度普利尤单抗注射液

核准日期：2020年6月17日

本品活性成份为度普利尤单抗。度普利尤单抗系采用中国仓鼠卵巢细胞(CHO-K1)表达制备的靶向白细胞介素-4受体亚基α(IL-4R-α)的全人单克隆抗体(IgG4型)，能够抑制IL-4/IL-13信号传导。
辅料：组氨酸、盐酸组氨酸、盐酸精氨酸、聚山梨酯80、醋酸钠、冰醋酸、蔗糖和注射用水。

透明至略带乳白色、无色至淡黄色溶液，无可见颗粒。

本品用于治疗外用处方药控制不佳或不建议使用外用处方药的成人中重度特应性皮炎。本品可与或不与外用皮质类固醇联合使用。

300mg(2.0mL)/支(预充式注射器)

    本品应由具有适应症诊断和治疗经验的医疗卫生专业人员处方。
剂量
    推荐成人患者使用本品的初始剂量为600mg(300mg注射两次)，继以每两周一次给予300mg，皮下注射给药。
    本品可与或不与外用皮质类固醇联合使用。可使用外用钙调神经磷酸酶抑制剂，但应仅限于问题部位，如面部、颈部、褶皱区域和生殖器部位。
    本品治疗特应性皮炎16周后无效的患者应考虑停止治疗。一些在初始治疗中部分应答的患者可能会在16周后的继续治疗中获得病情改善。若本品治疗必须中止，患者仍能成功接受重新治疗。
给药方法
    皮下使用。本品通过皮下注射至大腿或腹部，肚脐周围5厘米以内的区域除外。如果由他人进行注射，也可注射于上臂。
    对于600mg初始剂量，应在不同的注射部位接连注射两次300mg本品。
    建议每次注射时轮换注射部位。本品不应注射至脆弱、受损或有瘀伤、疤痕的皮肤上。
    在医疗卫生专业人员认可的情况下，患者可以自行注射本品，或者由患者的看护人员进行给药。在使用前，应根据包装说明书中的使用说明(见文末图示)，对患者和/或看护人员，提供适当的准备和使用本品的培训。
错过用药
    如果错过一次用药，应尽快给药。此后，恢复在规定时间内的定期给药。
特殊人群
老年患者(≥65岁)
    对于老年患者，不建议调整剂量(见【药代动力学】)。
肾功能不全
    轻度或中度肾损害患者不需要调整剂量。本品在严重肾损害患者中的数据极其有限(见【药代动力学】)。
肝损伤
    尚无本品在肝功能损害患者中的数据(见【药代动力学】)。
体重
    不建议根据体重调整剂量(见【药代动力学】)。

安全性特征概要
    最常见的不良反应是注射部位反应、结膜炎、睑缘炎和口腔疱疹。特应性皮炎开发项目中报告的血清病/血清病样反应病例非常罕见(见【注意事项】)。
    在单药治疗研究中，因不良事件中止治疗的患者比例：安慰剂组为1.9%，度普利尤单抗300mg每两周一次(Q2W)组为1.9%，度普利尤单抗300mg每一周一次(QW)组为1.5%。在联用外用皮质类固醇(TCS)的研究中，因不良事件中止治疗的患者比例：安慰剂+TCS组为7.6%，度普利尤单抗300mg Q2W+TCS组为1.8%，度普利尤单抗300mg QW+TCS组为2.9%。
不良反应列表
    在四项随机、双盲、安慰剂对照研究(分别为SOLO1,SOLO2,CHRONOS和CAFÉ研究)和一项剂量范围研究(R668-AD-1021研究)中，评估本品对中度至重度特应性皮炎患者的安全性。在这5项试验中，1689例受试者接受本品皮下注射治疗，联合或不联合外用皮质类固醇(TCS)。共有305例患者接受本品治疗至少1年。
    表1中列出了按系统器官分类和频率划分的在特应性皮炎临床试验中观察到的不良反应，使用以下类别：十分常见(≥1/10)、常见(≥1/100至＜1/10)、偶见(≥1/1,000至＜1/100)、罕见(≥1/10,000至＜1/1,000)、十分罕见(＜1/10,000)。在每个频率分组中，不良反应以严重程度递减的顺序呈现。
表1 特应性皮炎治疗中的不良反应列表

MedDRA系统器官分类	频率	不良反应
感染及侵染类疾病	常见	结膜炎 口腔疱疹
血液及淋巴系统疾病	常见	嗜酸性粒细胞增多症
免疫系统疾病	十分罕见	血清病/血清病样反应
各类神经系统疾病	常见	头痛
眼器官疾病	常见	过敏性结膜炎 眼部瘙痒 睑缘炎
全身性疾病及给药部位各种反应	十分常见	注射部位反应

