甲苯磺酸尼拉帕利胶囊

本品活性成分为甲苯磺酸尼拉帕利。

本品内容物为白色至类白色粉末。

本品适用于晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者对一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。
本品适用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。

100mg*30粒

本品应在有抗肿瘤药物使用经验的医生的指导下使用。
卵巢癌一线维持治疗：对于体重<77kg或者基线血小板计数<150,000/μL的患者，本品推荐剂量为每天一次口服200mg；对于体重≥77kg且基线血小板计数≥150,000/μL的患者，本品推荐剂量为每天一次口服300mg，直至出现疾病进展或不可耐受的不良反应。
患者应在含铂化疗结束后的12周内开始本品治疗。
复发性卵巢癌维持治疗：本品推荐剂量为每天一次口服300mg，直至出现疾病进展或不可耐受的不良反应。
患者应在含铂化疗结束后的8周内开始本品治疗。
建议患者在每天大致相同时间服药，应整粒吞下。
本品可在进餐或空腹时服用。
睡前给药可能会控制恶心。
如果患者呕吐或漏服一剂，不应追加剂量，而应在第二天的常规时间服用下一次处方剂量。
可按不良反应进行剂量调整，详见说明书。

由于临床试验在各种不同条件下进行，一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另 一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率直接比较，且不能反映临床实际应用中的不良反应发生率。
在PRIMA、NOVA和QUADRA试验中接受本品治疗的1314例患者中，最常见的（发生率>10%）不良反应为恶心（65%）、血小板减少症（60%）、贫血（56%）、疲乏（55%）、便秘（39%）、肌肉骨骼疼痛（36%）、腹痛（35%）、呕吐（33%）、中性粒细胞减少症（31%）、食欲减退（24%）、白细胞减少症（24%）、失眠（23%）、头痛（23%）、呼吸困难（22%）、皮疹（21%）、腹泻（18%）、高血压（17%）、咳嗽（16%）、头晕（14%）、急性肾损伤（13%）、尿路感染（12%）和低镁血症（11%）。
其余详见说明书。

对本品活性成份或任何辅料产生的超敏反应。

1、血液学不良反应：在接受本品治疗的患者中，已有发生血液学不良反应（血小板减少症、贫血和中性粒细胞减少症）的报告。
在PRIMA试验接受本品治疗的患者中，≥3级的血小板减少症、贫血和中性粒细胞减少症的总体发生率分别是39%、31%和21%，分别有4%、2%和2%的患者因血小板减少症、贫血和中性粒细胞减少症而停药。
在接受基于体重或血小板计数确定的尼拉帕利起始剂量给药的患者中，分别有22%、23%和15%的患者发生≥3级血小板减少症、贫血和中性粒细胞减少症，分别有3%、3%和2%的患者因血小板减少症、贫血和中性粒细胞减少症而停药。
在NOVA试验中，分别有29%、25%和20%的接受本品治疗的患者发生≥3级血小板减少症、贫血和中性粒细胞减少症，分别有3%、1%和2%的患者因血小板减少症、贫血和中性粒细胞减少症而停药。
在患者从既往化疗引起的血液学不良反应恢复（≤1级）之前不得开始本品治疗。
治疗期间第一个月内每周检测一次全血细胞计数，在接下来11个月的治疗中每月监测一次，在此之后，建议定期监测。
如果患者发生重度持续性血液学毒性反应，且在暂停用药后28天内仍未好转，应停用本品，并转诊患者至血液科，进行进一步检查，包括骨髓分析和血液样本遗传学分析（参见【用法用量】）。
2、骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病（MDS/AML）：在临床试验中，接受本品单药治疗的患者报告了MDS/AML，其中包括致死性结局的病例。
在国外临床试验中接受本品治疗的1785例患者中，有15例出现了MDS/AML（0.8%）。
患者在发生继发性MDS/AML之前，接受本品治疗持续时间从0.5个月到4.9年不等。
所有患者既往接受过含铂化疗和/或其他DNA损伤药物治疗（包括放疗）。
如果患者在本品治疗过程中确认MDS和/或AML，应停止本品治疗。
3、高血压，包括高血压危象：在PRIMA试验中，接受本品治疗的患者中有6%发生3-4级高血压，而安慰剂组患者只有1%发生3-4级高血压，从首次给药到首次发病的中位时间为43天（范围：1至531天），中位持续时间为12天（范围：1至61天）。
无患者因高血压而停药。
在NOVA试验中，接受本品治疗的患者中有9%发生3-4级高血压，而安慰剂组患者只有2%发生3-4级高血压。
从首次给药到首次发病的中位时间为77天（范围：4至504天），中位持续时间为15天（范围：1至86天）。
小于1%的患者因高血压而停药。
本品治疗期间应监测血压和心率，前两个月内至少每周监测一次，然后第一年内每月一次，此后定期监测。
密切监测有心血管疾病的患者，尤其是冠状动脉功能不全、心律失常和高血压的患者。
如必要，应采用降压药和调整本品剂量的方式控制高血压（参见【用法用量】）。
4、可逆性后部脑病综合征（PRES）：在接受本品治疗的患者中，罕见（0.09%的临床试验患者）可逆性后部脑病综合征（PRES）病例报告（参见【不良反应】）。
PRES是一种罕见、可逆的神经系统疾病，可能出现快速演变的症状，包括癫痫、头痛、精神状态改变、视力障碍或皮质盲，伴随或不伴随高血压。
PRES的诊断需要进行脑部成像，首选核磁共振成像（MRI）。
如果发生PRES，建议停用本品，并采取对症治疗（包括控制高血压）。
在既往出现过PRES的患者中，尚不清楚再次使用本品治疗的安全性。
5、妊娠/避孕：处于妊娠期或不愿意在治疗期间以及接受最后一次给药后6个月内采取可靠避孕措施的有生育能力的女性，不应使用本品。
对于有生育能力的女性在接受本品治疗之前应进行妊娠试验。
6、对驾驶和机械操作能力的影响：本品对驾驶和机械操作能力具有中度影响。
服用本品的患者可能发生无力、疲乏和头晕。
发生这些症状的患者应谨慎驾驶或操作机械。

