注射用重组葡激酶

核准日期：2008年06月23日
修改日期：2017年03月20日
修改日期：2017年06月23日
修改日期：2018年01月22日

孕妇及哺乳期妇女禁用

本品主要成份及其化学名称为：重组葡激酶。本品从金黄色葡萄球菌溶原性转换噬菌体α中，经初级克隆，次级克隆，测序，合成引物，通过PCR扩增分离得到葡激酶基因。
辅料为：人血白蛋白。
分子量：13950-17050Dal

本品为白色疏松体。溶解后为澄明液体，不含有肉眼可见的不溶物。

适用于成人由冠状动脉血栓引起的急性心肌梗塞溶栓治疗。本品应在症状发生后，尽可能早期使用。

5mg/250,000单位(AU)/瓶

r-Sak只能静脉滴注。取本品500,000单位(AU)用生理盐水50ml溶解后，30分钟内静脉滴入，给药前先静脉注射肝素钠60U/kg，给药后用静脉输液泵滴注肝素钠，第1小时12U/kg，以后按aPTT维持在50-70秒为标准调整肝素剂量，最高剂量不超过1000U/h，维持48小时，此后皮下注射低分子肝素7500U，每12小时一次，连续3天。另外，在r-Sak静脉滴入前嚼服阿司匹林0.3g，以后每天0.3g，一天一次，晨服，直至出院。

下表所列是本品在两次不同期试验中不良反应的发生比例。
              与药物相关的不良反应发生率       1mg=50,000AU活性单位

项目	r-Sak15mg组 (n=129)	r-Sak10mg组 (n=104)
不良反应(人)	70(54.3%)	45(43.3%)
出血(人)	55(42.6%)	25(24.0%)
皮肤	27(20.9%)	5(4.8%)
粘膜	21(16.3%)	12(11.5%)
泌尿道	15(11.6%)	5(4.8%)
消化道	10(7.8%)	3(2.9%)
呼吸道	6(4.7%)	2(1.9%)
脑出血	2(1.6%)均死亡	2(1.9%)未死亡
肝功能损害	24(18.6%)	17(16.3%)
过敏反应	3(2.3%)	3(2.9%)
血管再堵	2(1.6%)	4(3.8%)
低血压	34(26.3%)	17(16.3%)

1.出血是使用r-Sak的患者最容易出现的不良反应，本品在临床试验中，出血发生率为24%。部分病人于穿刺部位可发生皮肤瘀斑，还可出现内脏出血包括胃肠道、泌尿生殖道和呼吸道甚至颅内出血。如果发生难以控制的大出血，应立即停止滴注r-Sak，输入6-氨基己酸等抗纤溶药物，并立即输入新鲜血浆或全血。
2.偶尔发生发热、寒战、皮疹、发痒和低血压等过敏反应。如发生低血压可暂减缓滴注速度。过敏性休克极少发生，轻微的过敏反应可不中断r-Sak的输注，严重反应需立即停止输注。并静注抗组织胺药物和糖类皮质激素。
3.其他反应，心律失常可发生于治疗心肌梗塞病例，例如心动过缓、心动过速、室性早搏或室颤等。溶栓后因血栓脱落有时可发生栓塞性并发症，如肺栓塞、脑栓塞，也可偶发胆固醇栓塞及溶血性贫血。

以下患者禁用：
1.两周内曾有碰撞或外伤史、外科手术史、不能实施压迫的血管穿刺、分娩史及器官活体组织检查史者。
2.两周内发生过胃肠道或泌尿道出血、糖尿病性出血性视网膜病，及其它活动性出血者。
3.脑血管意外史。
4.高血压患者经治疗后在溶栓前，收缩压≥180毫米汞柱和(或)舒张压≥110毫米汞柱。
5.止凝血功能障碍。
6.颅内肿瘤、动静脉畸型或动脉瘤。
7.中、重度肝肾疾病。
8.左心血栓，如二尖瓣狭窄伴心房纤颤，感染性心内膜炎。
9.急性心包炎。
10.妊娠。
11.对葡激酶过敏。

