甲磺酸达拉非尼胶囊

核准日期：2019年12月18日
修改日期：2020年03月03日

本品活性成份为甲磺酸达拉非尼。
化学名称：N-[3-[5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-叔丁基-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基]-2,6-二氟苯磺酰胺甲磺酸盐
化学结构式：

分子式：C₂₃H₂₀F₃N₅O₂S₂·CH₄O₃S
分子量：615.68
辅料：微晶纤维素、硬脂酸镁、胶态二氧化硅、羟丙甲纤维素胶囊壳。

本品为深红色(50mg规格)或深粉色(75mg规格)胶囊，印有“GS TEW 50mg”或“GS LHF 75mg”，内容物为白色至类白色粉末。

BRAF V600突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤
    本品联合曲美替尼适用于治疗BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者。
BRAF V600突变阳性黑色素瘤的术后辅助治疗
    本品联合曲美替尼适用于BRAF V600突变阳性的Ⅲ期黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗。

(1)50mg，以C₂₃H₂₀F₃N₅O₂S₂计
(2)75mg，以C₂₃H₂₀F₃N₅O₂S₂计

    本品必须在有抗肿瘤治疗经验的医疗机构中使用。
BRAF V600检测
    本品联合曲美替尼治疗前，须通过国家药监局批准的检测方法进行BRAF V600突变检测，确认为BRAF V600突变阳性的患者方可接受本品治疗。本品联合曲美替尼不适用于BRAF野生型黑色素瘤患者。
剂量与给药方法
    本品的推荐剂量为150mg每日两次(相当于300mg每日总剂量)。本品需联合曲美替尼治疗，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性反应。
    本品应在餐前至少1小时前或餐后至少2小时后服用，给药间隔约12小时。应在每天相同时间服用本品。
    如果错过一剂本品，且距下一次服药时间不足6小时，则不应补服。
    当本品联合应用曲美替尼时，应在每天相同时间服用曲美替尼每日一次，与在早晨或晚上给药的本品一起服用。请勿打开、压碎或打破本品。
剂量调整
    本品两种规格，50mg和75mg，可用于有效地管理剂量调整需求。
    可能需要中断治疗、减少剂量或停止治疗以管理不良反应(参见表1和表2)。
    对于皮肤鳞状细胞癌(cuSCC)或新的原发性黑色素瘤不良反应，不建议进行剂量调整或暂停。
    在给予本品联合应用曲美替尼治疗时，如果出现治疗相关的毒性，则两种治疗应同时进行剂量减少、中断或停止。对于主要与甲磺酸达拉非尼相关的不良反应(葡萄膜炎、非皮肤恶性肿瘤)，以及主要与曲美替尼相关的不良反应(视网膜静脉阻塞(RVO)、视网膜色素上皮脱离(RPED)、间质性肺病(ILD)/肺炎和单纯性静脉血栓栓塞)，仅需对其中一种治疗进行剂量调整。
表1 针对不良反应推荐的甲磺酸达拉非尼剂量减少方法

措施	推荐剂量
第一次剂量减少	口服100mg，每日两次
第二次剂量减少	口服75mg，每日两次
第三次剂量减少	口服50mg，每日两次
后续剂量调整	如果口服本品50mg每日两次仍不能耐受，则永久停药