特定不良反应描述
超敏反应
    罕见本品给药后的血清病/血清病样反应和速发过敏反应病例报告(见【注意事项】)。
结膜炎和相关事件
    接受本品治疗的特应性皮炎患者出现结膜炎的频率升高。大部分患者的结膜炎在治疗期间痊愈或好转。(见【注意事项】)。
疱疹性湿疹
    在16周特应性皮炎的单药治疗研究中，度普利尤单抗组疱疹性湿疹报告比例＜1%，安慰剂组报告比例＜1%。在52周特应性皮炎的度普利尤单抗+TCS研究中，度普利尤单抗+TCS组疱疹性湿疹报告比例为0.2%，安慰剂+TCS组报告比例为1.9%。
嗜酸性粒细胞增多症
    本品治疗患者和安慰剂治疗患者相比，嗜酸粒细胞计数较基线的平均初始增长更高。在研究治疗期，嗜酸粒细胞计数下降到接近基线水平。
    据报告，度普利尤单抗治疗患者治疗中出现的嗜酸粒细胞增多症(≥5,000细胞/mcL)的比例＜1%，安慰剂治疗患者无报告。
感染
    在16周特应性皮炎的单药治疗研究中，安慰剂组有1.0%的患者报告严重感染，度普利尤单抗组有0.5%的患者报告严重感染。在52周特应性皮炎的CHRONOS研究中，安慰剂组有0.6%的患者报告严重感染，度普利尤单抗组有0.2%的患者报告严重感染。
免疫原性
    与所有治疗性蛋白一致，本品也可能具有免疫原性。
    抗药抗体(ADA)反应通常不会影响本品的暴露、安全性或有效性。
    在为期52周的研究中，安慰剂组中约3%的患者、本品组中2%的患者的抗药抗体(ADA)反应持续超过12周。在这些患者中，安慰剂组有0.7%的患者，本品治疗组有0.2%的患者还具有中和抗体反应，这些反应通常不伴有疗效丧失。
    在总体暴露汇总中，少于0.1%的患者表现出高滴度的ADA反应，伴有暴露和疗效降低。此外，有1例血清病患者和1例血清病样反应(＜0.1%)患者伴有高滴度ADA(见【注意事项】)。

对本品活性成分或者其他任何辅料有超敏反应者禁用。

超敏反应
    如果发生全身性超敏反应(速发型或迟发型)，应立即停用本品并开始适当的治疗。本品给药后，特应性皮炎开发项目中报告的血清病/血清病样反应病例非常罕见。(见【不良反应】)。
蠕虫感染
    已知蠕虫感染的患者被排除参加临床研究。本品通过抑制IL-4/IL-13信号传导，可能会影响针对蠕虫感染的免疫应答。原先存在蠕虫感染的患者应在开始使用本品前进行治疗。如果患者在接受本品治疗期间感染蠕虫，并且对抗蠕虫治疗无反应，则应停止本品治疗，直至感染消除。
结膜炎相关事件
    接受本品治疗的患者，如果发生结膜炎且经标准治疗不能缓解，则应接受眼科检查(见【不良反应】)。
合并哮喘的特应性皮炎患者
    在未咨询医生的情况下，接受本品治疗中度至重度特应性皮炎且合并哮喘的患者不应调整或停止哮喘治疗方案。停用本品后，应仔细监测合并哮喘患者。
疫苗接种
    本品给药时，不得同时给予活疫苗和减毒活疫苗，因为尚未确定此类操作的临床安全性和疗效。已评估了对TdaP疫苗(破伤风、白喉和百日咳三联疫苗)和脑膜炎球菌多糖疫苗的免疫应答(见【药物相互作用】)。建议在本品治疗前，患者应已根据当前免疫指南完成活疫苗和减毒活疫苗接种。
钠含量
    本品每300mg剂量含钠低于1mmol(23mg)，即基本“不含钠”。
对驾驶和操作机器能力的影响
    本品对驾驶或操作机器能力无影响或可以忽略不计。
配伍禁忌
    在无配伍禁忌研究的情况下，本品不得与其他药品混和。

妊娠
    本品在孕妇使用的数据非常有限。就生殖毒性而言，动物研究并未提示直接或间接的有害影响(见【药理毒理】)。本品是重组人IgG4单克隆抗体，已知人IgG抗体可穿过胎盘屏障，因此本品可能从母体传输至发育中的胎儿。只有证明潜在获益大于胎儿潜在风险时，才可在妊娠期间使用本品。
哺乳
    尚不清楚本品是否在人乳中排泄或摄入后全身吸收，但已知母体IgG存在于母乳中。做出是否停止母乳喂养或停止本品治疗的决定必须考虑母乳喂养对儿童的益处以及治疗对母亲的益处。
生育力
    动物研究未显示生育力受损(见【药理毒理】)。

本品在中国18岁以下特应性皮炎儿童患者的安全性和有效性尚未确立。在国外本品已完成用于治疗12-17岁特应性皮炎儿童患者的临床试验，包括患者药代动力学(PK)研究和多中心随机对照的有效性/安全性研究。

群体药代动力学分析未发现年龄对本品全身暴露有任何具有临床意义的影响。见【药代动力学】

在使用本品每周治疗一次，共16周的方案治疗特应性皮炎患者的研究中，评估了疫苗的免疫应答。经12周本品给药后，患者接种Tdap疫苗(T细胞依赖性)和脑膜炎球菌多糖疫苗(T细胞非依赖性)，并在4周后评估免疫应答。本品治疗组和安慰剂组患者对破伤风疫苗和脑膜炎球菌多糖疫苗的抗体反应相似。在研究中未观察到非活疫苗和本品之间的不良相互作用。
因此，接受本品治疗的患者可同时接种灭活或非活疫苗。关于活疫苗的信息，见【注意事项】。
在一项特应性皮炎患者的临床研究中，评估了本品对CYP底物药代动力学(PK)的影响。该研究收集的数据并未显示本品对CYP1A2、CYP3A、CYP2C19、CYP2D6或CYP2C9活性具有临床相关的影响。

