注射用醋酸曲普瑞林

核准日期：2006年12月31日
修改日期：2008年06月06日；2009年04月07日；2011年07月14日；2012年01月05日；2014年06月20日；2014年06月21日；2014年06月30日；2014年10月11日；2015年05月05日；2017年07月21日；2018年01月08日

化学名称：醋酸曲普瑞林
化学结构式：

分子式：C₆₄H₈₂N₁₈O₁₃·2C₂H₄O₂
分子量：1431.56
辅料：聚丙交酯乙交酯共聚物、甘露醇、羧甲基纤维素钠、聚山梨酯80

本品几乎为白色冻干物或粉末。

—前列腺癌
局部晚期和转移性前列腺癌。
—性早熟
—子宫内膜异位症(Ⅰ至Ⅳ期)
—女性不孕症
在体外受精－胚胎移植程序(IVF-ET)中，与促性腺激素(hMG、FSH、hCG)联合使用，诱导排卵。
—手术前子宫肌瘤的术前治疗
—伴有贫血症(血红蛋白含量≤8g/dl)时。
—为便于内窥镜手术和经阴道手术需缩小肿瘤大小时，疗程限于3个月。

3.75mg

本品为一个月缓释制剂。
给药方法和途径：
本品仅可肌肉注射，用药盒内提供的溶剂复溶药物粉末，复溶后立即注射。复溶后得到的悬浮液不得与其它药品混合。注意：缓释制剂必须严格遵循包装说明书指导注射。因任何不完全的注射导致损失的药液量多于注射器中一般残留量的情况应记录并报告。
剂量：
前列腺癌：一次1支，每4周注射一次。
性早熟：按体重一次50μg/kg，每4周注射一次。
子宫内膜异位症：一次1支，每4周注射一次。应在月经周期的第1-5天开始治疗。
根据发病时严重程度以及治疗过程中临床指标的变化(包括功能和器质性指标)而定。原则上，一个疗程应至少4个月，至多6个月。建议不要使用曲普瑞林或其它GnRH类似物进行第二个疗程的治疗。
女性不孕症：在月经周期第2天肌肉注射1支。当垂体脱敏后(血浆雌激素＜50pg/ml)，一般在注射本品后15天，开始联合使用促性腺激素治疗。
子宫肌瘤的术前治疗：每4周注射一次，每次1支，治疗应在月经周期的前5天开始。疗程3个月。

男性全身耐受性
由于局部晚期或转移性的激素依赖性前列腺癌患者通常为老年人，并且患有其他在老年人群中常见的疾病，因此临床试验中90%以上患者报告不良事件，并且常难以评估因果关系。与应用其它GnRH激动剂治疗或手术去势治疗观察到的一样，曲普瑞林治疗相关的最常见的不良事件是由于它预期的药理作用产生的。这些反应包括：潮热和性欲降低。
除了免疫过敏反应(罕见)和注射部位反应(＜5%)外，所有不良事件都被认为与睾酮变化有关。
下列报告的不良反应被认为至少可能与曲普瑞林治疗有关。大多数已知与药物或手术去势有关。
不良反应的发生频率分类如下：非常常见(≥1/10)；常见(≥1/100到＜1/10)；不常见(≥1/1,000到＜1/100)；罕见(≥1/10,000到＜1/1,000)。上市后报告的不良反应的发生频率尚未给出，他们通常被报告为“频率不详”。

系统器官分类	非常常见 ≥1/10	常见 ≥1/100＜1/10	不常见 ≥1/1000 ＜1/100	罕见 ≥1/10,000＜1/1000	频率不详
感染				鼻咽炎
血液和淋巴系统功能异常		贫血	血小板增多症
免疫系统功能异常		超敏反应		过敏反应	过敏性休克
代谢和营养异常			厌食 糖尿病 痛风 高脂血症 食欲增加
精神异常	性欲降低	抑郁*， 性欲丧失 情绪改变*	失眠，易怒，	精神混乱，活力降低，欣快	焦虑
神经系统功能异常	下肢感觉异常	头晕，头痛	感觉异常	记忆力损坏
眼部异常			视觉损害	眼部感觉异常 视觉障碍
耳和迷路功能异常			耳鸣 眩晕
心功能异常			心悸		QT间期延长(详见注意事项和药物的相互作用)
血管功能异常	潮热	高血压		低血压
呼吸系统，胸和纵隔功能异常			呼吸困难 鼻衄	端坐呼吸
胃肠功能异常	2.	口干 恶心	腹痛 便秘 腹泻 呕吐	腹胀 味觉障碍 胃肠胀气
皮肤和皮下组织异常	多汗		痤疮, 脱发 红斑 瘙痒症, 皮疹 荨麻疹	水疱、 紫癜	血管神经性水肿
肌肉骨骼关节组织功能异常	背痛	肌肉骨骼痛，手足痛	关节痛， 骨痛 肌肉痉挛，肌无力， 肌痛	关节僵硬， 关节肿胀， 肌肉骨骼僵硬， 骨关节炎
肾脏和泌尿系统功能异常			夜尿增多 尿潴留		尿失禁
生殖系统和乳腺异常	勃起功能障碍(包括不能射精、射精障碍)	骨盆痛	男性乳腺发育 乳房疼痛 睾丸萎缩 睾丸疼痛
全身情况和给药部位情况	无力	注射部位反应(包括红斑、炎症 和疼痛) 水肿	倦怠 外周水肿 疼痛 寒颤 嗜睡	胸痛 站立困难 流感样症状 发热	不适
检查		体重增加	谷丙转氨酶升高, 谷草转氨酶升高， 血肌酐升高， 血压升高，血尿素升高，γ-谷氨酰转移酶升高，体重降低	血碱性磷酸酶升高

