门冬氨酸帕瑞肽注射液

核准日期：2015年5月27日

门冬氨酸帕瑞肽。
化学名称：(2-氨乙基)氨基甲酸(2R,5S,8S,11S,14R,17S,19aS)-11-(4-氨基丁基)-5-苄基-8-(4-苄基氧苄基)-14-(1H-吲哚-3-基甲基)-4,7,10,13,16,19-六氧-17-苯基十八氢-3a,6,9,12,15,18-六氮杂环戊环十八烯-2-基酯,二[(S)-2-门冬氨酸]盐。
化学结构式：

分子式：C₅₈H₆₆N₁₀O₉·2C₄H₇NO₄
分子量：1313.41
辅料：甘露醇、酒石酸、氢氧化钠、注射用水。

本品为无色的澄清液体。

适用于治疗不能选择垂体手术或手术没有治愈的成年库欣氏病患者。

(1)1ml:0.3mg(以帕瑞肽计)；
(2)1ml:0.6mg(以帕瑞肽计)；
(3)1ml:0.9mg(以帕瑞肽计)。

用量
本品的推荐起始剂量为0.6mg皮下注射，每日2次。
接受帕瑞肽治疗的患者，应该在接受治疗的第2个月后评估患者的临床获益。如果治疗后患者尿游离皮质醇(UFC)水平明显降低和/或库欣氏病体征和症状改善，就应该继续帕瑞肽治疗直至无效。如果患者能耐受0.6mg.给药剂量，根据临床治疗需要，可以考虑将剂量增加至0.9mg。治疗2个月后，帕瑞肽治疗无效的患者可以考虑停止用药。
治疗过程中如果出现与帕瑞肽可疑相关的不良反应，需要暂时降低帕瑞肽给药剂量。建议减量幅度为0.3mg，每日2次。
特殊人群
儿童患者
尚未确定帕瑞肽在0-18岁的儿童和青少年中的安全性和有效性。尚无相关数据。
老年患者(≥65岁)
帕瑞肽在65岁以上患者中应用的数据有限，但没有证据提示在老年患者中需要调整给药剂量(参见【药代动力学】)。
肾功能损害
肾功能损害的患者不需要调整给药剂量(参见【药代动力学】)。
肝功能损害
轻度肝功能损害(Child-Pugh A)的患者不需调整给药剂量。中度肝功能损害(Child-Pugh B)的患者推荐的起始剂量为0.3mg b.i.d.(参见【药代动力学】)。中度肝功能损害患者的最大推荐剂量为0.6mg b.i.d.。重度肝功能损害的患者不能使用帕瑞肽(Child-Pugh C)(参见【禁忌】和【注意事项】)。
用法
帕瑞肽可由患者自行皮下注射给药。医生或医务人员应该指导患者如何皮下注射帕瑞肽。
本品用安瓿(即一个小型玻璃容器)包装。应使用一次性无菌注射剂和注射针头进行帕瑞肽给药。注射前，应检查产品有无颗粒物和变色。如果观察到颗粒物和/或变色，请不要使用。皮下注射的首选注射部位是大腿上部和腹部(除外脐部和腰线部(系腰带的部位))。不建议连续两次在同一部位注射给药。注射时应该避开炎症及刺激部位。
帕瑞肽皮下注射的使用指导：
注：本品不包含无菌注射器和注射针头，需患者自行购买。

	在进行步骤1之前，用酒精棉球消毒注射部位。 步骤1： 帕瑞肽溶液灌装于易折安瓿内。打开安瓿之前，用手指轻叩安瓿，确保上部没有液体残留。
	步骤2： 根据安瓿曲颈处的标示折断安瓿上部。打开安瓿后，将其放置于洁净的平面上。
	步骤3： 取出无菌注射器，并将其与针头对接。取下针头套。
	步骤4： 将针头插入安瓿内，往外拉动活塞，将安瓿内所有液体抽吸入注射器。
	步骤5： 用两个手指夹住注射器，并用大拇指抵住活塞底部。用手指轻叩注射器，弹走气泡。往里推动活塞，确保注射器内没有气泡，一直到针头出现第一滴药液。 针头不能触碰其他物体。现在可以开始注射了。
	步骤6： 将注射部位的皮肤轻轻捏起，针头与皮肤的夹角保持在大约45度(如图所示)，然后插入注射部位。 轻轻往外拉动活塞，确保没有刺入血管内。如果注射器内见血，将针头拔出，并选择另一个注射部位进行注射。
	步骤7： 保持皮肤捏起，轻轻往里推动活塞，一直到所有溶液注射完全。保持活塞不动，并握住注射器保持5秒钟。
	步骤8： 缓慢松开皮肤，轻轻拔出针头。
	步骤9： 将使用过的注射器和针头立即放入锐器回收箱或其他坚硬的密闭处置容器中。任何未使用过的产品或废料的处置应遵循地方法规的要求。