本品用药过量无特殊治疗方法。如果出现药物过量，应监测患者是否有任何不良反应体征或症状，并立即采取适当的对症治疗。

    在全球三项关键性随机、双盲、安慰剂对照研究(SOLO1，SOLO2和CHRONOS)中评估了本品单药治疗以及联合外用皮质类固醇的疗效和安全性，共有2119例年龄在18岁及以上的中度至重度特应性皮炎(AD)患者参与，中至重度特应性皮炎定义为研究者总体评估(IGA)评分≥3，湿疹面积和严重程度指数(EASI)评分≥16，最低受累及体表面积(BSA)≥10%。入选至这三项研究符合条件的患者既往使用外用药物疗效不足。
    在所有三项研究中，患者1)在第1天接受初始剂量为600mg的度普利尤单抗(300mg，两次注射)，然后每两周一次300mg(Q2W)；2)在第1天接受初始剂量为600mg的度普利尤单抗，随后每周一次300mg(QW)；或3)接受相匹配的安慰剂。在所有研究中，本品通过皮下(SC)注射给药。如果需要控制无法耐受的特应性皮炎症状，则允许患者根据研究者的判断接受补救治疗(包括更高效的外用皮质类固醇或全身性免疫抑制剂)。接受补救治疗的患者视为非应答者。
    SOLO1研究入选了671例患者(224例接受安慰剂治疗，224例接受度普利尤单抗300mg Q2W治疗，223例接受度普利尤单抗300mg QW治疗)，治疗周期为16周。
    SOLO2研究入选了708例患者(236例接受安慰剂治疗，233例接受度普利尤单抗300mg Q2W治疗，239例接受度普利尤单抗300mg QW治疗)，治疗周期为16周。
    CHRONOS研究入选了740例患者(315例接受安慰剂+TCS治疗，106例接受度普利尤单抗300mg Q2W+TCS治疗，319例接受度普利尤单抗300mg QW+TCS治疗)，治疗周期为52周。接受本品或安慰剂联合使用TCS的患者从基线开始使用标准化方案。还允许患者使用外用钙调神经磷酸酶抑制剂(TCI)。
终点
    在所有三项关键性研究中，并列主要终点是自基线至第16周时IGA 0或1(“清除”或“几乎清除”)且0-4 IGA评分至少下降2分的患者比例、EASI至少改善75%(EASI-75)的患者比例。其他评估结果包括自基线至第16周EASI至少改善50%和90%(分别为EASI-50和EASI-90)的患者比例、由峰值瘙痒数字评估量表(NRS)测量的瘙痒减少程度以及特应性皮炎评分(SCORAD)变化百分比。其他次要终点包括患者湿疹自我评价(POEM)、皮肤病生活质量指数(DLQI)和医院焦虑抑郁量表(HADS)评分自基线至第16周的平均变化。在CHRONOS研究中，还在第52周时评估疗效。
基线特征
    在单药治疗研究中(SOLO1和SOLO2)，所有治疗组的平均年龄为38.3岁，平均体重为76.9kg，女性占42.1%，白种人占68.1%，亚洲人占21.8%，黑人占6.8%。在这些研究中，51.6%的患者基线IGA评分为3分(中度AD)，48.3%的患者基线IGA评分为4(重度AD)，32.4%的患者既往接受全身性免疫抑制剂治疗。基线平均EASI评分为33.0，基线瘙痒NRS周平均值为7.4，基线平均SCORAD评分为67.8，基线平均POEM评分为20.5，基线平均DLQI为15.0，基线平均HADS总评分为13.3。
    在联合TCS的研究(CHRONOS)中，所有治疗组的平均年龄为37.1岁，平均体重为74.5kg，女性占39.7%，白种人占66.2%，亚洲人占27.2%，黑人占4.6%。在这项研究中，53.1%的患者基线IGA评分为3分，46.9%的患者基线IGA评分为4分，33.6%的患者既往接受全身性免疫抑制剂治疗。基线平均EASI评分为32.5，基线周瘙痒NRS为7.3，基线平均SCORAD评分为66.4，基线平均POEM评分为20.1，基线平均DLQI为14.5，基线平均HADS总评分为12.7。
临床应答
16周单药治疗研究(SOLO1和SOLO2)
    在SOLO1和SOLO2研究中，从基线至第16周，与安慰剂组相比，随机分配至本品治疗的患者显著有更大比例患者实现IGA 0或1应答、EASI-75和/或瘙痒NRS改善≥4分(见表2)。
    与安慰剂组相比，随机分配至本品治疗的患者显著有更大比例患者实现瘙痒NRS迅速改善(定义为早在第2周改善≥4分；p＜0.01)，在整个治疗期，瘙痒NRS应答患者比例继续增加。瘙痒NRS改善伴随特应性皮炎客观体征的改善。
    图1和图2分别显示了自基线至第16周时的EASI平均变化百分比和NRS平均变化百分比。
表2 第16周本品单药治疗的疗效结果(FAS)