*：该频率基于所有GnRH激动剂类药物的发生频率。
药物首次注射曲普瑞林缓释制剂后一周内会引起循环中睾酮水平一过性升高。随着循环中睾酮水平初始性升高，一小部分患者(≤5%)可能发生前列腺癌临床症状和体征暂时恶化，通常表现为泌尿系统症状加重(＜2%)和转移痛(5%)。这些症状都可以对症治疗，都是暂时性的而且通常都在一到两周内消失。
个别病例症状会加重，肿瘤转移造成尿路梗阻或脊髓压迫。因此，伴有转移性脊椎病灶和/或上或下尿道梗阻的患者在治疗开始数周内应该给予密切监测。
使用GnRH激动剂治疗前列腺癌可能与骨质丢失有关，而且可能导致骨质疏松，增加骨折风险。
有报道称使用GnRH类似物治疗的患者有淋巴细胞计数增加的现象。这些继发的淋巴细胞增多显然与GnRH引起的去势有关并且可能说明性激素参与胸腺退化。
接受长期GnRH类似物联合放疗的患者可能发生更多的副作用尤其是与放疗相关的胃肠道反应。
女性全身耐受性
雌激素水平降低后，最常见的副作用(预计有10%女性或更多)是头痛，性欲降低，睡眠障碍，情绪改变，性交困难，痛经，生殖器出血，卵巢过度刺激综合征，卵巢肥大，骨盆痛，腹痛，外阴阴道干涩，多汗，潮热和无力。
下列报告的不良反应被认为至少可能与曲普瑞林治疗有关。大多数已知与药物或手术去势有关。
不良反应频率的分类如下：非常常见(≥1/10)；常见(≥1/100到＜1/10)，不常见(≥1/1000到＜1/100)，罕见(≥1/10,000到＜1/1000)。尚未给出上市后报道不良反应的发生频率，他们通常被报道为发生率“频率不详”。

系统器官分类	非常常见	常见	不常见	频率不详
免疫系统异常		超敏反应		过敏性休克
代谢及营养异常			食欲下降 体液潴留
精神异常	睡眠异常(包括失眠) 情绪改变 性欲降低	抑郁* 紧张	情感不稳定 焦虑 抑郁** 定向力障碍	精神混乱
神经系统异常	头痛	头晕	味觉障碍 感觉迟钝 晕厥 记忆障碍 注意力障碍 感觉异常 震颤
眼部异常			干眼 视力障碍	视觉障碍
耳和迷路功能异常			眩晕
心脏异常			心悸
血管异常	潮热			高血压
呼吸系统、胸及纵隔异常			呼吸困难 鼻衄
胃肠功能异常		恶心，腹痛，腹部不适	腹胀 腹泻 口干 胀气 口腔溃疡 呕吐
皮肤及皮下组织异常	痤疮 多汗 皮脂溢		脱发 皮肤干燥 多毛 指甲折断 瘙痒症 皮疹	血管神经性水肿 荨麻疹
肌肉骨骼及结缔组织异常		关节痛 肌肉痉挛 肢体疼痛	背痛 肌痛	肌无力
生殖系统及乳腺异常	乳腺异常 性交困难 生殖器出血(包括阴道出血、匮乏性出血) 卵巢过度刺激综合征 卵巢肥大 骨盆痛 外阴阴道干涩	乳房疼痛	性交出血 膀胱膨出 月经异常(包括痛经、子宫出血和月经过多) 卵巢囊肿 阴道分泌物	闭经
全身情况和给药部位状况	无力	注射部位反应(包括疼痛、肿胀、红斑和炎症)外周水肿		发热，不适