    针对本品相关不良反应进行剂量调整的方法列于表2。
针对不良反应推荐的甲磺酸达拉非尼剂量调整方法

不良反应的严重程度a	甲磺酸达拉非尼剂量调整b
新的原发性恶性肿瘤
非皮肤RAS突变阳性恶性肿瘤	永久停用本品。
心肌病
·症状性充血性心力衰竭 ·LVEF较基线绝对降低＞20%，低于LLN	暂停本品，直至LVEF至少改善至机构LLN且较基线绝对降低≤10%，则以相同剂量恢复应用。
葡萄膜炎
·葡萄膜炎，包括虹膜炎和虹膜睫状体炎	针对使用眼部治疗无缓解的轻度或中度葡萄膜炎，或重度葡萄膜炎，暂停本品6周。 ·如果改善至0-1级，则以相同或较低剂量水平恢复应用。 ·如未改善，则永久停药。
发热反应
·发热至38.5℃-40℃	暂停本品，直至退热。然后以相同或较低剂量水平恢复应用。
·发热高于40℃ ·发热伴有发冷、低血压、脱水或肾功能衰竭	·暂停本品，直至退热。然后以较低剂量水平恢复应用。 或 ·永久停用本品。
皮肤毒性
·不能耐受的2级 ·3或4级	暂停本品3周。 ·如有改善，则以较低剂量水平恢复应用。 ·如未改善，则永久停药。
其他不良反应，包括出血
·不能耐受的2级 ·任何3级	暂停本品。 ·如果改善至0-1级，则以较低剂量水平恢复应用。 ·如未改善，则永久停药。
·首次出现的任何4级	·暂停本品，直至不良反应改善至0-1级。然后以较低剂量水平恢复应用。 或 ·永久停用本品。
·经常出现的4级	永久停用本品。

^a. 美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(NCI CTCAE)4.0版。
^b. 有关推荐的甲磺酸达拉非尼剂量减少方法，参见表1。
特殊人群
肝损伤
    轻度肝功能损伤患者无需进行剂量调整。尚未获得中至重度肝功能损伤患者的临床数据，无法确定剂量调整的潜在需求。肝脏代谢和胆汁分泌是甲磺酸达拉非尼及其代谢产物的主要消除途径，中至重度肝功能损伤患者的暴露量可能增加。对于中度或重度肝功能损伤患者，应慎用本品。
肾损伤
    轻度或中度肾功能损伤患者无需进行剂量调整。尚未获得重度肾功能损伤患者的临床数据，无法确定剂量调整的潜在需求。对于重度肾功能损伤患者，应慎用本品。
儿童
    尚未确定本品在儿童和青少年(＜18岁)中的安全性和有效性。无可用临床数据。
老年人
    65岁以上患者无需调整初始剂量。

由于临床试验在多种不同的条件下展开，因此一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率进行直接比较，并且也不能反映临床实践中观察到的发生率。
BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤
甲磺酸达拉非尼单药治疗
在一项多中心、国际性、开放性、随机(3：1)、对照试验(BREAK-3)中评价了本品的安全性，250名BRAF V600E突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者随机接受以下两种治疗：本品150mg，口服给药，每日两次(n=187)或达卡巴嗪1,000mg/m²，静脉注射，每3周一次(n=63)。该试验排除了左心室射血分数异常或心脏瓣膜形态异常(≥2级)、根据心电图校正的QT间期≥480ms或已知有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏病史的患者。本品治疗组患者的中位治疗持续时间为4.9个月，达卡巴嗪治疗组患者的中位治疗持续时间为2.8个月。暴露于本品的人群中，60%为男性，99%为白种人，中位年龄为53岁。
应用本品治疗的患者中最常见的不良反应(≥20%)按发生率降序排列为：皮肤角化症、头痛、发热、关节痛、乳头状瘤、脱发和掌跖红肿综合征(PPES)。
在BREAK-3研究中，导致永久停用研究药物的不良事件的发生率：甲磺酸达拉非尼治疗组为3%，达卡巴嗪治疗组为3%。导致本品剂量减少的最常见(≥2%)不良反应为发热(9%)、PPES(3%)、寒战(3%)、疲乏(2%)和头痛(2%)。表3和表4分别显示了BREAK-3研究中本品单药治疗的不良反应和实验室检查异常。
表3 BREAK-3研究中应用甲磺酸达拉非尼治疗的患者中发生率≥10%(所有等级)或≥2%(3级或4级)的选定不良反应^a

