语拼音：Zhu She Yong Qu Pu Rui Lin Kong Shi Ji
英文名称：Triptorelin CR for Injection

【英文商品名】

Decapeptyl

【主要成分】

曲普瑞林

【化学名】

L-pyroglutamyl-L-histidyl-L-tryptophyl-L-seryl-L-tyrosyl-D-tryptophyl-L-leucyl-L-arginyl-L-prolyl glycinamide

【结构式及分子式、分子量】

结构式：Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-DTrp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2
分子式：C₆₄H₈₂O₁₃N₁₈
分子量：1311.5

【性状】

每只注射针剂含可注射量3.75mg曲普瑞林（D－6－色氨酸－LHRH）,包被在一种可生物降解的多聚体中〔多聚（DL-环二酯-复合-糖酐）〕，为白至灰白色粉末。注射针剂的混悬液含有聚山梨醇酯80、右旋糖酐70、氯化钠、磷酸二氢钠二水合物、用于调节pH的氢氧化钠和1ml注射用水，为无色透明液体。

【适应症】

本品适用于一般需要把性激素血浆浓度降低至去势水平的情况，比如：
男性：
*激素依赖性前列腺癌。
女性：
*子宫肌瘤，减小肌瘤体积，为减少手术出血和缓解疼痛；
*以抑制卵巢激素水平为首选治疗方法，并经腹腔镜确诊的子宫内膜异位症。
儿童：
*治疗中枢性性早熟，适于九岁以下女孩和十岁以下男孩。

【规格】

3.75毫克/支

【用法与用量】

本品（已配制的药物混悬液）每28天注射一次，既可通过皮下注射（如腹部、臀部或大腿的皮肤），也可深部肌肉注射。
每次注射应选择不同的部位。
为确保治疗成功，每四周给药一次非常重要。
男性：
每四周注射一次本品3.75毫克，为持续抑制睾酮水平应保证每四周给药一次。
女性：
治疗子宫肌瘤和子宫内膜异位症—每四周注射一次本品3.75毫克，在月经的头5天内开始治疗。
儿童：
给药剂量应依据体重而定。治疗开始时在当天、当天注射后第14和28天注射适当剂量的本品，此后每四周注射一次。若疗效不佳，则每三周注射一次。体重小于20千克的儿童给半量（1.875毫克）；体重在20—30千克的儿童给2/3剂量（2.5毫克）；体重大于30千克的儿童给全剂量（3.75毫克）。
骨龄超过12岁的女孩和13岁的男孩应停止治疗。
对于特殊患者:
根据目前资料，肾功能损伤患者无需降低给药剂量或延长给药间隔。
如有需要，医师可根据临床经验自行调整给药计划。
治疗持续时间：
*前列腺癌
通常是长期治疗。
*子宫肌瘤和子宫内膜异位症
治疗持续时间取决于子宫内膜异位症治疗前的严重程度、临床表现（功能和解剖学方面）的变化及子宫肌瘤体积的改变（治疗期间用超声测定）。通常治疗的最佳效果在注射3—4针后出现。鉴于对骨密度的潜在影响，治疗不应超过6个月。
*中枢性性早熟
骨龄超过12岁的女孩和13岁的男孩应停止治疗。
通常是长期治疗，没有医师的同意不要停止使用。
本品控释微胶囊混悬剂配制方法示范
成功的治疗有赖于正确配制混悬液，必须遵循以下的示范进行配制。
1．准备
*从冰箱里取出本品包装
*去掉装有缓释微胶囊的一次性注射器的盖子
*打开装有连接器的包装但不取出连接器
*将装有缓释微胶囊的注射器扭紧到包装内的连接器上后取出连接器
*将装有混悬剂的注射器扭紧到连接器的另一端并保证其安全（1）。
图1－准备
2．混合本品缓释微胶囊与混悬剂
*将注射器中的混悬剂全部注入到装有缓释微胶囊的注射器中（2）后再将其反向推回。头2－3次来回混合时不要将活塞推到底。
图2－混合
*小心地将混合物在两个注射器间来回推注混合直到混悬液呈匀质奶状物（3）。
图3－混合大约10次即可
3．注射
*取下连接器和空的注射器
*将注射针头安到装有制备好的混悬液的注射器上
*立即皮下或深部肌肉注射