1.作为急性心肌梗塞的溶血栓治疗，应该在症状开始后尽早使用，临床研究结果表明，症状出现后6小时内用药的疗效优于6-12小时用药。不推荐用于发病时间超过12小时者。
2.在溶栓治疗期间，必须仔细观察所有潜在出血点(如导管插入部位、穿刺点、切开点及肌注部分)，如有大血管不可压迫的穿刺应尽量避免(如颈静脉或锁骨下静脉)。
3.用药期间如必须进行动脉穿刺，最好采用上肢末端的血管，便于压迫止血。穿刺后至少压迫30分钟，敷料加压包扎，反复观察有无渗血。
4.用药期间患者应尽量避免肌肉注射和非必须的搬动。
5.下列情况患者慎用：
(1)脑血管疾病；
(2)败血症性栓塞性静脉炎，或在严重感染部位存在动静脉瘘；
(3)高龄者(＞65岁)；
(4)患者长期使用口服抗凝剂(如华法林等)；
(5)潜在的难以止血的部位出血，或可能明显增加出血机会的各种情况。
6.在使用r-Sak两周后，由于可能产生中和抗体，故不宜再次使用r-Sak。如再发生梗塞，则应采用其他溶栓药物。
7.已溶解的冻干r-Sak，必须在6小时内应用。
8.药瓶破裂、注入溶液后溶解不全或有异物，则禁止使用。

禁用。

本品未进行该项实验且无可靠参考文献。

65岁以上的老年患者使用的经验不充分，需慎用。

与阿司匹林同时使用治疗急性心肌梗塞具有良好的效果。根据病情需要可用硝酸脂类，β受体阻滞剂，ACE抑制剂，调脂药或抗心律失常药。

如使用药物过量，易发生出血，如出血量过大时，可用6-氨基己酸止血，输新鲜血浆或全血。

临床试验进行了Ⅰ期、Ⅱ期及开放试验。Ⅰ期临床完成了健康人耐受和药代动力学试验。Ⅱ期临床试验为随机、单盲、对照试验。治疗组用r-Sak 15mg，对照组用国产重组链激酶r-Sk。本试验入选131例急性心肌梗塞患者，其中r-Sak试验组68例，r-Sk对照组63例；试验组和对照组接受静脉溶栓治疗距发病的平均时间(4.10±2.07小时，4.28±2.53小时)无显著差异，血管开通率临床判断结果为：试验组的血管开通率(82.35%)显著高于对照组(65.08%)(p=0.024)；6小时内溶栓开通率试验组为84.75%，对照组为70.00%(p=0.0641)。6-12小时溶栓的开通率在试验组为66.67%，对照组为46.15(p=0.4149)。在接受溶栓后90分钟冠状动脉造影，血管开通率在试验组(82.76%)显著高于对照组(52.00%)(p=0.015)，TIMI3级两组分别为72.41%(试验组)和40.00%(对照组)(p=0.043)。两组在溶栓前、溶栓后3小时及24小时测定血浆纤维蛋白原水平，试验组在治疗前后各时间点纤维蛋白原水平无显著变化，而对照组在溶栓后3小时纤维蛋白原水平显著下降(p=0.001)，显示试验药不降低血浆中纤维蛋白原水平，而对照药则会引起其改变。
之后又进行了r-Sak 15mg开放试验61例，r-Sak 10mg开放试验104例(每毫克标定为50,000AU活性单位，以下相同)，开放试验采取扩大的多中心试验，本试验中，r-Sak 15mg剂量组和10mg剂量组虽属非同期和非随机对照试验，但由于两组临床基线资料相似，可比较两种剂量的溶栓效果和安全性。研究结果为：可供评价的15mg剂量组病例数为129例，10mg组为104例，临床判断血管开通率r-Sak 15mg剂量组为81.1%，10mg剂量组为77.9%，冠状动脉造影血管开通率r-Sak 15mg剂量组为78.9%(TIMI3级68.4%)，10mg剂量组为78.6%(TIMI3级69.0%)，两剂量组结果相似。出血性不良反应r-Sak 10mg剂量组(24.0%)低于15mg剂量组(42.6%)，低剂量组皮肤、粘膜、泌尿道、消化道及呼吸道出血均有所降低。脑出血两剂量组相似(r-Sak 15mg组2例和10mg组2例分别为1.6%和1.9%)。在15mg剂量组共死亡8例，死亡原因分别是脑出血2例，消化道出血1例，心源性休克4例和猝死1例，10mg剂量组死亡9例，其中5例死于心源性休克，3例死于心源性猝死，1例为溶栓后脑血管意外。
试验结果表明，r-Sak是一种较为安全和有效的静脉溶栓剂。r-Sak剂量从15mg减为10mg，血管开通率并不降低，而出血并发症却有减少倾向，故推荐r-Sak用于AMI静脉溶栓治疗的剂量以10mg为宜。在选用r-Sak溶栓治疗前，应注意有出血倾向的高危患者，避免发生严重出血事件。

