头孢妥仑匹酯颗粒

核准日期：2015年4月29日

对本剂成份有休克既往史的患者禁用

本品主要成份为头孢妥仑匹酯，其化学名称为：(-)-(6R，7R)-2，2-二甲基丙酰氧甲基7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亚氨乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯
其结构式为：

分子式：C₂₅H₂₈N₆O₇S₃
分子量：620.72

本品为加矫味剂的细粒，芳香，味甜微苦。

本品对以下菌种敏感：葡萄球菌属、链球菌属、肺炎链球菌、卡他莫拉菌、大肠埃希菌、枸橼酸杆菌属、克雷伯杆菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、变形杆菌属、摩根杆菌、普罗威登菌属、流感嗜血杆菌、百日咳杆菌、消化链球菌属、拟杆菌属、普雷沃菌属、痤疮丙酸杆菌。
本品适用于敏感菌引起的下列感染：浅表性皮肤感染、深部皮肤感染、淋巴管及淋巴结炎、慢性脓皮病、外伤、烫伤以及手术创口等的继发性感染、肛周脓肿、咽炎及喉炎、扁桃体炎(包括扁桃体周围炎、扁桃体周围脓肿)、急性支气管炎、肺炎、肺脓肿、慢性呼吸系统病变的继发性感染、中耳炎、鼻窦炎、牙周炎、颌炎、膀胱炎、肾盂肾炎、猩红热、百日咳。

以头孢妥仑计：(1)30mg/袋；(2)50mg/袋。

肺炎、中耳炎、鼻窦炎：
通常，小儿服用头孢妥仑匹酯1次3mg(效价)/kg、1天3次餐后口服。
根据需要，可以将用量增加至1次6mg(效价)/kg，但是不宜超过成人用量的上限剂量1次200mg(效价)，1日3次(1日600mg(效价))。
除上述疾病之外的其他感染：
通常，小儿服用头孢妥仑匹酯1次3mg(效价)/kg、1天3次，饭后口服。可以随年龄及症状，适宜增减用量。但是不宜超过成人用量的上限剂量1次200mg(效价)，1日3次(1日600mg(效价))。
在本药使用过程中，为防止耐药菌的发生，原则上应当确认病原菌对本药物的敏感性，在疾病治疗所须的最短期间内服药。
对于严重肾功能障碍的患者，应当设置给药间隔期进行服用。(参照“慎重给药”以及【药物动力学】项)

1991～1992年在日本曾对456例患儿进行了临床试验的安全性评价，其中有19例(4.17%)出现不良反应。表现为：消化系统症状(腹泻)17件(3.73%)；过敏症状(皮疹、皮肤发红各1件)2件(0.44%)。另外，临床检查值异常变化发生率为3.60%(10例/278例)，其中主要为谷草转氨酶(AST)升高0.45%(1件/222件)、谷丙转氨酶(ALT)升高0.90%(2件/222件)等肝功能异常和嗜酸性粒细胞增多1.97%(5件/254件)等血象异常^备注1)。
备注1)：以病例数统计不良反应或者临床检查值异常时，计数单位为“例”；以单个症状或者单项临床检查值进行统计时，计数单位为“件”。下同。
肺炎、中耳炎和鼻窦炎的儿童临床试验中，头孢妥仑匹酯1次6mg(效价)/kg、1日3次，安全性评价的115例患儿中，有36例(31.3%)出现了不良反应，主要表现为腹泻和软便的有28例(24.3%)。另外在临床检验值上方面，接受安全性检查的113例患儿中，有7例(6.2%)出现了临床检验值的异常，主要表现为血小板增加等。
在日本上市后对5,821例患者进行上市后临床研究，不良反应发生病例数为136例(2.34%)，不良反应发生件数为146件。主要的不良反应为消化系统异常(腹泻、软便等)121例(2.08%)、皮肤及皮肤附属器异常(皮疹、荨麻疹)10例(0.17%)等。
其他不良反应见下表：