	SOLO1(FAS)a			SOLO2(FAS)a
	安慰剂	度普利尤单抗300mg Q2W	度普利尤单抗300mg QW	安慰剂	度普利尤单抗300mg Q2W	度普利尤单抗300mg QW
随机分组的患者数量	224	224	223	236	233	239
IGA0或1b，应答者百分比c	10.3%	37.9%e	37.2%e	8.5%	36.1%e	36.4%e
EASI-50，应答者百分比c	24.6%	68.8%e	61.0%e	22.0%	65.2%e	61.1%e
EASI-75，应答者百分比c	14.7%	51.3%e	52.5%e	11.9%	44.2%e	48.1%e
EASI-90，应答者百分比c	7.6%	35.7%e	33.2%e	7.2%	30.0%e	30.5%e
EASI，自基线的LS平均变化百分比(+/-SE)	-37.6% (3.28)	-72.3%e (2.63)	-72.0%e (2.56)	-30.9% (2.97)	-67.1%e (2.52)	-69.1%e (2.49)
SCORAD，自基线的LS平均变化百分比(+/-SE)	-29.0% (3.21)	-57.7%e (2.11)	-57.0%e (2.11)	-19.7% (2.52)	-51.1%e (2.02)	-53.5%e (2.03)
瘙痒NRS，自基线的LS平均变化百分比(+/-SE)	-26.1% (3.02)	-51.0%e (2.50)	-48.9%e(2.60)	-15.4% (2.98)	-44.3%e (2.28)	-48.3%e(2.35)
基线瘙痒NRS评分≥4的患者数量	212	213	201	221	225	228
瘙痒NRS(改善≥4分)，应答者百分比c,d	12.3%	40.8%e	40.3%e	9.5%	36.0%e	39.0%e

LS=最小二乘法；SE=标准误
^a全分析集(FAS)包括所有随机分组的患者。
^b应答者定义为IGA 0或1(“清除”或“几乎清除”)且0-4 IGA评分降低≥2分的患者。
^c接受过补救治疗或数据缺失的患者视为非应答者。
^d第2周时，相比于安慰剂组，度普利尤单抗组中显著有更多患者瘙痒NRS评分改善≥4分(P＜0.01)。
^ep值＜0.0001。
图1 SOLO1^a和SOLO2^a(FAS)^b研究中EASI自基线的平均变化百分比

LS=最小二乘法
^a在疗效终点的主要分析中，接受补救治疗或缺失数据的患者视为非应答者。
^b全分析集(FAS)包括所有随机分组的患者。
图2 SOLO1^a和SOLO2^a(FAS)^b研究中NRS自基线的平均变化百分比

LS=最小二乘法
^a在疗效终点的主要分析中，接受补救治疗或缺失数据的患者视为非应答者。
^b全分析集(FAS)包括所有随机分组的患者。
    SOLO1和SOLO2亚组(体重、年龄、性别、种族和背景治疗，包括免疫抑制剂)的治疗效果与总体研究人群结果一致。
52周联合TCS的研究(CHRONOS)
    从基线至第16周及第52周，与安慰剂+TCS组相比，随机分配至度普利尤单抗300mg Q2W+TCS治疗的患者显著有更大比例患者实现IGA 0或1应答，EASI-75和/或瘙痒NRS改善≥4分(见表3)。
    与安慰剂+TCS组相比，随机分配至度普利尤单抗+TCS治疗的患者显著有更大比例患者实现瘙痒NRS迅速改善(定义为早在第2周改善≥4分；p＜0.05)，在整个治疗期，瘙痒NRS应答患者的比例继续增加。瘙痒NRS改善伴随特应性皮炎客观体征的改善。
    图3和图4分别显示了在CHRONOS研究中直至第52周时的EASI较基线平均变化百分比和NRS较基线平均变化百分比。
表3 CHRONOS研究中本品联合使用TCS^a第16周和第52周的疗效结果

	第16周(FAS)b			第52周(第52周的FAS)b
	安慰剂+TCS	度普利尤单抗300mg Q2W+TCS	度普利尤单抗300mg QW+TCS	安慰剂+TCS	度普利尤单抗300mg Q2W+TCS	度普利尤单抗300mg QW+TCS
随机分组的患者数量	315	106	319	264	89	270
IGA 0或1C，应答者百分比d	12.4%	38.7%f	39.2%f	12.5%	36.0%f	40.0%f
EASI-50，应答者百分比d	37.5%	80.2%f	78.1%f	29.9%	78.7%f	70.0%f
EASI-75，应答者百分比d	23.2%	68.9%f	63.9%f	21.6%	65.2%f	64.1%f
EASI-90，应答者百分比d	11.1%	39.6%f	43.3%f	15.5%	50.6%f	50.7%f
EASI，自基线的LS平均变化百分比(+/-SE)	- 48.4%(3.82)	-80.5%f (6.34)	-81.5%f (5.78)	- 60.9%(4.29)	-84.9%g (6.73)	-87.8%h (6.19)
SCORAD，自基线的LS平均变化百分比(+/-SE)	- 36.2%(1.66)	-63.9%f (2.52)	-65.9%f (1.49)	- 47.3%(2.18)	-69.7%f (3.06)	-70.4%f (1.72)
瘙痒NRS，自基线的LS平均变化百分比(+/-SE)	- 30.3%(2.36)	-56.6%f (3.95)	-57.1%f (2.11)	- 31.7%(3.95)	-57.0%i (6.17)	-56.5%f (3.26)
基线瘙痒NRS评分≥4的患者数量	299	102	295	249	86	249
瘙痒NRS(改善≥4分)，应答者百分比d,e	19.7%	58.8%f	50.8%f	12.9%	51.2%f	39.0%f

LS=最小二乘法；SE=标准误
^a所有患者均接受外用皮质类固醇背景治疗，并允许患者使用外用钙调神经磷酸酶抑制剂。
^b全分析集(FAS)包括所有随机分组的患者。第52周的FAS包括所有在主要分析截止日期之前至少一年随机分组的患者。
^c应答者定义为IGA 0或1(“清除”或“几乎清除”)且0-4 IGA评分降低≥2分的患者。
^d接受过补救治疗或数据缺失的患者视为非应答者。
^e第2周时，相比于安慰剂组，度普利尤单抗组中显著有更多患者瘙痒NRS评分改善≥4分(P＜0.05)。
^fp值＜0.0001
^gp值=0.0015
^hp值=0.0003
ⁱp值=0.0005
图3 CHRONOS^a研究中(第52周的FAS)^bEASI自基线的平均变化百分比