【不良反应】

总体：
药理学的副作用是由于抑制了睾酮或雌激素水平的产生而致,多数患者出现潮红。男性通常会出现阳痿和性欲降低；而女性则会出现出血或出血斑、盗汗、阴道干和/或性交困难、性欲降低及情绪改变。
男性患者在治疗的第一周内可能出现症状恶化和不适，如尿道梗阻、因转移而致的骨骼疼痛、脊髓压迫、肌肉疲劳和腿部淋巴水肿。
一些患者出现尿道梗阻伴有肾功能降低；神经压迫伴有腿部无力和麻痹。
男性和女性：
通常报道的不良反应有：情绪低落、烦躁、恶心、肌痛、关节痛、疲乏和睡眠紊乱。此外，还有在注射部位有暂时的疼痛和过敏反应（如搔痒、皮疹和体温升高）。偶尔出现一些酶活性升高（LDH、GT、SGOT、SGPT）和过敏反应。
男性：
通常出现头痛、发汗和男子女性型乳房；偶尔出现血栓栓塞障碍、睾丸萎缩、胡须生长缓慢及胸部、臂部和腿部脱毛；也偶尔发生高血压、食欲降低、胃痛、口干、体重改变和诱发哮喘。
女性：
血清胆固醇偶尔稍有升高、视觉障碍、背痛和麻痹。
儿童：
偶尔发生出血和分泌、呕吐、恶心和过敏反应。
经治疗数月后，可出现小梁骨基质流失，但通常治疗停止后逆转。
如有疑问，请与医师或药师联系。

【禁忌症】

有以下情况时不能使用本品：
总体
已知对曲普瑞林、多聚（DL-环二酯-复合-糖酐）、右旋糖酐及药物制剂中其它任何成份有过敏反应者。
男性
*非激素依赖性前列腺癌；
*脊髓压迫或转移至脊髓管，造成腿部、膀胱或肠道痛觉异常或麻痹的前列腺癌患者只接受本品单一治疗；
*手术切除性腺后。
女性
*临床上表现的骨质疏松；
*妊娠。
*哺乳期
儿童
*渐进性脑瘤。

【注意事项】

在成人和儿童中有出现过敏反应的报道，包括局部反应和全身症状。其发病机制尚未清楚。在儿童中的报告比例偏高。
男性：
若不适增多，请尽快与医师联系。在一些病人中，最初短暂的血睾酮水平的升高可能导致疾病继发症状的暂时加重，治疗开始若出现与神经系统有关的不适，如腿部、膀胱或肠道痛觉异常或麻痹，或因尿道梗阻导致排尿困难。在治疗开始的几周内，必须对于这样的病人进行密切监控。
在治疗的开始阶段，给予抗雄激素治疗可避免由于血睾酮水平暂时升高所带来的不良后果。
为控制治疗效果，应定期监测前列腺特异性抗原（PSA）和睾酮水平。
女性：
在治疗开始前，必须进行仔细检查（如腹腔镜）。对有生育能力的妇女应排除妊娠的可能。用本品治疗期间，月经会停止。若病人在治疗时还持续月经即为异常状态（除第一个月），这些病人需检查血浆雌激素水平，若小于50pg/ml，应同时检查可能存在的任何器官功能紊乱。停止治疗后，月经应在最后一次注射后7—12周恢复。
由于促性腺激素的最初释放会诱导排卵，因此在治疗期间应采用非激素的避孕方法，应在最后一次注射后四周内继续采用非激素的避孕措施直到月经重新恢复为止或采用其他避孕方法。
治疗子宫肌瘤时，应定期测量子宫和肌瘤的大小，比如用超声的方法。在有些病例中，子宫的体积相对于肌瘤组织不成比例地迅速减小时，会引起出血和脓毒症。
应用本品数月后会导致骨密度降低，因此治疗不应超过6个月。停止治疗后6—9个月内骨流失通常可逆转。因而建议应特别关注有骨质疏松危险的患者。
儿童：
女孩和男孩的生理年龄分别在9岁和10岁以下开始治疗。
治疗结束后青春期开始发育，有关将来生育的资料仍然有限。多数女孩的正常月经于治疗结束后平均一年开始。
排除其他性早熟（假性性早熟和非激素依赖性性早熟）。
总体：
应谨慎曲普瑞林与影响垂体促性腺激素分泌的药物协同使用，同时监测患者的激素水平。
使用本品不影响驾驶和操作仪器。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