*：长期使用。该频率基于所有GnRH激动剂类药物的发生频率。
**：短期使用。该频率基于所有GnRH激动剂类药物的发生频率。
在治疗初期，子宫内膜异位症的症状包括盆腔痛、痛经可能加重，非常常见(≥10%)，血浆雌二醇水平在初始阶段会一过性升高。这些症状都是一过性的，通常会在1-2周内消失。
生殖器出血包括子宫出血和月经过多，可能发生在首次注射当月。
当用于治疗不孕症，与促性腺激素联合用药可能导致卵巢过度刺激综合征。可能观察到卵巢肥大，盆腔和/或腹部疼痛。
长期使用GnRH类似物能导致骨丢失，是可能引起骨质疏松的潜在危险因素。
儿童全身耐受性
如同在其他GnRH激动剂治疗中所观察到的，临床试验中与曲普瑞林治疗有关的最常见不良事件源于其预期的药理学作用。这些作用包括阴道出血，可为轻度(点滴)。
以下不良事件已进行过报告，被认为与曲普瑞林治疗至少可能有关。
不良反应发生频率的分类如下：非常常见(≥1/10)；常见(≥1/100到＜1/10)；不常见(≥1/1000到＜1/100。上市后报告的不良反应的发生频率尚未给出，他们通常被报告为发生率“频率不详”。

系统器官分类	非常常见	常见	不常见	频率不详
免疫系统功能障碍		超敏反应		过敏性休克(成年男性和女性中可见)
代谢及营养异常			肥胖
精神异常			情绪改变	情感不稳定、 抑郁、 紧张
眼部异常			视力障碍	视觉障碍
血管功能异常		潮热		高血压
呼吸系统、胸和纵隔异常			鼻衄
胃肠功能异常		腹痛	呕吐 便秘 恶心
皮肤和皮下组织异常		痤疮	瘙痒 皮疹 荨麻疹	血管神经性水肿
肌肉骨骼关节组织异常			颈痛	肌痛
生殖系统及乳腺异常	阴道出血(包括阴道出血、撤退性出血、子宫出血、阴道分泌物、阴道出血(包括点滴出血)		乳腺疼痛
全身情况和注射部位状况		注射部位反应(包括注射部位疼痛、注射部位红斑和注射部位炎症)	不适
检查		体重增加		血泌乳素升高，血压升高

