注射用醋酸兰瑞肽

核准日期：2019年08月23日

本品主要成份及其化学名称为：醋酸兰瑞肽
其结构式为：

分子式：C₅₄H₆₉N₁₁O₁₀S₂(CH₃COOH)_x
x=1.6-3.2
纯肽的分子量：1096.34
辅料：
聚丙交酯-乙交酯共聚物、甘露醇、羧甲基纤维素钠、聚山梨酯80

本品为白色冻干块状物。

－肢端肥大症的治疗：当手术和/或放疗之后生长激素分泌异常时，或不适于手术和/或放疗的患者。
－神经内分泌肿瘤临床症状的治疗：试验性注射之后(参见【用法用量】)

40mg/支

治疗应在专业部门进行(比如医院)。考虑到肿瘤对生长抑素类似物的应答敏感性的差异，建议开始治疗前进行药物注射试验以评估患者的应答水平(生长激素分泌的情况、神经内分泌肿瘤的相关症状、肿瘤分泌激素的水平)。如果注射后无反应，应重新评估是否采用本药治疗。
肢端肥大症：缓释剂型给药方法，最初可定为每14天肌肉注射一次，每次一支。经对生长激素和IGF-1水平进行评估(在下一次注射前进行测定)，如果认为治疗反应不显著，注射频率可改为每10天注射一次。
神经内分泌肿瘤：缓释剂型给药方法，最初可定为每14天肌肉注射一次，每次一支。经对临床症状(面部潮红、软便)进行评价，如果认为治疗反应不显著，注射频率可改为每10天注射一次。
于臀部上外侧部位进行肌内注射。重复注射时，应轮替选择左、右侧臀部肌肉。
注意：缓释制剂的注射方法必须严格按照专用无菌注射用具包使用说明的指导进行。不应有过多的药液遗留在注射器中。

接受兰瑞肽治疗的肢端肥大症患者在临床试验中所报告的不良反应根据相应的人体器官系统按照以下分类列出：十分常见(≥1/10)；常见(≥1/100到＜1/10)；偶见(≥1/1,000到＜1/100)。
兰瑞肽治疗后最常见的可预期的药物不良反应是胃肠系统疾病(最常报告的是腹泻和腹痛，通常为轻度或中度，一过性症状)、胆石症(通常没有症状)和注射部位反应(疼痛、结节、硬结)。
所有适应症的不良反应特征相似，见下表：

系统器官分类	十分常见(≥1/10)	常见(≥1/100到＜1/10)	偶见(≥1/1,000到＜1/100)	上市后安全性经验 (发生率未知)
检查	\	ALAT升高、ASAT异常、ALAT异常、血胆红素升高、血糖升高、糖化血红蛋白升高、体重减轻	ASAT升高、血碱性磷酸酶升高、血胆红素异常、血钠降低	\
心脏	\	窦性心动过缓	\	\
神经系统	\	头晕、头痛	\	\
胃肠道	腹泻、稀便、腹痛	恶心、呕吐、便秘、肠胃胀气、腹胀、腹部不适、消化不良	粪便变色	胰腺炎
皮肤和皮下	\	脱发、毛发稀少	\	\
代谢和营养	\	低血糖、高血糖、糖尿病	\	\
血管	\	\	潮热	\
全身和注射部位	\	无力、疲倦、注射部位反应(疼痛、肿块、硬结、结节、瘙痒)	\	\
肝胆	胆石症	胆管扩张	\	\
精神	\	\	失眠	\
免疫系统	\	\	\	过敏反应(包括血管性水肿、速发过敏反应、超敏反应)

对生长抑素或相关肽类或任何辅料过敏的患者禁用。

-肢端肥大症患者和原发性促甲状腺激素腺瘤患者使用兰瑞肽仍需对垂体瘤体积进行监视。
-兰瑞肽可降低胆囊运动功能而诱发胆囊结石。因此，患者应定期进行胆囊检查。长期治疗时，建议在治疗前和治疗期间每6个月应进行胆囊超声波检查。
-动物和人体药理学研究表明，兰瑞肽与生长抑素及其他生长抑素类似物一样能够抑制胰岛素和胰高血糖素分泌。因此，兰瑞肽治疗期间患者可能出现低血糖或高血糖。兰瑞肽治疗开始时或给药剂量调整时，应检测血糖水平并相应调整抗糖尿病治疗。用胰岛素治疗的糖尿病患者，最初的胰岛素剂量应降低25%，然后调整至与血糖水平相适应。对于这些患者从治疗一开始就应控制好血糖水平。
-持续明显出现脂肪痢者，应用胰腺提取物补充治疗。
-兰瑞肽治疗期间有出现甲状腺功能轻度减退情况，但临床罕见甲状腺功能减退症。
建议出现相关临床症状时进行甲状腺功能检查。
-兰瑞肽治疗时，无潜在心脏病患者可能会出现心律减慢，但不一定会出现心动过缓。已知心脏病患者可出现窦性心动过缓。兰瑞肽治疗开始时应对心动过缓患者进行特殊监护。
-虽然确定该药对驾驶和机械操作能力没有影响，但有使用本品后出现头晕的报告。如果患者受到影响，他/她应停止驾驶或操作机器。

妊娠期
动物实验未显示在胚胎器官形成期内兰瑞肽有致畸效应。
兰瑞肽妊娠暴露的人数非常有限。因此，孕妇只有在明确需要时才可以使用本品进行治疗。
哺乳期
目前尚不清楚本品是否在人类乳汁中分泌。
因为多种药物都会在人类乳汁中分泌，因此哺乳期妇女应慎用本品。
生殖能力影响
临床试验显示以超出人体治疗剂量给药时，雌鼠因生长激素分泌受到抑制而出现生殖能力下降。

