比卡鲁胺片

核准日期：2020年05月06日

本品主要成份为比卡鲁胺，其化学名称为(±)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺
化学结构式：

分子式：C₁₈H₁₄F₄N₂O₄S
分子量：430.38

本品为白色薄膜衣片，除去包衣后显白色。

1)50mg每日：与促黄体生成素释放激素(LHRH)类似物或外科睾丸切除术联合应用于晚期前列腺癌的治疗。
2)150mg每日：用于治疗局部晚期、无远处转移的前列腺癌患者，这些患者不适宜或不愿接受外科去势术或其他内科治疗。

50mg

50mg 每日
     与促黄体生成素释放激素(LHRH)类似物或外科睾丸切除术联合应用于晚期前列腺癌的治疗。
成人  成年男性包括老年人：一片(50mg)，一天一次，用本品治疗应在开始用LHRH类似物治疗之前至少3天开始，或与外科睾丸切除术治疗同时开始。
儿童  本品禁用于儿童。
肾损害  对于肾损害的病人无需调整剂量。
肝损害  对于轻度肝损害的病人无需调整剂量，中重度肝损伤的病人可能发生药物蓄积(见【注意事项】)。
150mg 每日
     用于治疗局部晚期、无远处转移的前列腺癌患者，这些患者不适宜或不愿接受外科去势术或其他内科治疗。
     成年男性包括老年人：口服，一天一次，一次三片50mg片剂。
     本品应持续服用至少两年或到疾病进展为止。
     肾损害：对于肾损害的病人无需调整剂量。
     肝损害：对于轻度肝损害的病人无需调整剂量，中重度肝损伤的病人可能发生药物蓄积(见【注意事项】)。

1)50mg每日，用于与促黄体生成素释放激素(LHRH)类似物或外科睾丸切除术联合应用于晚期前列腺癌的治疗：
    本节中的不良反应定义如下：十分常见(≥1/10)；常见(≥1/100且＜1/10)；偶见(≥1/1,000且＜1/100)；罕见(≥1/10,000且＜1/1,000)；十分罕见(＜1/10,000)；未知(不能根据已有数据评估)。
表一  不良反应发生频率

系统器官分类	频率	事件
血液及淋巴系统疾病	十分常见	贫血
免疫系统疾病	偶见	超敏反应，血管性水肿和荨麻疹
代谢和营养疾病	常见	食欲降低
精神疾病	常见	性欲降低，抑郁
神经系统疾病	十分常见	头晕
	常见	嗜睡
心脏疾病	常见	心肌梗死(已有致命结局的报道)4， 心力衰竭4
	未知	QT延长(见【注意事项】和【药物相互作用】)
血管疾病	十分常见	潮红
呼吸，胸廓和纵隔疾病	偶见	间质性肺病5 (已有致命结局的报道)
胃肠道疾病	十分常见	腹痛 便秘 恶心
	常见	消化不良 肠胃气胀
肝胆疾病	常见	肝毒性，黄疸，转氨酶升高1
	罕见	肝功能衰竭2 (已有致命结局的报道)
皮肤和皮下组织疾病	常见	脱发 多毛症/毛发再生 皮肤干燥 瘙痒 皮疹
	罕见	光敏反应
肾脏和泌尿系统疾病	十分常见	血尿
生殖系统和乳房疾病	十分常见	男性乳腺发育和乳房触痛3
	常见	勃起功能障碍
全身和用药局部疾病	十分常见	乏力 水肿
	常见	胸痛
体格检查	常见	体重增加

1.肝功改变罕有严重情况，这些改变多为一过性的，继续治疗或中止治疗均可逐渐消退或改善。
2.在审核上市后数据后列为药物不良反应。根据开放性EPC研究中本品150mg治疗组患者报告的肝功能衰竭不良事件发生率，确定发生频率。
3.可随睾丸切除术减轻。
4.在用LHRH类似物与抗雄激素治疗前列腺癌的药物流行病学研究中观察到，当使用本品50mg与LHRH类似物联用时风险似乎增加，但本品150mg单独用于治疗前列腺癌时风险无明显增加。
5.在审核上市后数据后列为药物不良反应。根据EPC研究中本品150mg随机治疗阶段报告的间质性肺病不良事件发生率，确定发生频率。
2)150mg每日用于治疗局部晚期、无远处转移的前列腺癌患者，这些患者不适宜或不愿接受外科去势术或其他内科治疗：
    本节中的不良反应定义如下：十分常见(≥1/10)；常见(≥1/100且＜1/10)；偶见(≥1/1,000且＜1/100)；罕见(≥1/10,000且＜1/1,000)；十分罕见(＜1/10,000)；未知(不能根据已有数据评估)。
表二  不良反应发生频率