安全性特性的总结
在Ⅱ期和Ⅲ期临床研究中共201名库欣氏病患者接受了本品治疗。除发生低皮质醇血症以及血糖升高的程度外，本品的安全性特征与生长抑素类似物类药物一致。
以下是Ⅲ期临床研究中162例库欣氏病患者的数据。在进入研究时患者随机接受本品每次0.6mg b.i.d.或0.9mg b.i.d.的治疗。患者平均年龄约40岁，以女性患者为主(77.8%)。大部分患有持续性或复发性库欣氏病(83.3%)，每个治疗组中都仅有少部分患者(≤5%)既往曾进行垂体放射治疗。至主要有效性和安全性分析的数据截止日期，患者给药的中位暴露时间为10.37个月(0.03-37.8月)，67.9%的患者至少持续暴露6个月。
不良反应的发生率和严重程度在两个剂量组之间相似。57.4%的患者发生了1级和2级不良反应(不良事件常用术语标准(CTC)v.3.0)。35.8%的患者发生了CTC 3级不良反应，2.5%的患者发生了CTC 4级不良反应。大多数CTC 3级和4级不良反应与高血糖相关。最常见的不良反应(发生率≥10%)是腹泻、恶心、腹痛、胆石症、高血糖、糖尿病、乏力和糖化血红蛋白升高。研究中没有报告死亡。表1总结了至分析截止日期时不同治疗组中研究者判定怀疑与药物相关且整体发生率大于5%的不良反应。参加该Ⅲ期研究的20名中国患者报告的最常见的不良反应与整体人群类似，为腹泻、高血糖、恶心、胆石症、皮肤脱屑、食欲减退。
临床研究中发生的药物不良反应的列表总结
按照MedDRA主要系统器官分类列出临床研究中发生的不良反应(表1)。在每个系统器官分类中，按照发生率的高低对不良反应进行排列，最常见的不良反应排在首位。在每个频率分组中，药物不良反应按严重性的降序排列。另外，每个药物不良反应的相应频率分类基于以下定义：非常常见(≥1/10)；常见(≥1/100-＜1/10)；不常见(≥1/1,000-＜1/100)。
表1 在库欣氏病患者进行的Ⅲ期临床研究中，研究者怀疑与药物有关的且整体发生率大于5%的不良反应以及发生率≤5%但值得注意的其它不良反应

主要系统器官分类 首选术语	帕瑞肽 0.6mg b.i.d. N=82 n(%)	帕瑞肽 0.9mg b.i.d. N=80 n(%)	整体 N=162 n(%)	常见程度 (整体)
内分泌系统异常
肾上腺功能减退	4(4.9)	5(6.3)	9(5.6)	常见
代谢和营养异常
高血糖	31(37.8)	32(40.0)	63(38.9)	非常常见
糖尿病	13(15.9)	16(20.0)	29(17.9)	非常常见
2型糖尿病	10(12.2)	5(6.3)	15(9.3)	常见
食欲减退	6(7.3)	7(8.8)	13(8.0)	常见
神经系统异常
头痛	5(6.1)	7(8.8)	12(7.4)	常见
心脏异常
窦性心动过缓	6(7.3)	1(1.3)	7(4.3)	常见
QT间期延长	3(3.7)	3(3.8)	6(3.7)	常见
血管异常
低血压	2(2.4)	4(5.0)	6(3.7)	常见
血液和淋巴系统
贫血	0(0.0)	1(1.3)	1(0.6)	不常见
胃肠道异常
腹泻	46(56.1)	43(53.8)	89(54.9)	非常常见
恶心	33(40.2)	43(53.8)	76(46.9)	非常常见
腹痛	14(17.1)	19(23.8)	33(20.4)	非常常见
呕吐	2(2.4)	8(10.0)	10(6.2)	常见
上腹部疼痛	6(7.3)	3(3.8)	9(5.6)	常见
肝胆系统异常
胆石症	25(30.5)	23(28.8)	48(29.6)	非常常见
皮肤和皮下组织异常
脱发	4(4.9)	5(6.3)	9(5.6)	常见
一般情况和给药部位异常
注射部位反应	10(12.2)	12(15.0)	22(13.6)	非常常见
乏力	7(8.5)	12(15.0)	19(11.7)	非常常见
检查异常
糖化血红蛋白	10(12.2)	7(8.8)	17(10.5)	非常常见
γ-谷氨酰胺转肽酶升高	8(9.8)	7(8.8)	15(9.3)	常见
丙氨酸氨基转移酶升高	9(11.0)	5(6.3)	14(8.6)	常见
脂肪酶升高	7(8.5)	5(6.3)	12(7.4)	常见
血糖升高	6(7.3)	3(3.8)	9(5.6)	常见
血淀粉酶升高	4(4.9)	0(0.0)	4(2.5)	常见
凝血酶原时间延长	0(0.0)	2(2.5)	2(1.2)	常见