药理作用
本品为利用基因重组技术生产的重组葡激酶(r-Sak)，具有溶栓作用。其溶栓作用的机理为：r-Sak与血浆中纤溶酶原形成复合物，激活纤溶系统，促使纤溶酶原转化为纤溶酶，特异性地降解纤维蛋白，使血栓溶解。猪冠状动脉血栓溶解试验显示，r-Sak对冠脉血栓有溶解作用，能缩小冠脉血栓面积，减少心肌缺血程度和心肌缺血范围，降低CK、CK-MB、LDH活性，缩短优球蛋白溶解时间，明显延长出血时间，对纤溶蛋白原含量无明显影响，在溶栓时不伴有明显的纤溶蛋白原降解作用。
毒理研究
重复给药毒性：大鼠连续30天腹腔注射r-Sak 54×10⁴AU/kg、170×10⁴AU/kg和537×10⁴AU/kg，结果小剂量组未见到明显毒性反应，中、大剂量组可见凝血酶时间延长，AST和ALT升高，其改变在停药后2周恢复。恒河猴静脉注射r-Sak 8.14×10⁴AU/kg，27×10⁴AU/kg和84×10⁴AU/kg，每天一次，连续30天，结果小剂量组未见到明显毒性反应，中、大剂量组可见凝血酶时间明显延长，其它未见异常。
遗传毒性：鼠伤寒沙门氏菌致突变试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。

动物药代动力学
分布及代谢：大鼠静注r-Sak 428μg/kg剂量后，药物立即进入血液循环，而后分布到各组织脏器中，组织分布含量较高的器官除血液外，于肾、脾、肝、心、胃等其他组织中含量均很低，在所有组织中给药后5分钟含量最高，随时间延长，而逐渐下降，尿和胆汁是主要排泄途径，给药428μg/kg剂量后，24小时尿累计排泄量为50.08%，粪便为2.75%，胆汁居中为8.89%，原形物分析结果血浆中原形药物占90%以上，尿中原形物占70%以上。
采用同位素示踪法，对大鼠静注142.8、428、1286μg/kg三种剂量的r-Sak药代动力学研究表明，浓度-时间曲线符合二室模型的特征，半衰期T_1/2α分别为0.0479、0.0472、0.0489hr,浓度-时间曲线下的面积(AAUC)分别为3.507、8.352、38.415μg/ml•hr，与剂量呈正相关，相关系数r=0.98。
人体药代动力学
对健康中国受试者进行Ⅰ期临床药代动力学研究，受试者体重范围55-73kg，平均62.72±5.4kg，静脉给予r-Sak 10mg/人，剂量范围0.137-0.182mg/kg，平均0.160±0.013mg/kg。试验结果表明，r-Sak以匀速在30分钟静脉滴入后，15分钟内能在体内迅速分布，30分钟时血药浓度为最高，其药代动力学特征符合二室模型。
主要药代动力学参数为：
中心室分布容积(Vc)：4.45±1.62L
血药浓度-时间曲线下面积(AUC_0-270)：89935±13228min ng/ml
药物总清除率(CL)：6.30±1.05L/h
分布相半衰期(T_1/2α)：13.30±2.06min
消除相半衰期(T_1/2β)：67.94±21.39min

4℃以下避光冷藏。

7毫升注射剂瓶封装；5mg/250,000(AU)/瓶×2瓶/盒

24个月

注射用重组葡激酶制造和检定规程YBS00052003

国药准字S20040074

企业名称：通化中新玉金药业有限公司
生产地址：通化市水泉路258号
注册地址：通化县快大茂镇聚鑫开发区同德路19号
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