LS=最小二乘法
^a在疗效终点的主要分析中，接受补救治疗或缺失数据的患者视为非应答者。
^b第52周的FAS包括所有在主要分析截止日期之前至少一年随机分组的患者。
图4 CHRONOS^a研究中(第52周的FAS)^bNRS自基线的平均变化百分比

LS=最小二乘法
^a在疗效终点的主要分析中，接受补救治疗或缺失数据的患者视为非应答者。
^b第52周的FAS包括所有在主要分析截止日期之前至少一年随机分组的患者。
    CHRONOS亚组(体重、年龄、性别、种族和背景治疗，包括免疫抑制剂)的治疗效果与总体研究人群结果一致。
环孢素无法充分控制病情、不能耐受或不适合接受环孢素治疗患者的临床疗效(CAFE研究)
    CAFE研究评估了成年AD患者使用本品相比安慰剂(联合使用TCS)治疗16周期间的疗效，这些患者口服环孢素不能充分控制病情、或不耐受环孢素或当前使用环孢素为禁忌或医学上不适用。
    共有325例患者入选，其中210例患者既往暴露于环孢素，115例患者因在医学上不适用环孢素治疗从未暴露于环孢素。平均年龄为38.4岁，女性占38.8%，基线平均EASI评分为33.1，平均BSA为55.7，基线瘙痒NRS周平均值为6.4，基线平均SCORAD评分为67.2，基线平均DLQI为13.8。
    主要终点是第16周时实现EASI-75的患者比例。
    表4总结了16周CAFE研究的主要和次要终点。
表4 CAFE研究中主要和次要终点结果

	安慰剂+TCS	度普利尤单抗300mg Q2W+TCS	度普利尤单抗300mg QW+TCS
随机分组的患者数量	108	107	110
EASI-75，应答者百分比	29.6%	62.6%	59.1%
EASI，自基线的LS平均变化 百分比(+/-SE)	-46.6 (2.76)	-79.8 (2.59)	-78.2 (2.55)
瘙痒NRS，自基线的平均变化 百分比(+/-SE)	-25.4% (3.39)	-53.9% (3.14)	-51.7% (3.09)
SCORAD，自基线的LS平均 变化百分比(+/-SE)	-29.5% (2.55)	-62.4% (2.48)	-58.3% (2.45)
DLQI，自基线的LS平均变化 百分比(+/-SE)	-4.5 (0.49)	-9.5 (0.46)	-8.8 (0.45)

(p值均＜0.0001)
    在52周CHRONOS研究中，类似于CAFE研究人群的患者亚组，接受度普利尤单抗300mg Q2W治疗的患者有69.6%在第16周时达到EASI-75，而接受安慰剂治疗的患者有18.0%达到EASI-75；第52周时，接受度普利尤单抗300mg Q2W治疗的患者有52.4%达到EASI-75，而接受安慰剂治疗的患者有18.6%达到EASI-75。在该亚集中，度普利尤单抗300mg Q2W治疗组和安慰剂治疗组瘙痒NRS自基线变化的百分比在第16周分别为-51.4%和-30.2%，在第52周分别为-54.8%和-30.9%。
疗效的维持和持久性(SOLO CONTINUE研究)
    为了评估疗效的维持和持久性，在SOLO1和SOLO2研究中接受本品治疗16周并实现IGA 0或1或EASI-75的受试者在SOLO CONTINUE研究中再随机分配，再进行额外的36周本品或安慰剂治疗，以达到为期52周的累积研究治疗。在第51或52周评估终点。
    并列主要终点是EASI评分相对SOLO1和SOLO2研究基线的百分比变化在基线(第0周)和第36周之间的差异，以及基线时EASI-75患者中第36周时仍达EASI-75患者的百分比。
    继续接受SOLO1和SOLO2研究中相同剂量方案治疗的患者(300mg Q2W或300mg QW)显示维持临床反应的最佳效果，而其他剂量方案的疗效以剂量依赖性方式下降。
    表5总结了52周SOLO CONTINUE研究的主要和次要终点。
表5 SOLO CONTINUE研究中主要和次要终点结果

	安慰剂	度普利尤单抗300mg
	N=83	Q8W N=84	Q4W N=86	Q2W/QW N=169
并列主要终点
EASI评分相对母研究基线的百分比变化，在基线与第36周之间的LS平均变化(SE)	21.7(3.13)	6.8***(2.43)	3.8***(2.28)	0.1*** (1.74)
基线时EASI-75患者在第36周时仍达EASI-75患者的百分比n(%)	24/79 (30.4%)	45/82* (54.9%	49/84** (58.3%)	116/162*** (71.6%)
关键次要终点
在基线时IGA(0,1)患者子集中，第36周时IGA反应仍保持在基线的1分以内的患者百分比，n(%)	18/63 (28.6)	32/64† (50.0)	41/66** (62.1)	89/126*** (70.6)
在基线时IGA(0,1)患者子集中，第36周时仍达IGA(0,1)的患者百分比，n(%)	9/63 (14.3)	21/64† (32.8)	29/66** (43.9)	68/126*** (54.0)
在基线时峰值瘙痒NRS≤7的患者子集中，峰值瘙痒NRS自基线至第35周增加≥3分的患者百分比，n(%)	56/80 (70.0)	45/81 (55.6)	41/83† (49.4)	57/168*** (33.9)