特殊不良反应的描述
血糖代谢异常
在库欣氏病患者Ⅲ期临床研究中，空腹血浆葡萄糖升高是最常见的CTC 3级实验室检查异常(23.2%)。进入研究时血糖正常的患者与糖尿病前期或糖尿病患者相比其平均糖化血红蛋白(HbA1c)升高程度较低(表2)。
表2 进入研究时不同血糖水平患者治疗6个月后平均HbA1c较基线的改变

进入研究时的血糖水平 (n=患者数)	0.6mg b.i.d.		0.9mg b.i.d.
	基线	6个月	基线	6个月
血糖正常患者(n=62)	5.29	6.50	5.22	6.75
糖尿病前期患者(n=38)	5.77	7.45	5.71	7.13
糖尿病患者(n=54)	6.50	7.95	6.42	8.30

平均空腹血糖(FPG)水平通常在开始治疗后的第一个月内出现升高，而在随后的治疗中可观察到下降或保持稳定。空腹血糖和HbA1c值通常在停药后28天下降，但仍高于基线值。尚没有长期随访数据。5名患者(3.1%)因高血糖退出研究，4名患者(2.5%)因糖尿病退出研究。
建议在患者使用本品治疗时监测血糖水平。
胃肠道异常
与其它生长抑素类似物一样，接受本品治疗时常见胃肠道异常。这些事件的CTC分级低，不需要进行干预，并且随着治疗的持续可以得到改善。
注射部位反应
在库欣氏病患者的Ⅲ期研究中，13.6%的患者报告了注射部位反应。在其他人群的临床研究中也报告了注射部位反应。最常见的注射部位反应包括局部疼痛、红斑、血肿、出血和瘙痒。这些事件可自愈，不需要进行干预。
甲状腺功能
中枢性甲状腺功能减退是库欣氏病的常见并发症。甲状腺功能异常也是生长抑素类似物治疗相关的不良反应。
在库欣氏病患者Ⅲ期临床研究中，7例接受本品治疗的患者报告了甲状腺功能减退，研究者认为其中2例与研究药物相关。但在入组研究时所有7例患者的TSH接近或低于正常下限，这种情况妨碍了对甲状腺功能减退与应用本品之间相关性的判断。
肝酶
在应用生长抑素类似物时已经有肝脏转氨酶一过性升高的报告，在健康受试者和患者应用本品的临床研究中也可观察到此现象。大多数情况下这种转氨酶升高是无症状的、CTC分级低且随着治疗的持续可以恢复。少数病例出现丙氨酸氨基转移酶(ALT)大于3倍正常上限(ULN)和胆红素大于2倍ULN。这些病例中肝酶的升高均发生在治疗开始后的10日内。患者的肝功能检查结果在停止治疗后恢复至基线值，且无临床后遗症。
建议在应用本品治疗前和治疗过程中根据临床指征对肝酶进行监测。
胰酶
在本品临床研究中，有患者出现无症状性的脂肪酶和淀粉酶升高。大多数情况下这种脂肪酶和淀粉酶的升高的CTC分级低，且随着治疗的持续可以恢复。由于胆石症与急性胰腺炎之间存在相关性，因此胰腺炎是与应用生长抑素类似物有关的潜在不良反应。