不良反应	甲磺酸达拉非尼 N=187		达卡巴嗪 N=59
	所有等级	3级和4级b	所有等级	3级和4级
	(%)	(%)	(%)	(%)
皮肤和皮下组织
皮肤角化症	37	1	0	0
脱发	22	NAf	2	NAf
掌跖红肿综合征	20	2	2	0
皮疹	17	0	0	0
神经系统
头痛	32	0	8	0
一般疾病
发热	28	3	10	0
肌肉骨骼
关节痛	27	1	2	0
背痛	12	3	7	0
肌痛	11	0	0	0
肿瘤
乳头状瘤c	27	0	2	0
cuSCCd,e	7	4	0	0
呼吸
咳嗽	12	0	5	0
胃肠道
便秘	11	2	14	0
感染
鼻咽炎	10	0	3	0

^a. 不良反应，按MedDRA进行报告，和按NCI CTCAE 4.0版进行分析，用于毒性评估。
^b. 4级不良反应限于皮肤角化症(n=1)和便秘(n=1)。
^c. 包括皮肤乳头状瘤和乳头状瘤。
^d. cuSCC=皮肤鳞状细胞癌，包括皮肤鳞状细胞癌和角化棘皮瘤。
^e. cuSCC病例需要按照方案报告为3级。
^f. NA=不适用。
表4 BREAK-3研究中应用甲磺酸达拉非尼治疗的患者中发生率较高且较基线加重的实验室检查异常[组间差异≥5%(所有等级)或≥2%(3级或4级)]^a

实验室检查异常	甲磺酸达拉非尼 N=187		达卡巴嗪 N=59
	所有等级	3级和4级	所有等级	3级和4级
	(%)	(%)	(%)	(%)
高血糖症	50	6	43	0
低磷酸血症	37	6b	14	2
碱性磷酸酶升高	19	0	14	2
低钠血症	8	2	3	0

^a. 不良反应，按MedDRA进行报告，按NCI CTCAE 4.0版进行分级，用于毒性评估。
^b. 4级实验室检查异常限于低磷酸血症(n=1)。
在＜10%应用本品治疗的患者(N=586)中观察到的其他临床重要不良反应包括：
胃肠道：胰腺炎
免疫系统：超敏反应表现为大疱性皮疹
肾脏和泌尿系统：间质性肾炎
甲磺酸达拉非尼联合应用曲美替尼治疗
在559名未接受既往治疗的、BRAF V600E或V600K突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者中评价了本品联合应用曲美替尼治疗的安全性，这些患者来自两项应用本品治疗的试验，包括COMBI-d研究(n=209，一项多中心、双盲、随机(1︰1)、阳性对照试验)以及COMBI-v研究(n=350，一项多中心、开放性、随机(1︰1)、阳性对照试验)。在COMBI-d和COMBI-v研究中患者口服本品150mg每日两次、口服曲美替尼2mg每日一次，直至出现疾病进展或出现不可接受的毒性。两项试验排除以下患者：左心室射血分数异常、6个月内有急性冠脉综合征病史、有Ⅱ级或以上充血性心力衰竭(纽约心脏协会)病史、有RVO或RPED病史、QTcB间期≥480ms、难治性高血压、未能控制的心律失常、活动性脑转移或已知G6PD缺乏症病史。
559名患者中有199名(36%)应用本品治疗超过6个月至12个月，185名(33%)应用本品治疗≥1年。中位年龄为55岁(范围：18-91)，57%为男性，98%为白种人，72%基线ECOG体能状态评分为0，28%基线ECOG体能状态评分为1，64%有M1c期疾病，35%有基线时乳酸脱氢酶(LDH)升高，0.5%有脑转移史。
在COMBI-d和COMBI-v研究中接受本品联合应用曲美替尼治疗的患者中，与本品相关的最常见不良反应(≥20%)为：发热、皮疹、寒战、头痛、关节痛和咳嗽。
入选COMBI-d研究患者的人口统计学和基线肿瘤特征见【临床试验】。给予本品联合应用曲美替尼治疗患者中，本品的中位暴露时间为11个月(范围：3天至30个月)。209名给予本品联合应用曲美替尼治疗的患者中，26%的患者本品治疗时间超过6个月至12个月，46%的患者本品治疗时间超过1年。
在COMBI-d研究中，本品联合应用曲美替尼治疗的患者中：11%的患者发生了导致本品停药的不良反应，最常见的为发热(1.9%)；26%的患者发生了导致本品剂量减少的不良反应，最常见的为发热(14%)、中性粒细胞减少症(1.9%)、皮疹(1.9%)和寒战(1.9%)；56%的患者发生了导致本品剂量中断的不良反应，最常见的为发热(35%)、寒战(11%)、呕吐(7%)、恶心(5%)和射血分数降低(5%)。
在COMBI-d研究中观察到的不良反应和实验室检查异常分别列于表5和表6。
表5 COMBI-d研究中甲磺酸达拉非尼联合应用曲美替尼治疗的患者中发生率≥10%(所有等级)的选定不良反应a