对GnRH、GnRH类似物或药品任何一种成份过敏者禁用。妊娠和哺乳期妇女禁用。

使用GnRH激动剂可能导致骨密度降低。在男性，初步资料显示双磷酸盐化合物与GnRH激动剂联合应用可能减少骨质丢失。具有骨质疏松其他危险因素的患者(例如，慢性酒精滥用者，吸烟者，长期药物治疗如应用抗惊厥或肾上腺皮质激素类药物致骨密度降低者，骨质疏松家族史者，营养不良者)需要特别注意。
在使用本品前需确保无妊娠。
罕见的是，应用GnRH激动剂可能发现以前未知的促性腺激素细胞垂体瘤的存在。这些患者可能表现为垂体中风，特征为突发头痛，呕吐，视觉损坏和眼肌麻痹。
使用GnRHa激动剂如曲普瑞林治疗的患者罹患抑郁的风险增加(有可能为重度抑郁)。患者应得到相应告知。如出现症状，应予适当的治疗。应该对已知有抑郁症状的患者在治疗期间进行密切监测。
该产品含有钠。每一剂量中钠的总量少于1mmol(23mg)，即基本上“不含钠”。
接受抗凝血药治疗的患者应注意，因为在注射部位可能会出现血肿。
前列腺癌
曲普瑞林和其他GnRH激动剂一样，在初始阶段会导致血清睾酮水平一过性升高。所以在治疗第1周，个别病例偶尔会出现一过性的前列腺癌症状和体征加重。在治疗初期，应考虑额外给予适量的抗雄药物来对抗初期的血清睾酮水平升高和临床症状加重。
少数患者可能出现前列腺癌症状和体征的一过性加重和癌痛暂时加重(转移痛)，这些症状可以采用对症治疗。
与其他GnRH激动剂一样，个别病例可见脊髓压迫或尿路梗阻。如果脊髓压迫或肾损伤进一步发展，应该对这些并发症进行标准化治疗，极端病例应该考虑立即行睾丸切除(手术去势)。在治疗第一周应该对患者密切监测，特别是具有脊髓压迫风险的脊柱转移患者和尿路梗阻的患者。同样，对有脊髓压迫前兆的患者也应在治疗开始就给予密切的医疗监护。
手术去势后，曲普瑞林不会引起睾酮水平进一步降低。
双侧睾丸切除或给予GnRH类似物造成的长期雄性激素剥夺将增加骨质流失的风险并可能导致骨质疏松症和增加骨折的风险。
雄激素剥夺治疗可能延长Q-T间期。
在开始治疗前，对于有QT间期延长病史或有导致QT间期延长的危险因素，以及正在同时使用能延长QT间期的药物(参见【药物相互作用】)的患者，医生应评估风险获益比，包括扭转性室性心动过速的潜在可能。
另外，流行病学资料显示，已观察到有患者在抗雄治疗期间发生了代谢改变(如，葡萄糖不耐受)，或者增加心血管疾病的风险。然而，前瞻性数据并未证实GnRH类似物治疗和增加心血管死亡率之间的关系。在开始治疗前应对具有高代谢疾病或心血管疾病风险的患者进行仔细评估，而且在雄激素去除治疗期间应给予足够的监测。
给予曲普瑞林治疗剂量导致垂体性腺系统受抑制。通常停药后功能恢复正常。在给予GnRH类似物治疗期间和停止治疗之后进行垂体性腺功能诊断性检测可能导致误导。
由于雄激素剥夺，GnRH类似物治疗可增加贫血风险。应对接受治疗的患者评估这一风险，并进行适当监测。
在治疗开始可能观察到酸性磷酸酶短暂升高。
最好是用一种准确的方法定期检查血睾酮水平，其数值不应超过1ng/ml。
女性
在使用达菲林3.75mg前需确保患者未妊娠。
应用GnRH激动剂可能导致骨密度降低，在6个月治疗期间平均每月降低1%。骨密度每降低10%就会增加2到3倍骨折风险。
目前资料显示大多数女性停止治疗后骨质丢失可恢复。
尚无确切数据显示骨质疏松患者或具有骨质疏松危险因素患者(如慢性酒精滥用者，吸烟者，长期使用可致骨密度减低药物的患者，如应用抗惊厥或肾上腺皮质激素类药物者，骨质疏松家族史者，营养不良患者，如神经性厌食症者)的使用情况。由于骨密度降低可能对这些患者更加不利，曲普瑞林治疗应该考虑个体化并仅在仔细评估治疗收益大于风险之后才能开始使用。应给予附加措施以对抗骨质丢失。
女性不孕症
当联合使用促性腺激素时，注射曲普瑞林可引起某些易感患者尤其是多囊卵巢患者卵泡显著增多。与其他GnRH类似物一样，有报道卵巢过度刺激综合征与曲普瑞林和促性腺激素的联合应用有关。
曲普瑞林与促性腺激素联合使用时，不同患者的卵巢对同一剂量的药物可能有不同的反应，在某些病例，同一患者对不同的治疗周期也有不同的反应。
诱导排卵应在严格的、定期的生物检测和临床检查下进行：血浆雌激素快速定量和超声检查(参见【不良反应】)。当卵巢反应过度时，建议停止注射促性腺激素，以终止刺激周期。
在肝肾功能损伤的患者中，曲普瑞林的平均终末半衰期为7-8小时，而在健康受试者中为3-5小时。尽管暴露时间延长，但胚胎移植时，循环中也不会出现曲普瑞林。
子宫内膜异位症和子宫肌瘤的术前治疗
常规给予(每4周)一瓶达菲林3.75mg，导致持续的低促性腺激素性闭经。
如注射第一个月后出现子宫出血，应该检测血浆雌二醇水平。如果血浆雌二醇水平低于50pg/ml，应该考虑到相关器官的病变。
由于应用曲普瑞林治疗期间会停经，如果患者依旧正常月经，应告知自己的医生。
在整个治疗期间(包括末次注射后1个月内)应采取非激素方法避孕。
停止治疗后，卵巢功能恢复，大概停止注射2个月后开始排卵。
建议在治疗子宫肌瘤期间，应周期性地监测肌瘤大小。有报道称在应用GnRH类似物治疗后有些粘膜下肌瘤患者会发生出血现象。出血通常发生在初始治疗后的6-10周。
儿童性早熟
用于治疗儿童进展性脑肿瘤时，应该在个体风险与收益评估后进行。
女童治疗初期产生性腺刺激，可能导致在第一个月出现轻度或中度的阴道出血。
终止治疗后，青春期特征发育开始出现。
关于未来生殖能力的信息仍然有限。大多数女孩在终止治疗后平均1年时间月经来潮。
应该排除假性性早熟(性腺或肾上腺肿瘤或增生)和非促性腺激素依赖性性早熟(睾丸中毒，家族性睾丸间质细胞增生)。
在应用GnRH治疗中枢性性早熟期间，骨密度(BMD)可能降低。然而，终止治疗后可观察到骨量增长，在随后的青春期骨量峰值并不受治疗影响。
GnRH治疗结束后可能出现股骨头骨骺滑脱。可能的理论是在应用GnRH激动剂治疗期间，雌激素水平降低减弱骨骺板的形成。停止治疗后生长速度加快使骨骺置换的剪切力降低造成的。
对驾驶及操作机械能力的影响
尚未开展对驾驶及操作机械能力影响的研究。
但是，如果患者出现头晕，嗜睡和视力障碍，驾驶和操作机械的能力有可能受到损害，这些症状可能是由于治疗的不良反应或潜在疾病所致。
运动员慎用。