对本品活性物质或任何赋形剂成份过敏者禁用。
重度(Child Pugh C)肝功能损害者禁用。

肾上腺皮质功能减退
本品治疗可迅速抑制库欣氏病患者的促肾上腺皮质激素(ACTH)的分泌。与其他任何成功的治疗垂体的方法一样，快速、完全或接近完全的抑制ACTH可导致循环皮质醇水平降低，并且可能出现一过性低皮质醇血症/肾上腺功能减退。在库欣氏病患者的Ⅲ期临床研究中，有低皮质醇血症的病例报告，通常发生在治疗开始后的前2个月内。除一个患者因此停药外，所有其他病例都可以通过减少本品剂量和(或)加用小剂量、短期糖皮质激素治疗。
因此，需要监测以及指导患者注意与低皮质醇血症相关的症状和体征(例如，乏力、疲劳、食欲不振、恶心、呕吐、低血压、低血钠以及低血糖)。对于出现低皮质醇血症的患者，可能需要暂时性的外源性类固醇激素(糖皮质激素)替代治疗和(或)减少本品剂量或停药。
葡萄糖代谢
在应用本品的健康志愿者和患者中均可观察到血糖的改变。在本品的临床研究中，可观察到受试者出现高血糖，少数出现低血糖。
高血糖的发生可能与胰岛素(特别在给药后阶段)和肠促胰岛素(即，胰高糖素样肽-1[GLP-1]和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽[GIP])的分泌减少有关。在糖尿病前期或糖尿病患者中血糖升高的程度似乎更高。在使用降糖药治疗后分别有43%和72%的库欣病患者的血糖水平可降至HbA1C＜7%和FPG＜130mg/dL。因血糖升高导致本品减量或停用的情况比较少见。
在开始本品治疗之前应该评估患者的血糖情况(空腹血糖/糖化血红蛋白[FPG/HbA1c])。在治疗过程中应该根据现有指南对FPG/HbA1c进行监测。在开始治疗后的前2-3个月内应每周进行血糖的自我监测和(或)FPG的评价，随后根据临床情况决定，任何剂量上调之后的前2至4周内也需要定期监测。在治疗停止后，应该按照临床常规监测血糖(例如，FPG或HbA1c)。
如果接受本品治疗的患者出现血糖升高，推荐按照现有的高血糖治疗指南，起始或调整抗糖尿病治疗。在给予了恰当的药物治疗后，如果血糖升高仍不能控制，应该减少本品的用量或直接停药。
在血糖控制不佳(定义为接受抗糖尿病治疗时HbA1c＞8%)的库欣氏病患者中发生严重高血糖和相关并发症(如酮症酸中毒)的风险更高。在血糖控制不佳的患者中，在本品治疗开始前和治疗期间应加强对糖尿病的治疗和监测。
心血管事件
本品治疗过程中有发生心动过缓的报告。应该对伴有心脏疾病和(或)心动过缓危险因素(例如有如下病史：有临床意义的心动过缓、急性心肌梗死、高度心脏传导阻滞、充血性心力衰竭(NYHA分级Ⅲ级或Ⅳ级)、不稳定性心绞痛、持续室性心动过速或心室颤动)的患者进行严密的监测。可能需要调整某些药物的给药剂量(例如，β-受体阻滞剂、钙离子拮抗剂或维持电解质平衡的药物)。
基于两项健康受试者研究的结果，提示本品可延长QT间期。对QT研究的数据的额外分析，包括定量ECG逐搏复位分析，显示本品改变心脏复极的方式与已知会延长QT间期并伴随致心律失常作用的药物不同。
在库欣氏病患者的临床研究中，201名库欣氏病患者中有2名出现QTcF＞500msec。这些都是偶然单发事件，没有观察到临床后果。在本品的所有临床研究中，均没有观察到尖端扭转型室性心动过速的发生。
在有明显QT间期延长风险的患者中应该慎用本品，例如：
-先天性QT间期延长综合征。
-未控制的或严重的心脏疾病(包括近期出现的心肌梗死、充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛或有临床意义的心动过缓)。
-接受可致QT间期延长的抗心律失常药物或其他已知可致QT间期延长的药物(参见【药物相互作用】)。
-低钾血症和(或)低镁血症。
建议在开始应用本品治疗之前进行基线ECG检查。应用本品治疗时，如有临床指征，建议监测药物对QTc间期的影响。在应用本品之前必须纠正低钾血症和低镁血症，并在治疗期间定期监测电解质。
肝脏实验室检查
在使用本品的健康受试者和患者人群中，常观察到轻度一过性转氨酶升高。在帕瑞肽的所有临床研究中，极少数病例同时发生ALT升高大于3倍ULN和胆红素升高大于2倍ULN。
建议在应用本品治疗前以及治疗开始后1-2周对肝功能进行检查，并在之后3个月中每个月对肝功能进行一次检查。此外，在有临床指征时应该监测肝功能情况。
对出现转氨酶升高的患者应该进行第二次肝功能检查，以证实检查结果。如果证实确实有转氨酶的升高则应该对患者进行较密集的肝功能监测，直至肝功能指标恢复至治疗前水平。如果患者出现黄疸或其他有临床意义的肝功能异常，或天冬氨酸氨基转移酶(AST)或ALT持续大于或等于5倍ULN，或如果ALT或AST升高大于3倍ULN同时伴有胆红素升高大于2倍ULN，则应该停用本品。停止本品治疗后，应该继续监测患者的肝功能直至指标恢复正常。如果怀疑肝功能异常与本品相关，则不应重新开始治疗。
胆囊及其相关事件
胆石症是一种已知的与长期应用生长抑素类似物相关的药物不良反应，在本品的临床研究中常有报道。因此，推荐在本品治疗前及治疗过程中每6-12个月时进行胆囊的超声检查。应用本品治疗的患者的胆石症大部分是无症状的；有症状的胆石症应该按照临床常规进行治疗。
垂体激素
垂体激素分泌不足在经蝶窦手术后常见，在垂体放疗后更为常见。因此，持续或复发性库欣氏病患者可能存在一种或多种垂体激素缺乏。由于本品的药理活性是模拟生长抑素，除了抑制ACTH以外，不排除其同时抑制其它垂体激素。因此，应在开始治疗前评估垂体功能(例如，TSH/游离T4、GH/IGF-1)，并在治疗过程中根据临床需要定期进行监测。
药物-药物相互作用
本品可能会降低环孢霉素的相对生物利用度。本品与环孢霉素联合应用时，可能需要调整环孢霉素的用量以维持其治疗水平。