系统器官分类	频率	事件
血液及淋巴系统疾病	常见	贫血
免疫系统疾病	偶见	超敏反应，血管性水肿和荨麻疹
代谢和营养疾病	常见	食欲降低
精神疾病	常见	性欲降低，抑郁
神经系统疾病	常见	头晕 嗜睡
心脏疾病	未知	QT延长(见【注意事项】和【药物相互作用】)
血管疾病	常见	潮红
呼吸，胸廓和纵隔疾病	偶见	间质性肺病5 (已有致命结局的报道)
胃肠道疾病	常见	腹痛 便秘 消化不良 肠胃气胀 恶心
肝胆疾病	常见	肝毒性，黄疸，转氨酶升高1
	罕见	肝功能衰竭4 (已有致命结局的报道)
皮肤和皮下组织疾病	十分常见	皮疹
	常见	脱发 多毛症/毛发再生 皮肤干燥3 瘙痒
	罕见	光敏反应
肾脏和泌尿系统疾病	常见	血尿
生殖系统和乳房疾病	十分常见	男性乳腺发育和乳房触痛2
	常见	勃起功能障碍
全身和用药局部疾病	十分常见	乏力
	常见	胸痛 水肿
体格检查	常见	体重增加

1.肝功改变罕有严重情况，这些改变多为一过性的，继续治疗或中止治疗均可逐渐消退或改善。
2.大多数接受本品150mg单药治疗的患者报告男子乳腺发育和/或乳房疼痛。研究中，5%患者的上述症状较严重。治疗停止后，尤其是延长治疗后，男子乳腺发育无法自行缓解。
3.依据EPC研究中采用的编码规则，“皮肤干燥”不良事件编码为COSTART术语下的“皮疹”。因此，无法确定本品150mg剂量的单个发生频率类别，但是，假设与50mg剂量的发生频率相同。
4.在审核上市后数据后列为药物不良反应。根据EPC研究中本品150mg治疗组患者报告的肝功能衰竭不良事件发生率，确定发生频率。
5.在审核上市后数据后列为药物不良反应。根据EPC研究中本品150mg随机治疗阶段报告的间质性肺病不良事件发生率，确定发生频率。
PT和INR延长
    在上市后监测中已发现由于香豆素抗凝剂与本品之间的相互作用，可导致PT和INR延长，上市后数据报道有出血风险(见【注意事项】和【药物相互作用】)。
疑似不良反应报告
    药品获批后上报疑似不良反应非常重要。它可以持续监控药品的利益/风险平衡。药品生产企业、经营企业和医疗机构应当通过国家药品不良反应监测系统及时上报。

本品禁用于妇女和儿童(见【孕妇及哺乳期妇女用药】节)。
本品不能用于对本品活性成分或任意一种辅料过敏的病人。
本品不可与特非那定,阿司咪唑或西沙比利联合使用(见【药物相互作用】)。