在开始曲普瑞林治疗前，应确定处于非妊娠状态。对于哺乳期间使用本品治疗没有足够的相关数据，因此使用曲普瑞林治疗前应停止哺乳。

【儿童用药】

详见适应症、用法用量、不良反应、禁忌和注意事项，有关儿童的详细描述。

【老年患者用药】

无须调整剂量

【药物相互作用】

在治疗期间，禁止近期或同时使用含雌激素的药物。

【药物过量】

由于曲普瑞林过量而引起潜在不良反应的经验不足。现有的包装和剂型不会导致过量。
若出现罕见的中毒症状，则对症治疗即可。

【药理毒理】

药理
本品的活性成份－曲普瑞林，是一种合成的促性腺激素释放激素（GnRH）类似物。由于天然GnRH分子的第6位氨基酸残基被取代，其激活效应更强且血浆半衰期也相应延长。
注射本品后，最初刺激垂体释放LH（黄体生成素）和FSH（促卵泡激素）。当受到长时间刺激后垂体进入不应期，从而使促性腺激素释放下降，导致性激素降低到去势水平。这些作用是可以逆转的。
注射一支本品后，其血浆浓度可维持在治疗水平达30天之久。
曲普瑞林可抑制男性睾酮的释放，阻止激素依赖性前列腺癌的生长；可抑制女性卵巢雌激素的释放，治疗雌激素依赖性疾病或需阻止激素水平上升的情况；也可抑制或延缓儿童性早熟的征兆。
毒理
单剂量给予兔子肌肉或皮下注射本品或本品悬浮液会在注射部位引起延迟的外源性身体反应。在8周内，肌肉注射后的这些反应几乎全部逆转，而皮下注射后的只稍有逆转。静脉注射本品的局部耐受性有限。
曲普瑞林对人的垂体异常的影响尚不清楚。大鼠而非小鼠长期给予曲普瑞林后发现了垂体瘤的增加。已知在啮齿类动物中垂体瘤的出现与其他促黄体激素释放激素（LHRH）有关，但此现象与人类无关。在重复剂量毒性和生殖毒性研究中的临床前数据表明，不会对人体造成特殊伤害。曲普瑞林已显示出了对胚胎/胎儿的毒性，并引起胚胎/胎儿发育迟缓，同样会延迟大鼠的分娩。

【药代动力学】

对确诊患子宫内膜异位症或子宫肌瘤的女性患者、患前列腺癌的男性患者和健康的男性志愿者进行了药代动力学试验。肌肉或皮下注射本品后的几小时内，血浆中的曲普瑞林浓度迅速增加，达到峰值。此后，曲普瑞林浓度在24小时内显著下降。在第4天曲普瑞林浓度达到第二峰值，44天后以双指数形式降至测定限以下。皮下注射本品后，血浆中的曲普瑞林浓度逐渐上升，比肌肉注射后的浓度稍低。而后曲普瑞林浓度的下降需要较长时间，直至注射65天后降至测定限以下。

【贮藏】

将本品储藏于2－8℃，避光。

【包装】

1支/盒；3支/盒

【有效期】

三年
配制后的药物悬浮液应立即注射。

【批准文号】

X20010072

【企业名称】

辉凌（德国）制药有限公司

【企业地址】

Ferring GmbH
Wittland 11
D-24109 Kiel

【电话】

+49 431 5852 0

【传真】

+49 431 5852 35

【备注】

译文以英文为准
DECAPEPTYL及达必佳为辉凌（Ferring）公司注册商标