妊娠
在妊娠女性中没有使用本品的充足数据。动物研究证明本品有生殖毒性。尚不清楚对人体的潜在风险。仅当预期获益超过对胎儿的风险时，才可以在妊娠期间使用本品。
分娩
没有相应的人体数据。大鼠研究证明对分娩无影响。
哺乳
尚不清楚帕瑞肽是否经人乳汁分泌。接受帕瑞肽给药大鼠的数据证明乳汁中有本品分泌。帕瑞肽治疗期间应停止哺乳。
生育能力
尚不清楚本品是否影响人类的生育能力。大鼠研究证明可影响雌性大鼠生殖参数。

尚未在儿童患者中确定帕瑞肽的安全性和有效性。

帕瑞肽在65岁以上患者中应用的数据有限，但没有证据提示在老年患者中需要调整给药剂量。

预期对帕瑞肽的药代动力学有影响的相互作用
在健康受试者中进行了帕瑞肽皮下注射剂与P-gp抑制剂维拉帕米的药物相互作用研究，结果表明P-gp抑制剂并不改变帕瑞肽的药代动力学特征(暴露程度或速度)。
预期帕瑞肽对其他药物药代动力学的影响
帕瑞肽可能会降低环孢霉素的相对生物利用度。帕瑞肽与环孢霉素联合应用时，可能需要调整环孢霉素的给药剂量以维持其治疗水平。
预期的药效学相互作用
延长QT间期的药物
帕瑞肽与能够延长QT间期药物联合应用时需谨慎，如Ⅰa类抗心律失常药(如奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺)、Ⅲ类抗心律失常药(如胺碘酮、屈奈达隆、索他洛尔、多菲利特、伊布利特)、某些抗感染药(如静脉用红霉素、喷他脒注射剂、克拉霉素、莫西沙星)、某些抗精神病药物(如氯丙嗪、硫利达嗪、氟奋乃静、匹莫齐特、氟哌啶醇、泰必利、氨磺必利、舍吲哚、美沙酮)、某些抗组胺药(如特非那定、阿司咪唑、咪唑斯汀)、抗疟药(如氯喹、卤泛群、本芴醇)以及某些抗真菌药(如酮康唑，洗发剂中的酮康唑除外)。
减慢心率的药物
当应用帕瑞肽的患者合并应用减慢心率药物时，推荐监测心率，尤其是在治疗开始时。减慢心率的药物如β受体阻滞剂(如美托洛尔、卡替洛尔、普萘洛尔、索他洛尔)、乙酰胆碱酯酶抑制剂(如卡巴拉汀、毒扁豆碱)、钙离子拮抗剂(如维拉帕米、地尔硫卓、苄普地尔)以及某些抗心律失常药。
胰岛素和降糖药物
当应用帕瑞肽的患者合并应用胰岛素和降糖药时(如二甲双胍、利拉糖肽、维格列汀、那格列奈)，需要调整胰岛素和降糖药的用量(减量或加量)。

在采用皮下注射给药的患者中无本品用药过量的报告。在健康志愿者的研究中给药的最高剂量达每次2.1mg b.i.d.时，发生率较高的不良反应为腹泻。
发生用药过量时，建议根据患者的临床情况，给予恰当的支持治疗直至不良事件治愈或缓解。