治疗开始时应接受专业人士的直接监督。
本品广泛在肝脏代谢。数据表明严重肝损害的病人药物清除可能会减慢，由此可能导致蓄积。所以本品对有中、重度肝损害的病人应慎用。
在本品上市后使用中有报道因严重的肝损伤(肝衰竭)导致死亡或住院的病例(见【不良反应】)。这些肝毒性通常发生在治疗最初的3-4个月。在对照临床试验中大约有1%的患者因肝炎或明显的肝酶升高停止用药。
在开始使用本品治疗前应当检测血清转氨酶水平，在治疗最初4个月以及之后均应按一定间隔定期检测。如果有提示肝功能不全的临床症状或体征出现，如恶心、呕吐、腹痛、乏力、厌食、流感样症状、黑尿、黄疸、或右上腹触痛等，应立即检测血清转氨酶水平，特别是ALT。任何时候患者出现黄疸，或者ALT升高超过正常值上限2倍，应立即停用本品，并随访监测肝功能。
在接受LHRH激动剂的男性中观察到糖耐量降低。对于本身患有糖尿病的患者中，这可能表现为糖尿病或高血糖不能良好控制。因此应考虑对接受本品与LHRH激动剂联合治疗的患者监测血糖。
本品显示抑制细胞色素P450(CYP3A4)活性，因此当与主要由CYP3A4代谢的药物联合应用时应谨慎(见【禁忌】和【药物相互作用】)。
有遗传性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收障碍的患者不得服用本品。
在每日150mg用于治疗局部晚期、无远处转移的前列腺癌时，对于出现客观疾病进展伴有前列腺特异性抗原(PSA)升高的患者，应考虑停止用药。
罕见情况下，服用本品150mg的患者报告光敏反应。应告知患者服用本品150mg期间避免直接暴露于过强的阳光或紫外线下，可考虑涂抹防晒霜。如光敏反应持续时间较长和/或较严重，应当对症治疗。
雄激素剥夺治疗可能会延长QT间期。
如患者具有QT间期延长病史，或具有QT间期延长危险因素，和正在接受可能会延长QT间期的药物治疗(见【药物相互作用】)，医生应评估获益-风险比，包括在开始使用本品前评估尖端扭转型室性心动过速的可能性。
抗雄激素治疗可能会引起精子的形态改变。虽然尚未评估比卡鲁胺对精子形态的影响，且接受本品治疗的患者尚未报告此类变化，但患者和/或其伴侣在本品治疗期间和治疗后130天内应采取充分的避孕措施。
在接受本品治疗的患者中有报道香豆素抗凝作用的增强效应，这可能导致凝血酶原时间(PT)延长和国际标准化比率(INR)增加。有些病例与出血风险有关。因此，建议密切监测PT/INR，并考虑调整抗凝剂剂量(见【不良反应】和【药物相互作用】)。
对驾驶和操作机器能力的影响
    本品不会影响病人驾驶及操作机器的能力。但应注意，因偶尔可能会出现嗜睡,有过此类作用的病人应予以注意。

妊娠
比卡鲁胺禁用于女性患者，孕妇严禁使用(见【禁忌】)。
哺乳
哺乳期禁用比卡鲁胺。
生育力
在动物研究中观察到雄性生育力的可逆性损伤(见【药理毒理】)。故推断男性存在低生育力期或无生育力期。

本品禁用于儿童。请参见【用法用量】部分的详细描述。

请参见【用法用量】部分的详细描述。

本品与LHRH类似物之间无任何药效学或药代动力学方面的相互作用。
体外试验显示R-比卡鲁胺是CYP3A4的抑制剂，对CYP2C9,2C19和2D6的活性有较小的抑制作用。
虽然在以安替比林为细胞色素P450(CYP)活性标志物的临床研究中未发现与本品之间潜在药物相互作用的证据，但在联合使用本品28天后，平均咪达唑仑暴露水平(AUC)增加了80%。对于治疗指数范围小的药物，该增加程度可具有相关性。因此，禁忌联合使用特非那定，阿司咪唑或西沙比利(见【禁忌】)，且当本品与环孢菌素和钙通道阻滞剂联合应用时应谨慎。尤其当出现增加药效或药物不良反应迹象时，可能需要减低这些药物的剂量。对环孢菌素，推荐在本品治疗开始或结束后密切监测血浆浓度和临床状况。
当本品与抑制药物氧化的其他药物，如西咪替丁和酮康唑同时使用时应谨慎。理论上，这样可以引起本品血浆浓度增加，从而理论上增加药物的副作用。
体外研究表明本品可以与香豆素类抗凝剂，如：华法令，竞争其蛋白结合点。已有华法林和其他香豆素类抗凝剂和本品联合使用时抗凝作用增加的报道。因此建议在合并接受香豆素类抗凝剂和比卡鲁胺治疗的病人中，应密切监测PT和INR，并考虑可能需要调整抗凝剂的剂量(见【不良反应】和【注意事项】)。
由于雄激素剥夺治疗可能会延长QT间期，应对本品与已知会延长QT间期或能诱导尖端扭转型室性心动过速的药物的合并用药进行仔细评价，如ⅠA类(如奎尼丁、丙吡胺)或Ⅲ类(如胺碘酮、索他洛尔、多非利特、伊布利特)抗心律失常药、美沙酮、莫西沙星、抗精神病药等(见【注意事项】)。
儿童人群
仅在成人中进行过相互作用研究。