种类/发生率	发生率为0.1～低于5%	发生率低于0.1%
过敏反应备注2)	皮疹	荨麻疹、红斑、瘙痒、发热、淋巴结肿大、关节疼痛
血液备注3)	嗜酸性粒细胞增多	粒细胞减少、血小板减少
肝脏备注3)	谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)升高	黄疸、碱性磷酸酶(ALP)升高
肾脏	－	血尿素氮(BUN)升高、血清肌酐上升、蛋白尿
消化系统	腹泻、软便、嗳气、胃部不适、腹痛	腹部膨胀感、恶心、呕吐
菌群交替现象	－	口腔炎、念珠菌病
维生素缺乏	－	维生素K缺乏症状(低凝血酶原血症、出血倾向等)、维生素B缺乏症状(舌炎、口腔炎、食欲不振、神经炎等)
其他	－	头痛、眩晕、浮肿、麻木
	在长期给药的患者中，临床化验值异常(AST升高、ALT升高、嗜酸性粒细胞增加等)的发生率有增高的倾向备注4)

备注2)出现症状时，应当停止给药并采取适当的治疗措施。
备注3)进行严密观察，出现异常情况时，应当中止给药并采取适当的治疗措施。
备注4)对于这样的患者应注意进行定期的检查。
严重不良反应
(1)有引起休克、过敏反应(发生率低于0.1%)的可能。在服药期间应严密观察，如果出现不适感、口内感觉异常、喘鸣、眩晕、排便感、耳鸣、出汗等症状，应停止给药，并采取适当的治疗措施。
(2)伪膜性肠炎：发生率低于0.1%。应密切观察排便情况。当发生腹痛、频繁腹泻时，应当立即停止给药，并采取适当的治疗措施。
(3)因有引起中毒性表皮坏死溶解症(Toxic Epidemal Necrolysis：TEN)、皮肤粘膜眼综合症(Stevens-Johnson症候群)(低于0.1%)的可能，应密切观察，出现异常情况时，应当立即停止给药，并采取适当的治疗措施。
(4)有出现伴有发热、咳嗽、呼吸困难、胸部X线影像异常、嗜酸性粒细胞增多等间质性肺炎、PIE综合症(发生率低于0.1%)的可能。应当注意密切观察，出现这些症状时，立即停止给药，并采用肾上腺皮质激素等的支持治疗。
(5)有出现伴有黄疸、谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)和碱性磷酸酶(ALP)显著升高的肝功能异常(发生率低于0.1%)的可能，故应通过定期检查等方式密切观察相应指标，发现异常时，应当立即停止给药，并采取适当的治疗措施。
(6)有出现急性肾衰等严重的肾功能障碍(发生率低于0.1%)的可能，故应进行定期检查并进行密切观察，发现异常时，应当立即停止给药，并采取适当的治疗措施。
(7)有出现粒细胞缺乏症(发生率低于0.1%)、溶血性贫血(低于0.1%)的可能，故应进行定期检查并密切观察情况，出现异常时，应当立即停止给药，并采取适当的治疗措施。
(8)在给小儿(特别是乳幼儿)长期使用含有匹酯基(Pivoxil基)抗生素时出现低肉毒碱血症引起的低血糖(发生率不祥)，所以当出现痉挛、意识障碍等低血糖症状时，应当立即停止给药，并采取相应措施。

对本药及成分之一有休克既往史的患者禁用。

(1)慎重给药(对以下患者应当慎重给药)
1)对于青霉素类抗生素有过敏既往史的患者。
2)本人或父母、兄弟中有容易发生支气管哮喘、皮疹、荨麻疹等过敏症状体质的患者。
3)严重的肾功能障碍患者［血药浓度维持不变。(参照【药代动力学】项)］。
4)经口摄取不良的患者或者采取非经口营养的患者、高龄者、全身状态不佳的患者［严密观察是否有缺乏维生素K症状出现。］
(2)重要的基本注意事项
1)因本药有引起休克的可能，应进行详细的问诊。
2)有因使用包括本品在内的含有匹酯基的抗生素(头孢妥仑匹酯、盐酸头孢卡品酯一水合物、头孢特仑新戊酯)所致的、伴随三甲基乙酸(含有匹酯基的抗生素的代谢物质)的代谢、排泄的血清肉毒碱降低的报告。另外，对于小儿(特别是婴幼儿)，由于出现了因服用含有匹酯基的抗生素而导致的伴随低肉毒碱血症的低血糖现象，所以在使用含有匹酯基的抗生素时应注意肉毒碱的降低(参照“不良反应”)。
3)对于未满3岁的患儿，当用药量为1次6mg(效价)/kg、1天3次时，由于腹泻、软便的出现频率较高，出现这些症状的时候要根据具体症状采取适当的对症治疗措施(参照“儿童用药”项)。
(3)对临床化验值的影响
1)用斑氏(Benedict)试剂、费林氏(Fehling)试剂、尿糖试纸(CLINITEST)进行尿糖检查时，有假阳性出现的可能性，应予以注意。
2)有出现库姆斯氏试验阳性的可能，应予以注意。