在接受过垂体手术但仍患有持续性或者复发性库欣氏病患者，以及不适合手术或拒绝手术的未经治疗的库欣氏病患者中，进行了一项Ⅲ期、多中心、随机研究，评价两个剂量水平的帕瑞肽在12个月的治疗期中的安全性和有效性。
该研究入选了162名基线UFC＞1.5倍ULN的患者，按照1:1比例随机分组分别接受皮下注射帕瑞肽0.6mg b.i.d.或0.9mg b.i.d的治疗。治疗3个月后，平均24小时UFC(mUFC)≤2倍ULN并且低于或等于其基线值的患者继续应用随机时的剂量治疗直至研究第6个月。不符合这些标准的患者将揭盲，并以0.3mg b.i.d的幅度增加剂量。在研究初始治疗6个月后，患者进入扩展的6个月开放治疗阶段。如果在6个月时没有达到预期疗效，或在开放治疗阶段不能维持疗效，可按照0.3mg b.i.d的幅度增加剂量。研究中任何时候出现了耐受性问题，都可按照0.3mg b.i.d的幅度减少剂量。
研究预设的主要有效性终点是在治疗6个月后每组达到mUFC正常化(UFC≤ULN)以及在治疗中没有增加剂量(相对于随机剂量)的患者比例。次要终点包括以下参数较基线的改变：24小时UFC、血浆ACTH、血清皮质醇水平、库欣氏病临床症状和体征以及采用Cushing QoL测定的健康相关的生活质量(HRQL)。所有分析按照随机剂量组进行。
两个随机剂量组之间基线人口统计学具有可比性，并与库欣氏病流行病学相一致。患者平均年龄40岁左右，主要为女性患者(77.8%)。大多数患者为持续或复发库欣氏病(83.3%)，每个治疗组均仅有少数患者(≤5%)既往前曾进行垂体放疗。
除基线24小时UFC平均值有明显差异外(0.6mg b.i.d.组1,156nmol/24小时；0.9mg b.i.d.组781nmol/24小时；正常范围30-145nmol/24小时)，2个随机剂量组之间其他的基线特征具有可比性。
结果
在治疗6个月时，观察到帕瑞肽0.6mg b.i.d.组和0.9mg b.i.d.组mUFC水平恢复正常的患者比例分别为14.6%(95%CI 7.0-22.3)和26.3%(95%CI 16.6-35.9)。0.9mg b.i.d.组达到主要有效性目的，95%CI下限高于预先规定的15%的界限。0.9mg b.i.d.组的结果显示基线mUFC越低，疗效越好。0.6mg b.i.d.组和0.9mg b.i.d.组在12个月时mUFC水平恢复正常的患者比例与6个月时相似，分别为13.4%和25.0%。
在支持性疗效分析中，按照临床疗效将患者(不论在3个月时是否有剂量增加)分为3类：控制(UFC≤ULN)、部分控制(UFC＞ULN但是较基线UFC降低≥50%)或未控制(其他所有患者)。6个月时，0.6mg b.i.d.组和0.9mg b.i.d.组达到控制或部分控制的患者比例分别为34%和41%。在研究第1个月和第2个月时未控制的患者，在研究第6个月和第12个月时基本上(90%)仍为未控制。
应用帕瑞肽治疗1个月后，两个剂量组都出现了mUFC水平的下降，并且随时间的进展而保持稳定。
研究第6个月和第12个月时，平均和中位UFC较基线UFC的百分比也出现了明显的降低(表3)。在每个剂量组的各个时间点，均观察到平均血清皮质醇和血浆ACTH水平的降低。
表3 每个随机剂量治疗组在研究第6和第12个月时平均和中位UFC水平较基线变化的百分比

		帕瑞肽 0.6mg每日2次 %改变(n)	帕瑞肽 0.9mg每日2次 %改变(n)
平均UFC水平较基线的变化(%)	6个月	-27.5*(52)	-48.4(51)
	12个月	-41.3(37)	-54.5(35)
中位UFC水平较基线的变化(%)	6个月	-47.9(52)	-47.9(51)
	12个月	-67.6(37)	-62.4(35)

*：包括1名明显离群值的受试者，其较基线变化百分比为+542.2%。
在治疗6个月时，可观察到有临床意义的坐位收缩压和舒张压、体重指数(BMI)和总胆固醇的下降。在mUFC完全和部分控制的患者中可观察到这些参数总体的下降，但在UFC正常化的患者中更为明显。在12个月时观察到相似的趋势。
中国数据
共有20名中国患者参加了上述Ⅲ期研究，其中10名患者随机接受0.6mg b.i.d.作为起始剂量治疗，另外10名患者接受0.9mg b.i.d.作为起始剂量治疗。中国患者基线情况与整体人群基本一致，但在0.6mg b.i.d.组中国患者基线中位mUFC水平高于总体人群(分别是1012.1nmol/天和730.0nmol/天)。研究中20名中国患者的有效性数据结果与总体人群的相一致，证明本品能够有效地降低UFC、血浆ACTH和血清皮质醇，能够降低血压，并可以改善其他库欣氏病相关的临床体征和症状。第6个月时达到主要有效性终点的中国患者为20.0%(4名患者，均来自0.9mg b.i.d.组)，达到控制或部分控制的患者比例为45.0%(0.6和0.9mg b.i.d.组分别为40.0%和50.0%)。中国患者0.6mg b.i.d.组和0.9mg b.i.d.组mUFC较基线的中位改变分别为-365.5和-330.3nmol/天，mUFC较基线改变的中位百分比分别为-41.2%和-47.9%。几乎所有(＞92%)在第1、2或3个月时未控制的患者在6个月时仍未控制。这一结果提示了早期识别临床获益不佳的患者的可能性。在两个剂量组中都观察到库欣氏病临床体征和症状随着mUFC的降低而得到改善。中国患者第6个月HRQL评分较基线增加，表明患者生活质量得到改善。