不良反应	合并的甲磺酸达拉非尼+ 曲美替尼 N=559		COMBI-d研究
			甲磺酸达拉非尼+ 曲美替尼N=209		甲磺酸达拉非尼 N=211
	所有等级 (%)	3级和4级b (%)	所有等级 (%)	3级和4级 (%)	所有等级 (%)	3级和4级 (%)
一般疾病
发热	54	5	57	7	33	1.9
寒战	31	0.5	31	0	17	0.5
皮肤
皮疹c	32	1.1	42	0	27	1.4
皮肤干燥	10	0	12	0	16	0
神经系统
头痛	30	0.9	33	0.5	30	1.4
头晕	11	0.2	14	0	7	0
肌肉骨骼
关节痛	25	0.9	26	0.9	31	0
肌痛	15	0.2	13	0.5	13	0
呼吸
咳嗽	20	0	21	0	21	0
胃肠道
便秘	13	0.2	13	0.5	10	0
感染
鼻咽炎	12	0	12	0	10	0

^a. NCI CTCAE 4.0版。
^b. 4级不良反应仅限于头痛(n=1)。
^c. 包括全身性皮疹、瘙痒性皮疹、红斑性皮疹、丘疹样皮疹、水疱疹、斑状皮疹、斑丘疹和毛囊炎皮疹。
COMBI-d和COMBI-v研究(N=559)中，在＜10%接受本品联合应用曲美替尼治疗的患者中观察到的其他临床重要不良反应包括：
胃肠道：结肠炎、胃肠道穿孔、胰腺炎
皮下组织：脂膜炎
COMBI-d研究中接受甲磺酸达拉非尼联合应用曲美替尼治疗的患者中发生率≥10%(所有等级)较基线加重的选定实验室检查异常

实验室检查异常	合并的甲磺酸达拉非尼+ 曲美替尼 N=559a		COMBI-d研究
			甲磺酸达拉非尼+ 曲美替尼 N=209b		甲磺酸达拉非尼 N=211b
	所有等级 (%)	3级和4级c (%)	所有等级 (%)	3级和4级c (%)	所有等级 (%)	3级和4级c (%)
生化检查
高血糖症	60	4.7	65	6	57	4.3
低磷酸血症	38	6	38	3.8	35	7
低钠血症	25	8	24	6	14	2.9
肝
血碱性磷酸酶升高	49	2.7	50	1.0	25	0.5

