注射用双羟萘酸曲普瑞林

核准日期：2008年12月19日
修改日期：2009年4月7日；2011年2月1日；2013年12月26日;2014年2月20日；2014年10月11日；2015年5月5日；2017年4月24日

达菲林

主要组成成分化学名称：双羟萘酸曲普瑞林
辅料：DL-丙交酯-乙交酯聚合物、甘露醇、羧甲基纤维素钠、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯80。
化学结构式：

分子式：C₆₄H₈₂N₁₈O₁₃·C₂₃H₁₆O₆
分子量：1699.84

本品为淡黄色的冻干块状物或粉末。

局部晚期或转移性前列腺癌的治疗

15mg

本品为3个月缓释制剂。肌注，每3个月注射一次。

全身耐受性
由于局部晚期或转移性的激素依赖性前列腺癌患者通常为老年人，并且患有其他在老年人群中常见的疾病，因此临床试验中90%以上患者报告不良事件，并且常难以评估因果关系。与应用其他GnRH激动剂治疗或手术去势治疗观察到的一样，曲普瑞林治疗后出现的最常见的不良反应是源于其预期的药理效应。这些不良反应包括：潮热和性欲降低。
除了免疫过敏反应(罕见)和注射部位反应(＜5%)外，所有不良事件都被认为与睾酮变化有关。
下列报告的不良反应被认为至少可能与曲普瑞林治疗有关。大多数不良反应已知与药物或手术去势有关。
不良反应的发生频率分类如下：非常常见(≥1/10)；常见(≥1/100到＜1/10)；不常见(≥1/1000到＜1/100)；罕见(≥1/10000到＜1/1000)。上市后报告的不良反应的发生频率尚未给出，他们通常被报告为“频率不详”。

系统器官分类	非常常见	常见	不常见	罕见	频率不详
感染				鼻咽炎
血液和淋巴系统功能异常		贫血	血小板增多症
免疫系统功能异常		超敏反应		过敏反应	过敏性休克
代谢和营养异常			厌食 糖尿病 痛风 高脂血症 食欲增加
精神异常	性欲降低	抑郁* 性欲丧失 情绪变化*	失眠 易怒	精神混乱 活力降低 欣快	焦虑
神经系统功能异常	下肢感觉异常	头晕 头痛	感觉异常	记忆力损坏
眼部异常			视觉损害	眼部感觉异常 视觉障碍
耳和迷路功能异常			耳鸣 眩晕
心功能异常			心悸	鼻衄	QT间期延长(详见【注意事项】及【药物相互作用】)
血管功能异常	潮热	高血压		低血压
呼吸系统、胸和纵隔功能异常			呼吸困难	端坐呼吸
胃肠功能异常		口干 恶心	腹痛 便秘 腹泻 呕吐	腹胀 味觉障碍 胃肠胀气
皮肤和皮下组织功能异常	多汗		痤疮 脱发 红斑 瘙痒症 皮疹 荨麻疹	水疱 紫癜	血管神经性水肿
肌肉骨骼关节组织功能异常	背痛	肌肉骨骼痛 手足痛	关节痛 骨痛 肌肉痉挛 肌无力 肌痛	关节僵硬 关节肿胀 肌肉骨骼僵硬 骨关节炎
肾脏及泌尿系统功能异常			夜尿增多 尿潴留		尿失禁
生殖系统和乳腺异常	勃起功能障碍(包括不能射精、射精障碍)	骨盆痛	男性乳腺发育 乳房疼痛 睾丸萎缩 睾丸疼痛
全身情况和给药部位情况	无力	注射部位反应(包括红斑、炎症和疼痛) 水肿	倦怠 外周水肿 疼痛 寒颤 嗜睡	胸痛 站立困难 流感样症状 发热	不适
检查		体重增加	谷丙转氨酶升高 谷草转氨酶升高 血肌酐升高 血压升高 血尿素升高 γ-谷氨酰转移酶升高 体重降低	血碱性磷酸酶升高

*：该频率基于所有GnRH激动剂类药物的发生频率。
首次注射曲普瑞林缓释制剂后，第一周内会引起循环中睾酮水平一过性升高。随着循环中睾酮水平初始性升高，一小部分患者(≤5%)可能发生前列腺癌临床症状和体征暂时性恶化(肿瘤骤燃)，通常表现为泌尿系统症状加重(＜2%)和转移痛(5%)。这些症状都可以对症治疗，都是暂时性的而且通常都在一到两周内消失。
个别病例症状会加重，肿瘤转移造成尿路梗阻或脊髓压迫。因此，伴有转移性脊椎病灶和/或上或下尿道梗阻的患者在治疗开始数周内应该给予密切监测(参见【注意事项】)。
使用GnRH激动剂治疗前列腺癌，可能增加骨质流失、导致骨质疏松、增加骨折风险。
有报道称应用GnRH类似物治疗导致淋巴细胞计数增多。这种继发的淋巴细胞增多显然与GnRH诱导的去势有关，而且可能表示性腺激素参与胸腺退化。
接受长期GnRH类似物联合放疗的患者可能发生更多的副作用，尤其是与放疗相关的胃肠道反应。