^†P＜0.05，^*P＜0.01，^**P＜0.001，^***P≤0.0001
    在SOLO CONTINUE研究中，观察到治疗中出现的ADA阳性率随着给药间隔增加而升高的趋势。治疗中出现的ADA：QW：1.2%、Q2W：4.3%、Q4W：6.0%、Q8W：11.7%。持续超过12周的ADA反应：QW：0.0%、Q2W：1.4%、Q4W：0.0%、Q8W：2.6%。
特应性皮炎中的生活质量/患者报告结局
    在单药治疗研究(SOLO1和SOLO2)中，第16周时，与安慰剂组比较，度普利尤单抗300mg Q2W和300mg QW组分别显著改善了患者报告的症状以及AD对睡眠和健康相关生活质量的影响(由POEM和DLQI总评分衡量)。与安慰剂组相比，从基线至第16周，本品给药组中有更多比例患者POEM和DLQI总分出现有临床意义的降低(每种评分均定义为改善≥4分)。此外，与安慰剂组相比，第16周时，度普利尤单抗组由HADS总评分衡量的焦虑和抑郁症状显著减少。在基线HADS焦虑或HADS抑郁子量表评分≥8分(焦虑或抑郁的界值)的患者子集中，与安慰剂组相比，第16周时度普利尤单抗组中有更多比例的患者达到HADS焦虑和HADS抑郁评分＜8(见表6)。
表6 第16周时度普利尤单抗单药治疗的其他次要终点结果

	单药治疗
	SOLO1第16周时			SOLO2第16周时
	安慰剂	度普利尤单抗300mg Q2W	度普利尤单抗300mg QW	安慰 剂	度普利尤单抗300mg Q2W	度普利尤单抗300mg QW
随机分组的患者数量	224	224	223	236	233	239
DLQI，自基线的LS平均变化(SE)	-5.3 (0.50)	-9.3a (0.40)	-9.0a (0.40)	-3.6 (0.50)	-9.3a (0.38)	-9.5a (0.39)
POEM，自基线的LS平均变化(SE)	-5.1 (0.67)	-11.6a (0.49)	-11.0a (0.50)	-3.3 (0.55)	-10.2a (0.49)	-11.3a (0.52)
HADS，自基线的LS平均变化，(SE)	-3.0 (0.65)	-5.2b (0.54)	-5.2b (0.51)	-0.8 (0.44)	-5.1a (0.39)	-5.8a (0.38)
基线时DLQI≥4的患者数量	213	209	209	225	223	234
DLQI(改善≥4分)，应答者百分比	30.5%	64.1%a	58.4%a	27.6%	73.1%a	62.0%a
基线时POEM≥4的患者数量	223	222	222	234	233	239
POEM(改善≥4分)，应答者百分比	26.9%	67.6%a	63.1%a	24.4%	71.7%a	64.0%a
基线时HADS焦虑评分≥8或HADS抑郁评分≥8的患者数量	97	100	102	115	129	136
达到HADS焦虑和HADS抑郁评分＜8的患者，%	12.4%	41.0%a	36.3%b	6.1%	39.5%a	41.2%a

LS=最小二乘法；SE=标准误
^ap值＜0.0001  ^bp值＜0.001
    在联合TCS的研究(CHRONOS)中，第52周时，与安慰剂+TCS组比较，度普利尤单抗300mg Q2W+TCS和度普利尤单抗300mg QW+TCS组分别显著改善了患者报告的症状以及AD对睡眠和健康相关生活质量的影响(由POEM和DLQI总评分衡量)。与安慰剂组相比，从基线至第52周，度普利尤单抗300mg Q2W+TCS和300mg QW+TCS给药组中，有更多比例患者POEM和DLQI总分出现有临床意义的降低(每种评分均定义为改善≥4分)。此外，与安慰剂+TCS组相比，第52周时，度普利尤单抗300mg Q2W+TCS和300mg QW+TCS组由HADS总评分衡量的焦虑和抑郁症状显著减少。在基线时具有HADS焦虑或HADS抑郁子量表评分≥8分(焦虑或抑郁的界值)的患者子集的事后分析中，与安慰剂+TCS组相比，第52周时度普利尤单抗300mg Q2W+TCS和300mg QW+TCS组中有更多比例患者达到HADS-焦虑和HADS-抑郁评分＜8(参见表7)。
表7 CHRONOS研究中本品伴随TCS治疗第16周和第52周时的其他次要终点结果

	伴随使用TCS
	CHRONOS第16周时			CHRONOS第52周时
	安慰剂	度普利尤单抗300mg Q2W+TCS	度普利尤单抗300mg QW+TCS	安慰剂+TCS	度普利尤单抗300mg Q2W+TCS	度普利尤单抗300mg QW+TCS
随机分组的患者数量	315	106	319	264	89	270
DLQI，自基线的LS平均变化(SE)	-5.8(0.34)	-10.0a (0.50)	-10.7a (0.31)	-7.2 (0.40)	-11.4a (0.57)	-11.1a (0.36)
POEM，自基线的LS平均变化(SE)	-5.3 (0.41)	-12.7a (0.64)	-12.9a (0.37)	-7.0 (0.57)	-14.2a (0.78)	-13.2a (0.45)
HADS，自基线的LS平均变化(SE)	-4.0 (0.37)	-4.9 (0.58)	-5.4c (0.35)	-3.8 (0.47)	-5.5c (0.71)	-5.9b (0.42)
基线时DLQI≥4的患者数量	300	100	311	254	85	264
DLQI(改善≥4分)，应答者百分比	43.0%	81.0%a	74.3%a	30.3%	80.0%a	63.3%a
基线时POEM≥4的患者数量	312	106	318	261	89	269
POEM(改善≥4分)，应答者百分比	36.9%	77.4%a	77.4%a	26.1%	76.4%a	64.7%a
基线时HADS焦虑评分≥8或HADS抑郁评分≥8的患者数量	148	59	154	133	53	138
达到HADS焦虑和HADS抑郁评分＜8的患者百分比	26.4%	47.5%c	47.4%b	18.0%	43.4%b	44.9%a