因缺乏安全性和疗效数据，故不推荐儿童和青少年使用本品。

由于兰瑞肽的治疗窗较广，故老年患者无需调整剂量。

相关使用注意事项
环孢霉素(口服)：可降低环孢霉素在血中的水平(降低环孢霉素在肠部的吸收)。在控制循环血浆水平的同时，增加环孢霉素的剂量，并在停止使用兰瑞肽后降低环孢霉素的剂量。
胰岛素、格列酮类、瑞格列奈、磺酰脲类：有低血糖或高血糖的危险：伴随着内源性胰高血糖素分泌水平降低或升高，对抗糖尿病药物的需要量降低。兰瑞肽治疗期间，应加强血糖自行监测，并根据血糖水平调整抗糖尿病药物剂量。
合并使用可引发心动过缓的药物(如β-阻滞剂)可能会与兰瑞肽的轻度心律减慢作用产生累加效应。应适当调整此类合并用药的剂量。
目前有限的发表的临床试验数据表明，生长抑素类似物可降低已知由细胞色素P450酶代谢的化合物的代谢清除率，这可能与生长激素受抑制相关。目前尚不能排除这种抑制作用是否由兰瑞肽所致，因此，兰瑞肽与经CYP3A4代谢且治疗指数较小的化合物(如奎尼丁)合并用药时应加以谨慎。
其他信息
因兰瑞肽与血清蛋白呈中等强度的结合，所以本品不太可能与血浆蛋白结合率高的药物发生药物间相互作用。

如果发生药物过量，应进行对症治疗。

药理作用
兰瑞肽是天然生长抑素的八肽类似物。作用机制类似天然生长抑素。
毒理研究
遗传毒性
兰瑞肽Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、人淋巴细胞试验和小鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
大鼠交配前和妊娠期每隔2周皮下注射醋酸兰瑞肽30mg/kg(按mg/m²计算，该剂量为临床剂量120mg/4周暴露的5倍)，生育力降低。3倍临床剂量暴露时，大鼠妊娠期延长。妊娠兔皮下注射醋酸兰瑞肽0.45mg/kg(按体表面积计算，相当于拟用剂量120mg暴露的2倍)，胎仔存活率降低，骨骼/软组织异常增加。非肢端肥大症动物出现的生育力降低可能与兰瑞肽的药理学活性(降低生长激素的分泌)相关。
致癌性
小鼠皮下注射醋酸兰瑞肽0.5、1.5、5、10和30mg/kg/d104周。30mg/kg/d剂量下，注射部位纤维结缔组织出现皮肤肿瘤或皮下肿瘤，包括雌雄动物均出现的恶性纤维肉瘤，和雄性动物出现的恶性纤维组织细胞瘤。该剂量下，暴露量(AUC)相当于皮下注射临床最大治疗剂量120mg/月AUC的3倍。
大鼠皮下注射醋酸兰瑞肽0.1、0.2和0.5mg/kg/d104周。0.5mg/kg/d剂量下，注射部位纤维结缔组织出现皮肤肿瘤或皮下肿瘤，该剂量暴露低于皮下注射临床最大剂量120mg/月的暴露。啮齿类动物注射部位的肿瘤高发可能与给药频率(每天给药)有关，认为没有临床相关性。

健康受试者静脉给药后发现，兰瑞肽自身的药代动力学参数显示兰瑞肽在血管外的分布较为有限，稳态分布容积为16.1L。总清除率为23.7L/h，终末半衰期为1.14小时，平均滞留时间为0.68小时。
评价药物排泄情况的研究显示，5%以下的药物通过尿液排泄，0.5%以下的药物以原药形式在粪便中可以回收到，说明药物是通过胆汁排出的。
健康志愿者单次肌内注射本品的血浆特征为：首先为快速释放相(相当于与微粒表面结合的多肽释放)，然后是第二释放相，包裹于微粒(药品的组成成分)中的有效成分非常缓慢的释放。
给药后1-2小时首次达到血清峰浓度8.5±4.7ng/ml，1-3天内血清水平下降，第3-5天至第14-21天升高，表现为“次高峰”，大多数血清水平在该时间段内为1ng/mL左右。
药物长效释放的平均滞留时间为15.0±1.6天，半衰期为5.0±2.3天。
肢端肥大症患者单次给予本品后药代动力学特征与健康受试者相当。
临床试验也研究了肢端肥大症患者重复给药后的药代动力学特征。在连续四次给药后达到稳态，给药两小时后药物浓度出现峰值，峰值为10.9±4.4ng/mL。接着出现次高峰，最后阶段为一级动力学。稳态下最低药物浓度均值和平均药物浓度分别为2.2±0.7和2.8±0.8ng/mL。未出现药物蓄积现象(Rac=2.2)。
肾/肝功能损伤受试者
重度肾功能损伤受试者出现兰瑞肽总血清清除率下降约两倍，随之，半衰期和血浆浓度时间曲线下面积上升。中度至重度肝功能损伤受试者出现清除率下降30%。所有肝功能损伤受试者均出现分布容积和平均滞留时间增加。
试验中肾/肝功能损伤受试者兰瑞肽血清药物浓度在健康受试者的耐受范围内，因此无需调整给药的初始剂量。
老年受试者
老年受试者给药后出现药物半衰期和平均滞留时间增加，这与健康受试者情况相当。试验中兰瑞肽血清药物浓度在健康受试者的可耐受范围内，因此无需调整给药的初始剂量。

保存于2-8℃之间，开封后应立即使用。

每盒装有冻干粉1瓶，2ml溶剂1支，并附带1个专用无菌注射用具包。

24个月

JX20140016

H20140587

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