不适用

对于低出生体重儿和新生儿用药安全性还没有确定。
对于3岁未满小儿，当用药量为1次6mg(效价)/kg、1日3次时，腹泻、软便的发生频率较高，故应注意。[以肺炎、中耳炎和鼻窦炎患儿为研究对象，按照1次6mg(效价)/kg、1日3次的用法用量给药时，腹泻、软便的不良反应发生率在3岁未满患儿为36.2%(17例/47例)，3岁以上患儿为16.2%(11例/68例)]。

不适用

与抗酸剂合用会使其吸收率降低，与丙磺舒合用会使其尿中排泄率降低。

尚缺乏相关报道。

药理作用
头孢妥仑匹酯在肠壁代谢成头孢妥仑而发挥抗菌作用。头孢妥仑通过与细菌的青霉素结合蛋白(PBP)结合，抑制细菌细胞壁合成。
毒理研究
生殖毒性：
大鼠妊娠前、妊娠初期及胎仔器官形成期经口给药125、250、500、1,000mg/kg/日，围产期及哺乳期经口给药90、250、750mg/kg/日。家兔胎仔器官形成期经口给药2、4、7.5、15、30mg/kg/日(以头孢妥仑匹酯计)。结果显示：在大鼠母体未见对生殖功能的影响；在胎鼠器官形成期给药500mg/kg/日以上组，可见骶尾椎骨化数减少，但未见致畸作用；对仔鼠出生后生长、行动及生殖功能未见影响；家兔7.5mg/kg/日以上给药组出现流产及胎兔存活数减少，但未见致畸作用。

(1)吸收与分布
1)血药浓度
肾功能正常小儿患者饭后分别1次口服3mg/kg、6mg/kg时，头孢妥仑的血清中浓度及药代动力学参数，如图1和表1所示，有用量依存性。

图1  肾功能正常小儿患者血清中头孢妥仑的浓度
表1  肾功能正常小儿患者的药代动力学参数

给药量	Cmax(mg/ml)	T1/2(hr)	AUC0-∞(mg×hr/ml)
●∶3mg/kg(n＝19)	1.45	2.25	7.16
○∶6mg/kg(n＝18)	2.85	1.68	11.90

〔参考〕
2)体液及组织内浓度
分布于患者咳痰、扁桃体组织、上颌窦粘膜、皮肤组织、乳腺组织、胆囊组织、子宫阴道、子宫颈部、睑板腺组织、拔牙后创面等，但不分布于乳汁中。
3)蛋白结合
在体外用超滤法测定表明，本药浓度为91.5%时和人血清蛋白的结合率为25mg/mL。
(2)代谢、排泄
头孢妥仑匹酯在吸收时，代谢成具有抗菌活性的头孢妥仑及特戊酸。特戊酸经卡尼汀络合后，以特戊酸卡尼汀形式从尿中排泄。头孢妥仑几乎不经代谢而直接从尿及胆汁中排泄。肾功能正常小儿患者饭后分别1次口服3mg/kg、6mg/kg时，头孢妥仑的尿中排泄率(0～8小时)分别约为20%及17%。
(3)肾功能损害时的血清中浓度及尿中排泄
肾功能损害患者及进行人工透析患者(均为成人)，饭后口服用药200mg时，血清中头孢妥仑的浓度及药代动力学参数如图2和表2所示，均以高值推移，与肾功能损害程度相应的T_1/2延迟。

图2  肾功能损害患者的头孢妥仑血清中浓度
表2  肾功能损害患者的药代动力学参数

患者条件 〔Ccr(ml/min)〕	例数	Tmax (hr)	Cmax (mg/mL)	T1/2 (hr)	AUC0-∞ (mg×hr/ml)
轻度〔51～70〕	3	2	2.32	1.13	10.2
中度〔30～50〕	4	4	2.17	2.06	16.4
重度〔＜30〕	2	8	3.70	5.68	53.5
透析患者※	1	6	4.60	5.37	50.2

※∶非透析日
另外，随肾功能损害程度的增加，头孢妥仑从尿中的排泄率降低，排泄延迟。

遮光、密封，在凉暗处保存。

硅塑复合膜袋装，每袋包装(1)0.3g；(2)0.5g。

24个月。

JX20090123

H20150211；H20150212

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