药理作用
帕瑞肽是环六肽生长抑素类似物，通过结合生长抑素受体(SSTR)发挥其药理学活性。已知人生长抑素受体有5种亚型：SSTR1、2、3、4和5。正常生理条件下，这些受体亚型在不同组织中表达。库欣氏病患者的促皮质激素肿瘤细胞有过量SSTR5表达，其他亚型不表达或表达水平很低。帕瑞肽结合并激活SSTR，抑制ACTH分泌，导致皮质醇分泌减少。
毒理研究
遗传毒性：帕瑞肽Ames试验、人外周淋巴细胞致突变试验、大鼠骨髓微核试验结果均为阴性。
生殖毒性：
大鼠交配前至妊娠期，皮下注射给予帕瑞肽0.1mg/kg(按体表面积计算低于人体临床暴露量)，可见着床丢失数显著增加，存活胚胎、黄体和着床点显著减少。1mg/kg(按体表面积计算，高于临床最大治疗暴露量的5倍)剂量可见发情周期异常或非周期性。
大鼠胚胎胎仔发育毒性试验中，皮下注射给予帕瑞肽1、5、10mg/kg，各剂量下可见母体毒性。按AUC计算，1mg/kg剂量高于临床最大治疗剂量的4倍。
兔胚胎胎仔发育毒性试验中，皮下注射给予帕瑞肽0.05、1、5mg/kg。1mg/kg剂量下可见母体毒性(按AUC计算，该剂量高于临床最大治疗剂量的7倍)。0.05mg/kg剂量下可见骨骼异常(按AUC计算，该剂量低于临床最大治疗剂量)。
大鼠围产期毒性试验中，皮下注射给予帕瑞肽2、5、10mg/kg，各剂量下均可见母体毒性(按体表面积计算，2mg/kg高于临床最大治疗剂量的12倍)。2mg/kg剂量下可见由于GH抑制导致生理发育迟缓。离乳后，幼仔体重增量与对照组相当，提示上述发育迟缓是可逆的。
致癌性：大鼠致癌性试验中，皮下注射给予帕瑞肽0.01、0.05、0.3mg/kg/天，连续104周。在暴露量高于临床推荐最大剂量1.8mg/kg/天的暴露量的7倍时，未见药物相关的肿瘤。
转基因小鼠皮下注射给予帕瑞肽0.5、1.0、2.5mg/kg/天，连续26周，未见致癌性。