对GnRH，GnRH类似物或其中任何组成成份高度过敏者。

使用GnRH激动剂可能导致骨密度降低。初步资料显示双磷酸盐化合物与GnRH激动剂联合应用可能减少骨质丢失。具有骨质疏松其他危险因素的患者(例如，慢性酒精滥用者，吸烟者，长期药物治疗如应用抗惊厥或肾上腺皮质激素类药物致骨密度降低者，骨质疏松家族史者，营养不良者)需要特别注意。
罕见的是，应用GnRH激动剂可能发现以前未知的促性腺激素细胞垂体瘤的存在。这些患者可能表现为垂体中风，特征为突发头痛，呕吐，视觉损坏和眼肌麻痹。
使用GnRH激动剂如曲普瑞林治疗的患者罹患抑郁的风险增加(有可能为重度抑郁)。患者应得到相应告知。如出现症状，应予适当的治疗。应该对已知有抑郁症状的患者在治疗期间进行密切监测。
该产品含有钠。每一剂量中钠的总量少于1mmol(23mg)，即，基本上“不含钠”。
接受抗凝血药治疗的患者应注意，因为在注射部位可能会出现血肿。
曲普瑞林和其他GnRH激动剂一样，在初始阶段会导致血清睾酮水平一过性升高。所以在治疗第1周，个别病例偶尔会出现一过性的前列腺癌症状和体征加重。在治疗初期，应考虑额外给予适量的抗雄药物来对抗初期的血清睾酮水平升高和恶化的临床症状。
少数患者可能出现前列腺癌症状和体征的一过性恶化(肿瘤骤燃)和癌痛暂时加重(转移痛)，这些症状可以采用对症治疗。
与其他GnRH激动剂一样，个别病例可见脊髓压迫或尿路梗阻。如果脊髓压迫或肾损伤进一步发展，应该对这些并发症进行标准化治疗，极端病例应该考虑立即行睾丸切除(手术去势)。在治疗第一周应该对患者密切监测，特别是具有脊髓压迫风险的脊柱转移患者和尿路梗阻的患者。同样，对有脊髓压迫前兆的患者也应在治疗开始就给予密切的医疗监护。
手术去势后，曲普瑞林不会引起睾酮水平进一步降低。
双侧睾丸切除或给予GnRH类似物造成的长期雄性激素剥夺将增加骨质流失的风险并可能导致骨质疏松症和增加骨折的风险。
雄激素剥夺治疗可能延长QT间期。
在开始治疗前，对于有QT间期延长病史或有导致QT间期延长的危险因素，以及正在同时使用能延长QT间期的药物(参见【药物相互作用】)的患者，医生应评估风险获益比，包括扭转性室性心动过速的潜在可能。
另外，流行病学资料显示，已观察到有患者在抗雄治疗期间发生了代谢改变(如，葡萄糖不耐受)，或者增加心血管疾病的风险。然而，前瞻性数据并未证实GnRH类似物治疗和增加心血管死亡率之间的关系。在开始治疗前应对具有高代谢疾病或心血管疾病风险的患者进行仔细评估，而且在雄激素去除治疗期间应给予足够的监测。
由于雄激素剥夺，GnRH类似物治疗可增加贫血风险。应对接受治疗的患者评估这一风险，并进行适当监测。
给予曲普瑞林治疗剂量导致垂体性腺系统受抑制。通常停药后正常功能恢复。在给予GnRH类似物治疗期间和停止治疗之后进行垂体性腺功能诊断性检测可能导致误导。
在治疗开始可能观察到酸性磷酸酶短暂升高。
最好是用一种准确的方法定期检查血睾酮水平，不应超过1ng/ml。
尚未开展对驾驶及操作机械能力影响的研究。
但是，如果患者出现头晕，嗜睡和视力障碍，这些症状可能是由于治疗的不良反应或潜在疾病所致，驾驶和操作机械的能力有可能受到损害。
运动员慎用。

不适用。

不适用。

参见【注意事项】和【禁忌】

曲普瑞林与影响垂体分泌促性腺激素的药物同时应用时应予以注意，并且建议监测患者的激素水平。由于雄激素剥夺治疗可能延长QT间期，同时使用已知能延长QT间期的药物或能诱发扭转性室性心动过速的药物，如ⅠA类(如奎尼丁、丙吡胺)或Ⅲ类(如胺碘酮、索他洛尔、多非利特、伊布利特)抗心律失常药、美沙酮、莫西沙星、抗精神病药等，应仔细评估(参见【注意事项】)。