没有人类过量的经验，没有特效的解药，应该对症治疗。透析可能没有帮助，因为本品与蛋白高度结合且在尿液中以非原形排泄。但一般的支持疗法是需要的，这包括生命体征的密切监测。

1.50mg每日，与促黄体生成素释放激素(LHRH)类似物联合应用于晚期前列腺癌的治疗
    在一项多中心、双盲、对照临床试验中，813例既往未经治疗的晚期前列腺癌患者随机分配接受比卡鲁胺50mg，每天一次给药(404例)或者氟他胺250mg，每天三次给药(409例)，两组均联合使用LHRH类似物(醋酸戈舍瑞林植入剂或醋酸亮丙瑞林长效制剂)。在中位随访160周后进行分析，比卡鲁胺组213例(52.7%)和氟他胺组235例(57.5%)死亡。两组生存无显著差异(HR=0.87，95%CI：0.72-1.05)。两组客观疾病进展时间也无显著差异(HR=0.93，95%CI：0.79-1.10)。两组生活质量评估、治疗相关症状等也无明显差异。
2.150mg每日单药用于治疗局部晚期、无远处转移的前列腺癌患者
    在有8113名患者参加的三项安慰剂对照的双盲研究中，对本品150mg用于治疗局限性(T1-T2，N0或NX，M0)或局部晚期(T3-T4，任何N；或任何T，N+)的非转移性前列腺癌(所有M0)的研究结果进行了合并分析，在这些研究中本品被作为一线激素治疗或作为前列腺切除术或放疗后的辅助治疗。在9.7年的中位随访期时，以本品和安慰剂治疗的患者分别有36.6%和38.17%出现了客观疾病进展。
    在多数患者组间均可观察到疾病进展风险的下降，但在那些疾病进展高风险的患者中特别明显，因此临床医生应该决定对于疾病进展低风险患者的最佳治疗方案，可能应将激素治疗延缓至出现疾病进展症状。
    在9.7年中位随访中，未见总体生存的差异，死亡率为31.4%(HR=1.01；95%CI为0.94至1.09)。然而，对于一些接受本品作为单药治疗的亚组患者进行的探索性分析可见某些趋势：
    ·与安慰剂组相比，接受本品单药治疗的局限性疾病患者，在无进展生存方面未显示出差异。对于接受比卡鲁胺作为放疗后辅助治疗的患者(HR=0.98；95%CI为0.80至1.20)，或是作为前列腺癌根治术后辅助治疗的患者(HR=1.03；95%CI为0.85至1.25)，也未显示出总生存的差异，而观察等待亚组有生存下降趋势(HR=1.15；95%CI为1.00至1.32)。有鉴于此，认为使用本品的风险利益比对于局限性疾病患者并不有利。
    ·与安慰剂组相比，接受本品单药治疗的局部晚期观察等待亚组患者显示出生存改善的趋势(HR=0.81；95%CI为0.66至1.01)。局部晚期前列腺癌患者无进展生存和总体生存数据可见下表：
按治疗亚组分类，研究期间出现疾病进展的局部晚期疾病患者比例

分析人群	治疗组	3年事件 发生率(%)	5年事件 发生率(%)	7年事件 发生率(%)	10年事件发生率(%)
观察等待 (n=657)	比卡鲁胺150mg	19.7%	36.3%	52.1%	73.2%
	安慰剂	39.8%	59.7%	70.7%	79.1%
放射治疗 (n=305)	比卡鲁胺150mg	13.9%	33.0%	42.1%	62.7%
	安慰剂	30.7%	49.4%	58.6%	72.2%
前列腺癌根治术 (n=1719)	比卡鲁胺150mg	7.5%	14.4%	19.8%	29.9%
	安慰剂	11.7%	19.4%	23.2%	30.9%