LS=最小二乘法；SE=标准误
^ap值＜0.0001
^bp值＜0.001
^cp值＜0.05

药理作用
    作用机制
    度普利尤单抗是一种全人单克隆抗体(IgG4型)，可通过与白介素-4(IL-4)和白介素-13(IL-13)受体复合物共享的IL-4Rα亚单位特异性结合而抑制IL-4和IL-13的信号传导。度普利尤单抗通过Ⅰ型受体抑制IL-4信号传导，并通过Ⅱ型受体抑制IL-4和IL-13信号传导。
    炎症是哮喘和特应性皮炎发病机理的重要组成部分。炎症涉及可表达IL-4Rα的多种细胞类型(如：肥大细胞、嗜酸粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、上皮细胞、杯状细胞)和炎性介质(如：组胺、类花生酸、白三烯、细胞因子、趋化因子)。利用度普利尤单抗阻断IL-4Rα，可抑制IL-4和IL-13细胞因子诱导的炎性反应，包括：促炎细胞因子、趋化因子、一氧化氮和IgE的释放；但度普利尤单抗对哮喘的作用机制尚未明确。
毒理研究
    遗传毒性
    尚未开展动物试验评价度普利尤单抗的致突变性。
    生殖毒性
    性成熟小鼠皮下注射剂量高达200mg/kg/周的抗IL-4Rα同源抗体，未见对生殖器官、月经周期长度或精子分析等生育力指标的影响。
    围产期毒性研究中，从器官形成开始至分娩，妊娠食蟹猴皮下注射抗IL-4Rα同源抗体100mg/kg/周(以mg/kg计，为最大推荐人用剂量MRHD的10倍)。在出生至6月龄胎仔中未见胚胎-胎仔毒性或畸形，或对形态学、功能或免疫学发育的治疗相关不良影响。
    致癌性
    尚未开展动物试验评价度普利尤单抗的致癌性。

吸收
    单次皮下(SC)注射75-600mg剂量的本品后，达到血清峰浓度的中位时间为3-7天。通过群体药代动力学(PK)分析确定，皮下注射给药后，估计本品的绝对生物利用度为64%。
    起始给药剂量600mg，随后每两周给药300mg，第16周达到稳态浓度。在所有临床试验中，每两周给予300mg剂量，稳态谷浓度平均值±SD范围为73.3±40.0mcg/mL至79.9±41.4mcg/mL。
分布
    通过群体PK分析估计本品的分布容积大约为4.6L，表明本品主要分布在血管系统中。
生物转化
    未进行特定的代谢研究，因为本品是一种蛋白质。预期本品会降解为小肽和单个氨基酸。
消除
    本品可通过平行线性和非线性途径消除。在较高浓度下，本品主要通过非饱和的蛋白水解途径进行消除，而在较低浓度时，非线性饱和IL-4Rα靶点介导的消除占优势。在末次稳态剂量给药后，通过群体PK分析估计，300mg Q2W方案度普利尤单抗浓度降至低于检测下限的中位时间为10周，300mg QW方案为13周。
线性/非线性
    由于非线性清除，以浓度－时间曲线下面积测量的本品暴露随着单次皮下注射剂量的增加(75mg-600mg)以高于剂量增加比例的方式增加。
特殊人群
性别
    通过群体PK分析确定，未发现性别对本品全身暴露有任何临床有意义的影响。
老年患者
    在2期剂量范围研究或3期安慰剂对照研究中，共有1472例特应性皮炎患者接受本品治疗，其中共有67例患者年龄在65岁或以上。虽然老年患者和年轻特应性皮炎成人患者之间的安全性或有效性没有差异，65岁及以上的患者人数不足以确定是否与年轻患者的反应不同。
    通过群体PK分析确定，未发现年龄对本品全身暴露有任何临床有意义的影响。然而，本分析中仅有61例65岁以上的患者。
种族
    通过群体PK分析确定，未发现种族对本品全身暴露有任何临床有意义的影响。
肝损害
    作为单克隆抗体，本品预期不会发生显著的肝脏消除。未进行临床研究评估肝损害对本品药代动力学的影响。
肾损害
    作为单克隆抗体，本品预期不会发生显著的肾脏消除。未进行临床研究评估肾损害对本品药代动力学的影响。群体PK分析未发现轻度或中度肾损害对本品全身暴露有临床意义的影响。本品在严重肾损害患者中的资料非常有限。
体重
    在体重较高的受试者中本品谷浓度较低，对疗效未产生有意义的影响。
中国药代动力学数据
    在中国健康受试者中单次皮下注射本品200mg、300mg和600mg后，达到血清峰浓度的中位时间为7-8.5天。血清中功能性度普利尤单抗的平均最大浓度(C_max)分别为25.4、37.2和77.3mg/L，随剂量近似成比例增加。AUC和AUC_last以大于剂量比例的方式增加，AUC的平均值分别为425，807和2150mg·day/L，AUC_last的平均值分别为402,792和2110mg·day/L。