妊娠：目前尚无或仅有有限数量的本品在妊娠期女性中应用的数据。
尚未开展动物生殖和发育毒性研究。
但是，基于其作用机制，在对妊娠期女性应用的情况下，本品可引起胚胎或胎儿损害，包括胚胎-致死和致畸作用。
避免在妊娠期间使用本品。
哺乳：关于人类乳汁中是否存在尼拉帕利或其代谢产物是否会通过血乳屏障进入乳汁，是否对母乳喂养的婴儿或乳汁产量的影响，目前尚无可用数据。
但由于本品有对母乳喂养的婴儿造成严重不良反应的潜在可能性，建议哺乳期女性在接受本品治疗期间和最后一次给药后1个月内避免进行母乳喂养。
避孕：具有生育能力的女性在治疗期间不应妊娠，且在治疗开始时应处于非妊娠状态。
建议有生育能力的女性在接受治疗之前应进行妊娠试验。
具有生育能力的女性在本品治疗期间和末次给药后6个月内必须采取有效的避孕措施。
生育力：基于动物研究，对于具有生育能力的男性，本品可能损害其生育能力（参见【药理毒理】）。

目前尚未在儿童患者中确认本品的安全性和有效性。

在PRIMA试验中，39%的患者年龄≥65岁，10%的患者年龄≥75岁。
在NOVA试验中，35%的患者年龄≥65岁，8%的患者年龄≥75岁。
总体而言，未观察到本品的安全性和有效性在这些患者与较年轻患者之间存在差异，但不能排除一些老年人会更敏感。