按治疗亚组分类，研究期间出现死亡的局部晚期疾病患者比例

分析人群	治疗组	3年事件 发生率(%)	5年事件 发生率(%)	7年事件 发生率(%)	10年事件发生率(%)
观察等待 (n=657)	比卡鲁胺150mg	14.2%	29.4%	42.2%	65.0%
	安慰剂	17.0%	36.4%	53.7%	67.5%
放射治疗 (n=305)	比卡鲁胺150mg	8.2%	20.9%	30.0%	48.5%
	安慰剂	12.6%	23.1%	38.1%	53.3%
前列腺癌根治术 (n=1719)	比卡鲁胺150mg	4.6%	10.0%	14.6%	22.4%
	安慰剂	4.2%	8.7%	12.6%	20.2%

    在另一研究项目中，通过对两项480名未经治疗的局部晚期非转移性(M0)前列腺癌患者参加的研究进行合并分析，证明了本品150mg治疗局部晚期非转移性前列腺癌患者(这些患者被要求立即进行去势手术)的疗效。在56%的死亡率和6.3年的中位随访期时，以本品治疗和去势手术相比在生存期方面没有显著性差异(HR=1.05；CI为0.81至1.36)，但统计学上尚不能认为两种治疗是等效的。
    对两项805名未经治疗的转移性(M1)前列腺癌患者参加的研究进行合并分析，达到43%的死亡率时表明，在生存期指标上以本品150mg治疗不如去势手术有效(HR=1.30；CI为1.04至1.65)，在2年的中位生存期内，预计两者达到死亡的时间差别为42天(6周)。
    在中国的注册临床试验为一项随机、开放、多中心研究，对58位前列腺癌TNM分期为T3或T4，任何N，M0且PSA≥10μg/L的患者，评价比卡鲁胺150mg单用与单独药物去势治疗比较疗效和安全性。结果显示比卡鲁胺150mg单药治疗12周，其PSA的抑制率为62.2%，前列腺体积缩小36.3%；同目前的标准的去势治疗相比疗效相似。同时，比卡鲁胺150mg的总体安全性良好，治疗过程中无严重不良事件发生，没有受试者因不良事件而暂停和退出研究。2例与药物相关的不良事件主要为乳房疼痛和男子乳腺发育。