吸收
在健康志愿者中本品皮下给药可快速吸收，血药浓度达峰时间T_max为0.25-0.5小时。在单次给药和多次给药后C_max和AUC都大致与剂量呈比例关系。
尚未进行本品在人体的生物利用度的临床研究。根据大鼠和猴非临床研究的绝对生物利用度数据，预期在人体中帕瑞肽皮下给药的绝对生物利用度是完全的。
因本品是经胃肠外途径给药，其吸收不太可能受进食的影响。
分布
健康志愿者中本品广泛分布，表观分布容积大(V_z/F＞100L)。药物在全血细胞和血浆之间的分布不受药物浓度的影响，且本品主要分布在血浆中(91%)。本品与血浆蛋白的结合为中度(88%)，不受药物浓度的影响。
根据体外数据，本品可能是外排转运体P-gp(P-糖蛋白)的底物。根据体外数据，本品不是外排转运体BCRP(乳腺癌耐药蛋白)、摄入转运体OCT1(有机阳离子转运子1)、OATP(有机阴离子转运多肽)1B1、1B3或2B1的底物。在治疗剂量水平下，本品也不是UGT1A1，OATP，1B1或1B3，P-gp，BCRP，MRP2以及BSEP的抑制剂。
生物转化
本品对代谢高度稳定，体外数据表明本品并不是任何主要CYP450酶的底物、抑制剂或诱导剂。在健康志愿者血浆、尿和粪便中本品的主要以原形药物存在。
排泄
本品皮下给药主要经肝脏清除(胆汁排泄)，少量经肾脏清除。在人体ADME研究中，本品单剂量0.6mg皮下给药在给药后前10天，共回收55.9±6.63%的放射活性物质，粪便中回收48.3±8.16%，尿中回收的7.63±2.03%。
本品在健康志愿者和库欣氏病患者的清除率(CL/F)分别约为6.7L/小时和3.8L/小时。根据AUC的蓄积比，健康志愿者中有效半衰期(t_1/2,eff)大约为12小时。
稳态药代动力学
不同皮下给药剂量研究显示，健康志愿者中本品的剂量范围为0.05-0.6mg每日一次(q.d.)，以及库欣氏病患者中本品0.3mg-1.2mg b.i.d时，药代动力学曲线呈线性，且药代动力学参数不随时间而改变。库欣氏病患者群体药代动力学分析提示90%稳态C_max和90%稳态AUC分别在给药后1.5和15天达到。根据AUC的蓄积比，健康志愿者中计算得到的有效半衰期(t_1/2,eff)大约为12小时(0.05、0.2和0.6mg q.d剂量组平均在10和13小时之间)(参见【用法用量】)。
特殊人群：
儿童患者
没有进行儿童患者的临床研究。
肾功能损害患者
尚未在肾功能异常患者中进行临床研究。但人体中少量帕瑞肽经肾清除。预期肾功能水平不会明显影响循环中帕瑞肽的药物水平。
肝功能损害患者
在肝功能损害(Child-Pugh A、B和C)受试者的临床研究中，与肝功能正常的受试者相比，中重度肝功能损害(Child-Pugh B和C)的受试者药物暴露量存在明显差异。中重度肝功能损害组AUC_inf分别升高60%和79%，C_max分别升高67%和69%，CL/F分别降低37%和44%。
老年患者(≥65岁)
库欣氏病患者的群体药代动力学分析显示年龄为协变量。随着年龄的增加，系统清除率降低、药代动力学暴露增加。在年龄范围为18-73岁的临床研究中，每12小时给药间期内的稳态药时曲线下面积(AUC_ss)相对于41岁典型患者的变异为86%至110%。该变异度为中度，考虑到该变量是从宽年龄范围所观察到的效应，因此认为其意义较小。
年龄超过65岁的库欣氏病患者的数据有限，但是与年轻患者相比，在安全性和有效性方面没有任何提示有临床意义的差异。
人口统计学
本品的群体药代动力学分析提示，种族和性别对PK参数没有影响。
在库欣氏病患者群体PK分析中瘦体重(总体重减去估计体脂重量)为协变量。瘦体重范围为33-83kg的研究中，AUC相对于49kg典型患者的变异为67%-134%(相当于总体重范围是43.0-175kg，中位体重为77.4kg)。认为这一变化为中度且临床意义很小。
在中国人群中的药代动力学
一项Ⅰ期临床研究共入选了45名中国健康志愿者。每个受试者接受了帕瑞肽0.3mg、0.6mg和0.9mg单剂给药，以及帕瑞肽0.3mg、0.6mg和0.9mg每天2次多剂给药。皮下注射给药后帕瑞肽吸收迅速，单次给药后中位达峰时间为0.5小时，多次给药后中位达峰时间为0.25-0.5小时。中国健康志愿者中帕瑞肽单次给药后的终末半衰期约为10-13小时。单次给药后帕瑞肽清除率(CL/F)为7.3-8.4升/h，多次给药后帕瑞肽的清除率(CL_ss/F)为6.7-7.3升/h。
帕瑞肽0.3-0.9mg剂量范围内，中国健康志愿者单次和多次给药后药物暴露量大致与给药剂量呈比例关系，药代动力学参数不随时间变化而改变。
一项Ⅲ期临床研究共入选了20名中国库欣氏病患者，研究中采集了患者稳态时的药物谷浓度，分析发现中国库欣氏病患者的稳态药物谷浓度与其他人群相似(表5)。
表5 中国库欣氏病患者的稳态药物谷浓度与其他人群患者的比较

	中国库欣氏病患者				非中国库欣氏病患者
			90%置信区间				90%CI置信区间
给药剂量(mg)	N*	几何均数(ng/mL)	低限	高限	N*	几何均数(ng/mL)	低限	高限
0.3					17	2.98	2.64	3.35
0.6	12	6.03	5.14	7.07	80	5.19	4.86	5.54
0.9	17	8.75	7.47	10.25	98	7.53	7.06	8.04
1.2					33	11.41	10.47	12.44
*：研究中允许受试者上调或下调给药剂量。因此N为实际接受过某一剂量组治疗的总例数。 90%置信区间几何均数的点估计由线性混合模型计算。对数转换的稳态药物谷浓度为应变量，种族和给药剂量为固定效应，受试者为随机效应。

避光，不超过30℃保存。

玻璃安瓿。
6瓶/盒，18瓶/盒，30瓶/盒，60瓶/盒。

24个月。

进口药品注册标准JX20130220。

1ml:0.3mg：H20150315，H20150316
1ml:0.6mg：H20150317，H20150318
1ml:0.9mg：H20150319，H20150320

公司名称：英国Novartis Europharm Limited
生产厂：瑞士Novartis Pharma Stein AG
生产地址：Schaffhauserstrasse,4332 Stein,Switzerland
国内联系地址：北京市昌平区永安路31号
邮政编码：102200
联系电话：400-818-0600/800-990-0016
传真：010-65057099
网址：www.novartis.com.cn