尚缺乏本品药物过量的研究资料和报导。如果发生药物过量，应给予对症治疗。

药理：曲普瑞林(Triptorelin)是一合成的十肽，是天然GnRH(促性腺激素释放激素)的类似物。
动物研究和人体研究表明，初始刺激后，长期使用曲普瑞林可抑制促性腺激素的分泌，从而抑制睾丸或卵巢的功能。使用该药品可引起早期血LH和FSH水平升高，进而血睾酮水平升高。继续用药治疗，血LH和FSH水平降低，在注射后20天左右血睾酮降至去势水平。
毒理：动物毒理研究未显示该药物分子具有任何特殊毒性。观察到的作用与药品对内分泌系统的药理特性有关。

在一项涉及14名前列腺癌的患者的药物代谢动力学研究中，双羟萘酸曲普瑞林单次给药后显示曲普瑞林峰浓度出现在给药后0.11±0.06天，最大浓度为35.70±18.26ng/ml。曲普瑞林平均血药浓度的再次升高是在给药后第17-31天，峰浓度出现在第24天(0.32±0.25ng/ml)。此后曲普瑞林的血药浓度保持稳定，直到第91天(0.06±0.05ng/ml)。

请在25℃以下贮存。在混悬液配制后立即注射。

包装盒内装有冻干粉1瓶(透明Ⅰ型玻璃西林瓶)和2ml溶剂1支(透明Ⅰ型玻璃安瓿)，并附带有一个专用无菌注射用具包。

36个月

JX20130019

H20130842

企业名称：IPSEN PHARMA BIOTECH 
生产地址：Parc d'activités du Plateau de Signes, Chemin Departemental n°402, 83870 Signes-FRANCE
如需详细资料，请与博福-益普生(天津)制药有限公司联系。
联系地址：天津市华苑产业区开华道18号(300384)
客服热线：400-102-3399
传真：022-83710344

专用无菌注射用具包的使用说明
【产品名称】专用无菌注射用具包
【规格型号】一支3ml注射器和两支黄色注射针(0.90x40mm)
【医疗器械注册证书编号】国食药监械(进)字2014第3662703号
【产品标准编号】YZB/FRA 3339-2010《专用无菌注射用具包》
【主要结构、性能】专用无菌注射用具包由一支注射器和两支注射针组成。注射器由外套、芯杆、活塞、按手及锥头等组成；注射针由针座、针管、护套等组成。
【适用范围】与同包装的药品配套用于取液、进行肌肉注射。
【注意事项】
－包装如有破损，禁止使用
－无菌，限一次性使用
－按要求使用上述专用注射器和注射针
－注射部位无感染，并请严格按照下附的图示进行操作。
1-复溶前患者的准备
将患者臀部注射部位消毒。该项操作需要首先进行，因为药品一旦复溶，应立即注射。
2-注射准备
在冻干粉顶部出现气泡属于正常现象。
·取出溶媒安瓿。敲击安瓿尖端内的溶液至安瓿主体。
·取出含有粉末的小瓶；敲击聚集在小瓶顶端的粉末至小瓶底部。
·去除小瓶顶端的塑料帽。
·将注射针拧至注射器上。不要拔掉针头护套。
·从安瓿的圆点面朝上，打破安瓿。
·拔掉注射针上的护套。将注射针插入安瓿，并取出所有溶媒到注射器内。

·将注射针经橡胶塞垂直插入小瓶。缓慢注射溶媒，如有可能，使溶媒能冲刷小瓶的整个上部。

·将注射针拔出至液面以上，轻轻摇动小瓶，即水平摇动，使混悬液复溶。

确保摇动的时间应足够长，以获得均质、乳状的混悬液。
·检查小瓶内没有尚未混悬的粉末(如出现了粉末块，应持续摇动直至消失)。
·当混悬液均质后，将注射针插入液体，并吸取所有混悬液(不要倒置小瓶)。但残留在小瓶中的小量药液应被丢弃。我们已经将该药物过量灌装，以弥补这一损失。

·抓住彩色的轴心部分将针头装上。去除注射器上用于复溶的注射针头。将另一个针头装到注射器尖端(拧紧)。

·去除针头上的护套。
3-肌肉注射
·注射之前，准备好针头，立即去除注射器内的空气。为避免出现沉淀，立即注射至已经消毒的臀部肌肉内。

4-使用后
·将使用后的注射针置于尖锐物体专用容器内。
【禁忌】无。
【有效期】60个月
【生产企业】IPSEN PHARMA BIOTECH
请注意：该专用无菌注射用具包需配合药品使用，如果药品失效，该注射用具即使在效期内也不能再继续使用。