妊娠
妊娠期间不应使用曲普瑞林，因为理论上同时应用GnRH激动剂具有流产或胎儿致畸的风险。治疗前，应该对有生育能力的妇女进行仔细检查，以排除妊娠。在治疗期间直到月经恢复，应该采取非激素方法避孕。
在应用曲普瑞林前，应该排除妊娠，包括在不孕症治疗之前。当曲普瑞林在这种情况下应用时，并无临床证据显示曲普瑞林与任何后续卵母细胞发育或妊娠、生育的异常存在因果联系。
哺乳
哺乳期间不应使用曲普瑞林。

本品仅用于性早熟的儿童。

参见【注意事项】。

曲普瑞林与影响垂体分泌促性腺激素的药物同时应用时应予以注意，并且建议监测患者的激素水平。
由于雄激素剥夺治疗可能延长QT间期，同时使用已知能延长QT间期的药物或能诱发扭转性室性心动过速的药物，如ⅠA类(如奎尼丁、丙吡胺)或Ⅲ类(如胺碘酮、索他洛尔、多非利特、伊布利特)抗心律失常药、美沙酮、莫西沙星、抗精神病药等，应仔细评估(参见【注意事项】)。

如果发生药物过量，应给予对症治疗。

药理：曲普瑞林(Triptorelin)是一合成的十肽，是天然GnRH(促性腺激素释放激素)的类似物。
动物研究和人体研究表明，初始刺激后，长期使用曲普瑞林可抑制促性腺激素的分泌，从而抑制睾丸或卵巢的功能。对动物进行的进一步研究提示另一作用机制：通过降低外周GnRH受体的敏感性产生直接的性腺抑制作用。
前列腺癌：注射曲普瑞林，早期血LH和FSH水平升高，进而血睾酮水平升高；继续用药2～3周，血LH和FSH水平降低，进而血睾酮降至去势水平。治疗可使症状有所改善。
性早熟：在两性，曲普瑞林均可抑制垂体促性腺激素的分泌亢进，表现为雌二醇或睾酮的分泌的抑制、LH峰值降低以及身高龄/骨龄比例的提高。
最初的性腺刺激有可能引起阴道的少量出血，需要使用醋酸甲羟孕酮或环丙孕酮醋酸酯治疗。
子宫内膜异位症：曲普瑞林持续用药可抑制雌二醇的分泌，从而使异位的子宫内膜组织处于休息状态。
不孕症：曲普瑞林可抑制促性腺激素(FSH和LH)的分泌。这一治疗确保抑制LH峰值，从而提高卵泡的质量，增加卵泡数量。
子宫肌瘤：研究表明某些子宫肌瘤的体积明显缩小，在治疗第3个月时最明显。大多数患者在治疗第1个月后出现闭经，这有助于纠正因月经过多或子宫出血造成的贫血。
毒理：动物毒理研究未显示该药物分子具有任何特殊毒性。观察到的作用与药品对内分泌系统的药理特性有关。
用药后40～45天吸收完全。

肌肉注射缓释剂型后，药物首先经历一个初始释放阶段，随后进入有规律的均匀释放阶段，持续释放28天。药物在注射后一个月内的生物利用度为53%。

请在25℃以下贮存。产品复溶后，请立即注射。

每盒内装：冻干粉1瓶(透明Ⅰ型玻璃西林瓶)，2ml溶剂1支(透明Ⅰ型玻璃安瓿)，并附带1个专用无菌注射用具包。

36个月

JX20160400

H20140298

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