尚未对本品进行临床药物相互作用研究。
体外研究：CYP抑制：尼拉帕利或其主要代谢产物M1均不是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4抑制剂。
CYP诱导：尼拉帕利或M1均不是CYP3A4诱导剂。
尼拉帕利在体外是CYP1A2的弱诱导剂。
代谢底物：尼拉帕利是羧酸酯酶（CE）的底物，生成M1后进一步通过形成葡糖醛酸代谢。
UGT抑制：尼拉帕利在体外浓度高达200μM时对UDP葡糖醛酸基转移酶（UGT，包括UGT1A1、UGT1A4、UGT1A9和UGT2B7）未显示抑制作用。
因此，尼拉帕利不太可能对UGT产生有临床意义的抑制。
转运蛋白系统抑制：尼拉帕利是乳腺癌抗性蛋白（BCRP）的一种弱抑制剂，但不抑制P-糖蛋白（Pgp）、胆酸盐外排转运蛋白（BSEP）或多药耐药相关蛋白2（MRP2）。
尼拉帕利是多药和毒素外排蛋白（MATE）1和2的抑制剂，IC50分别为0.18μM和≤0.14μM。
与这些转运蛋白底物（例如二甲双胍）的药物联合给药时，不能排除这些药物血浆浓度会升高。
M1不是P-gp、BCRP、BSEP、MRP2、MATE1或MATE2的抑制剂。
尼拉帕利或M1均不是有机阴离子转运多肽（OATP）1B1、OATP1B3或有机阳离子转运蛋白（OCT）1，有机阴离子转运蛋白（OAT）1、OAT3或有机阳离子转运蛋白（OCT）2的抑制剂。
转运蛋白系统底物：尼拉帕利是P-gp和BCRP的底物。
尼拉帕利不是BSEP、MRP2、MATE1或MATE2的底物。
代谢产物M1不是P-gp、BCRP、BSEP或MRP2的底物，但是MATE1或MATE2的底物。
尼拉帕利或M1均不是OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OAT1、OAT3或OCT2的底物。

目前对于本品过量用药事件尚无特殊治疗，过量用药的症状尚未确定。
如果发生过量用药，医护人 员应采取对症支持治疗。

药理作用：尼拉帕利是一种多聚ADP-核糖聚合酶（PARP）PARP-1和PARP-2的抑制剂。
PARP在DNA修复中起作用。
体外研究显示，尼拉帕利诱发的细胞毒性可能涉及抑制PARP酶活性和增加PARP-DNA复合物的形成，从而导致DNA损伤、细胞凋亡和细胞死亡。
在具有或不具有BRCA1/2缺陷的肿瘤细胞株中均可见尼拉帕利诱发的细胞毒性增加。
在BRCA1/2缺陷的人肿瘤细胞株的小鼠异种移植瘤模型和来源于患者的同源重组BRCA1/2缺陷（突变或野生型）的异种移植瘤模型中，尼拉帕利均延缓肿瘤生长。
毒理研究：遗传毒性：尼拉帕利Ames试验结果为阴性。
尼拉帕利体外哺乳动物染色体畸变试验和大鼠体内骨髓微核试验结果为阳性。
该致染色体断裂作用性与尼拉帕利主要药理学作用所致的基因组不稳定性一致，提示其在人体中可能具有潜在的遗传毒性。
生殖毒性：基于其作用机制，尼拉帕利对胎仔具有潜在风险，因此未进行尼拉帕利动物发育和生殖毒性试验。
尼拉帕利尚未进行生育力试验。
大鼠和犬3个月重复给药毒性试验中，每天一次经口给予尼拉帕利，分别在大鼠≥10mg/kg和犬≥1.5mg/kg剂量下（分别约为临床推荐每天300mg剂量下系统暴露量AUC0-24hr的0.3和0.012倍）可见附睾和睾丸中精子、精细胞和生殖细胞减少，停药4周后可见恢复趋势。
致癌性：尼拉帕利尚未进行致癌性研究。
其他：在体外，尼拉帕利与多巴胺转运蛋白（DAT）、去甲肾上腺素转运蛋白（NET）和5-羟色胺转运蛋白（SERT）结合，抑制细胞中去甲肾上腺素和多巴胺的摄取，其IC50值低于临床推荐剂量下患者的稳态Cmin。
尼拉帕利在患者中可能引起与抑制这些转运蛋白有关的反应（例如，心血管或中枢神经系统）。
切断迷走神经的犬静脉给予（给药30分钟以上）尼拉帕利1、3和10mg/kg（血浆游离药物浓度分别约为临床推荐剂量下患者稳态游离Cmax的0.5、1.5和5.8倍），导致动脉压相对于给药前水平分别升高13-20%、18-27%和19-25%，心率相对于给药前水平分别加快2-11%、4-17%和12-21%。
此外，在大鼠和猴中，尼拉帕利经口给药可通过血脑屏障。
两只恒河猴经口给予尼拉帕利10mg/kg后，尼拉帕利的脑脊液（CSF）血浆Cmax比值分别为0.10和0.52。

密封，在 25℃以下保存。

18个月。

国药准字H20190035

企业名称：再鼎医药(苏州)有限公司
生产地址：苏州工业园区桑田街218号生物产业园8栋
药品上市许可持有人：再鼎医药(上海)有限公司