于2～8℃避光、密封贮藏，避免冷冻。
运输过程中：冷藏储存(2～8℃)，注射器应保存在包装盒内，不能进行冷冻。
患者使用时：通常情况下需冷藏储存(2～8℃)。如有特殊需要，可在常温(＜25℃)条件下储存14天，须避光保存，且不可再返回冷藏储存(2～8℃)。如果在14天内没有使用或储存温度超过25℃应丢弃。

2mL溶液装于带有一个固定不锈钢针头的预充式注射器(1型透明玻璃)中，预充式注射器带有针头防护的安全装置。
包装规格为2支/盒。

36个月。

JS20190073

进口药品注册证号：S20200017

【药品上市许可持有人】
名称：Sanofi-aventis groupe
注册地址：54,rue La Boétie,75008 Paris,France
【生产企业】
企业名称：Sanofi Winthrop Industrie
生产地址：1051 Boulevard Industriel,76580 Le Trait,France
【境内联系机构】
名称：赛诺菲(中国)投资有限公司
地址：北京市朝阳区建国路112号7层
联系方式：800(400)-820-8884

度普利尤单抗注射液(带有针头防护装置的预充式注射器)使用说明
    使用本品之前请仔细阅读该说明书的全部内容，因为该说明书中包含重要的用药信息。
    图1 带有针头防护装置的预充式注射器的示意图

重要信息
    该装置为一次性使用的预充式注射器，含有300mg用于注射至皮肤下的度普利尤单抗(皮下注射)。除非您的医疗卫生专业人员对您进行过培训，否则您不得尝试自行或给他人注射本品。
    ·使用注射器之前，请仔细阅读所有使用说明。
    ·咨询您的医疗卫生专业人员您需要多长时间注射一次药物。
    ·要求您的医疗卫生专业人员在首次注射前向您展示正确使用注射器的方法。
    ·每次注射更换注射部位。
    ·如果注射器掉落在坚硬的表面上或损坏，请勿使用注射器。
    ·如果针帽缺失或未牢固连接，请勿使用注射器。
    ·在准备好注射之前，请勿触碰柱塞杆。
    ·请勿透过衣服注射。
    ·请勿去除注射器中的气泡。
    ·为防止意外的针头损伤，每个预充式注射器都有一个针头防护装置，在您注射后，针头防护装置会自动启动以覆盖针头。
    ·请勿回拉柱塞杆。
    ·请勿重复使用注射器。
如何存储度普利尤单抗
    ·将注射器置于儿童无法接触的地方。
    ·将未使用的注射器存放于原包装盒内，并在2℃-8℃条件下存放于冰箱中。
    ·请勿将度普利尤单抗于室温(＜25℃)下保存超过14天。如果您需要从冰箱中永久取出包装盒，请在外包装盒上的空白处记录取出日期，并在14天内使用度普利尤单抗。
    ·任何时候请勿振摇注射器。
    ·请勿加热注射器。
    ·请勿冷冻注射器。
    ·请勿将注射器置于阳光直射的地方。
第1步：取出注射器
握住注射器主体中部，从包装盒中取出注射器。
在准备好注射之前，请勿拔下针帽。
如果注射器掉落到坚硬的表面或损坏，请勿使用。

第2步：准备
确保您有以下几件物品：
    ·度普利尤单抗预充式注射器
    ·1块酒精擦拭片^*
    ·1个棉球或纱布^*
    ·防刺穿容器^*(请参阅步骤12)
^*不包含在包装盒内的物品
看标签：
    ·检查有效期限。
    ·检查是否为正确的产品和剂量。
如果有效期限已过，请勿使用注射器。
请勿将本品于室温下放置超过14天。

第3步：检查
    通过注射器的观察窗观察药物：检查液体是否为透明无色至浅黄色。
    注意：您可能会看到气泡，此为正常现象。
如果液体变色或浑浊，或含有块状物或颗粒，请勿使用注射器。

第4步：等待45分钟
将注射器置于平坦表面上至少45分钟，使其自然达到室温。
请勿加热注射器。
请勿将注射器置于阳光直射的地方。
请勿将度普利尤单抗于室温下放置超过14天。

第5步：选择
选择注射部位。
    ·可以注射至大腿或腹部(肚子)，肚脐周围5厘米之内的区域除外。
    ·如果别人给您注射，也可以注射至您的上臂。
    ·每次注射更换部位。
请勿注射至脆弱、损伤或有瘀伤或疤痕的皮肤上。

第6步：清洁
清洗您的双手。
用酒精擦拭片清洁注射部位。
注射前让皮肤干燥。
注射前请勿再次触摸注射部位或吹干注射部位。

第7步：拉
手持注射器体中部，针头置于背离您的方向，并拔下针帽。
请勿将针帽重新盖上。
请勿触碰针头。
取下针帽后立即注射药物。

第8步：捏
如图所示，在注射部位捏起一道皮肤。

第9步：插入
将针头以大约45°的角度完全插入捏起的皮肤处。

第10步：推
放松捏起的部位。
将柱塞杆缓慢且匀速地向下推，直至将注射器排空。
注意：您会感觉到一些阻力，此为正常现象。

第11步：释放和拔出
松开拇指并释放柱塞杆，直至针头防护装置包裹针头，然后从注射部位取下注射器。
若出血，可以用棉球或纱布轻轻按住注射部位。
请勿将针帽重新盖上。
注射后，请勿摩擦注射部位皮肤。

第12步：处置
将注射器和针帽置于防刺穿容器中。
请勿将针帽重新盖上。
始终将容器置于儿童不易接触的地方。