药理作用
    比卡鲁胺属于非甾体类雄激素受体抑制剂，可通过与靶组织中的细胞质雄性激素受体结合，完全抑制雄性激素的作用。中和雄性激素和/或消除雄性激素来源可对雄性激素敏感的前列腺癌起治疗作用。
    当比卡鲁胺与促黄体激素释放激素(LHRH)类似物联合治疗时，不会影响由LHRH类似物产生的对血清睾酮的抑制作用。在单独使用比卡鲁胺治疗前列腺癌的临床试验中，可观察到血清睾酮和雌二醇的升高。
    在接受比卡鲁胺和LHRH类似物治疗，后因前列腺癌进展导致停用比卡鲁胺的亚组患者中，可能会引起前列腺特异性抗原(PSA)减少和/或抗雄性激素撤药性综合征。
毒理研究
    遗传毒性
    比卡鲁胺酵母基因突变试验、Ames试验、CHO/HGPRT基因突变试验、人淋巴细胞遗传学试验、小鼠微核试验、大鼠骨髓细胞遗传学试验结果为阴性。
    生殖毒性
    重复给药毒性研究显示，在所有受试动物种属均可见睾丸曲细精管萎缩，提示比卡鲁胺的抗雄激素效应。大鼠6个月和12个月重复给药毒性试验，在约为人用推荐剂量暴露量的2倍下出现睾丸萎缩。犬12个月重复给药毒性试验，在约为人用推荐剂量暴露量的7倍下出现睾丸萎缩。
    雄性大鼠给予比卡鲁胺250mg/kg/天(约为人用推荐剂量暴露量的2倍)，首次交配的交配间隔和交配成功时长增加，但交配成功后对生育力未见明显影响。给药11周后，这些作用经7周可恢复。
雌性大鼠给予比卡鲁胺1、10、250mg/kg/天(略低于人用推荐剂量暴露量的2倍)，可增加发情周期不规律，但对生育力未见明显影响。
    出生前后发育毒性试验中，大鼠给予比卡鲁胺10mg/kg/天(约为人用推荐剂量暴露量的0.7倍)及以上剂量，子代雌性大鼠的妊娠率减少。妊娠大鼠给予比卡鲁胺10mg/kg/天(约为人用推荐剂量暴露量的0.7倍)导致子代雄性大鼠雌性化，可见尿道下裂及阳痿。
    胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠在器官形成期(妊娠第6-15天)给予比卡鲁胺10mg/kg/天及以上剂量(约为人用推荐剂量暴露量的0.7-2倍)，雄性胎仔出现肛殖距离缩短。
    出生前后发育毒性试验中，雌性大鼠在妊娠第7-16天给药，并哺育子代至离乳。大鼠给予10mg/kg/天(约为人用推荐剂量暴露量的0.7倍)及以上剂量，雄性子代出现肛殖距离缩短。
    在另一项出生前后发育毒性试验中，雌性大鼠在妊娠第16天至哺乳期22天给药，并继续哺育子代至离乳。亲代雌性大鼠在250mg/kg/天剂量下(约为人用推荐剂量暴露量的2倍)，哺乳期同窝子代存活率和体重降低。大鼠给予10mg/kg/天(约为人用临床推荐剂量暴露量的0.7倍)及以上剂量，其雄性子代出现肛殖距离缩短、第二性器官较小、隐睾及尿道下裂，导致其交配能力和授孕能力降低，雌性子代妊娠率减少。
    致癌性
    在雌雄大鼠和小鼠两年致癌性试验，经口给予比卡鲁胺5、15、75mg/kg/天，出现多种肿瘤靶器官效应，这些肿瘤诱发与比卡鲁胺的抗雄激素作用有关。雄性大鼠在所有剂量水平下(5mg/kg/天剂量下稳态血药浓度约为人用推荐剂量暴露量的0.7倍)出现睾丸良性间质细胞瘤，雌性大鼠在75mg/kg/天剂量下(约为人用推荐剂量暴露量的1.5倍)出现子宫腺癌。患者中尚未发现睾丸间质细胞增生，子宫肿瘤与目标患者群体无关。
    雄性小鼠经口给予比卡鲁胺75mg/kg/天(约为人用推荐剂量暴露量的4倍)，引起肝细胞癌发生率微增。大鼠经口给予比卡鲁胺5mg/kg/天(约为人用推荐剂量暴露量的0.7倍)及以上剂量，引起良性甲状腺滤泡细胞腺瘤发生率增加。这些肿瘤诱发与动物毒性试验中肝酶诱导的非肿瘤诱发进展的改变有关。在人体中，尚未发现比卡鲁胺具有酶诱导作用。未提示比卡鲁胺具有遗传毒性致癌作用。

吸收
本品经口服吸收良好。没有证据表明食物对其生物利用度方面存在任何临床相关的影响。
分布
本品与蛋白高度结合(消旋体96%,(R)-对映体＞99%)并被广泛代谢(经氧化及葡萄糖醛酸化)，其代谢产物以几乎相同的比例经肾及胆消除。
生物转化
(S)-对映体相对(R)-对映体消除较为迅速，后者的血浆清除半衰期为一周。
在本品的每日(50mg和150mg)用量下，(R)-对映体因其半衰期长，在血浆中蓄积了约10倍。
当每日服用本品50mg时，(R)-对映体的稳态血浆浓度约9μg/ml，稳态时有效(R)－对映体占总循环内药量的99%。
当每日服用本品150mg时，(R)-对映体的稳态血浆浓度约为22μg/ml，在稳态时有效(R)-对映体占总循环内药量的99%。
消除
接受本品150mg治疗的男性患者精液中R-比卡鲁胺均浓度为4.9μg/ml，通过性生活到达女性体内量低，约0.3μg/kg。动物试验表明此浓度不足以对子代产生影响。
特殊人群
(R)-对映体的药代动力学不受年龄、肾损害或轻、中度肝损害的影响。有证据表明在严重肝损害病例中，(R)-对映体血浆清除较慢。

低于30℃保存。

药用铝箔、聚氯乙烯固体药用硬片，14片/板/盒、2×14片/板/盒。

24个月

国药准字H20064085

企业名称：上海朝晖药业有限公司
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