^a. 对于这些实验室检查，分母为556。
^b. 对于这些实验室检查，联合治疗组分母为208，甲磺酸达拉非尼组分母为208-209。
^c. 在合并的联合治疗组中，4级不良反应仅限于高血糖症(n=4)、低钠血症和低磷酸血症(每项n=1)；在COMBI-d研究的联合治疗组中，仅限于高血糖症(n=1)；在甲磺酸达拉非尼组中，仅限于低磷酸血症(n=1)。
BRAF V600突变阳性黑色素瘤的术后辅助治疗
在COMBI-AD研究中，纳入435名至少接受一剂研究药物治疗的、BRAF V600突变阳性的、完全切除的Ⅲ期黑色素瘤患者，评价了给予本品联合应用曲美替尼治疗时本品的安全性。患者口服本品150mg每日两次、口服曲美替尼2mg每日一次，持续12个月。本试验排除了以下患者：左心室射血分数异常；6个月内有急性冠状动脉综合征、冠状动脉成形术或支架放置术病史；Ⅱ级或以上充血性心力衰竭(纽约心脏病协会)；QTc间期≥480ms；难治性高血压；未能控制的心律失常；或有视网膜静脉阻塞病史。给予本品联合应用曲美替尼治疗患者的中位年龄为50岁(范围：18至89)，56%为男性，99%为白种人，92%基线ECOG体能状态评分为0，8%基线ECOG体能状态评分为1。给予本品联合应用曲美替尼治疗患者，本品中位暴露时间为11个月(范围：0-12)。435名给予本品联合应用曲美替尼治疗的患者中，71%的患者本品治疗时间＞6个月。
给予本品联合应用曲美替尼治疗患者最常见的不良反应(≥20%)为发热、疲乏、恶心、头痛、皮疹、寒战、腹泻、呕吐、关节痛和肌痛。
分别有25%、35%和66%的患者发生了导致本品停药、剂量减少或剂量中断的不良反应；最常见的不良反应为发热和寒战。
表7总结了接受本品联合应用曲美替尼治疗的患者中发生率至少为20%的不良反应。
表7 COMBI-AD研究患者中发生率≥20%的不良反应^a

不良反应	甲磺酸达拉非尼+曲美替尼 N=435		安慰剂 N=432
	所有等级 (%)	3级和4级 (%)	所有等级 (%)	3级和4级 (%)
一般疾病
发热b	63	5	11	＜1
疲乏c	59	5	37	＜1
寒战	37	1	4	0
胃肠道
恶心	40	＜1	20	0
腹泻	33	＜1	15	＜1
呕吐	28	＜1	10	0
神经系统
头痛d	39	1	24	0
皮肤
皮疹e	37	＜1	16	＜1
肌肉骨骼
关节痛	28	＜1	14	0
肌痛f	20	＜1	14	0

^a. NCI CTCAE 4.0版
^b. 包括发热和高热
^c. 包括疲乏、乏力和不适
^d. 包括头痛和紧张性头痛
^e. 包括皮疹、斑丘疹、斑状皮疹、全身性皮疹、红斑疹、丘疹样皮疹、瘙痒性皮疹、结节性皮疹、水疱疹和脓疱疹
^f. 包括肌痛、骨骼肌肉疼痛和胸部肌肉骨骼疼痛
在COMBI-AD研究中，在＜20%接受本品联合应用曲美替尼治疗的患者中观察到的其他临床重要不良反应包括：视物模糊(6%)、射血分数降低(5%)和横纹肌溶解(＜1%)。
表8总结了实验室检查异常。
表8  COMBI-AD研究患者中发生率≥20%较基线加重的实验室检查异常

实验室检查异常	甲磺酸达拉非尼+曲美替尼a N=435		安慰剂a N=432
	所有等级 (%)	3级和4级 (%)	所有等级 (%)	3级和4级 (%)
生化检查
高血糖症	63	3	47	2
低磷酸血症	42	7	10	＜1
低蛋白血症	25	＜1	＜1	0
肝
AST升高	57	6	11	＜1
ALT升高	48	5	18	＜1
血碱性磷酸酶升高	38	1	6	＜1
血液学
中性粒细胞减少症	47	6	12	＜1
淋巴细胞减少症	26	5	6	＜1
贫血	25	＜1	6	＜1

^a. 发生率是基于同时有基线实验室检查和至少一次研究中实验室检查的患者人数：甲磺酸达拉非尼+曲美替尼组(范围429-431)，安慰剂组(范围426-428)
上市后经验以及临床试验合并数据中的药物不良反应(ADR)
以下不良反应来自本品与曲美替尼联用的上市后经验(包括自发性病例报告)。因为上市后不良反应报告所来自的人群大小不确定，因此可能无法准确估计发生频率。在适用的情形下，已从合并的临床试验数据(包含所有适应症)计算得到这些ADR的频率。不良反应按照MedDRA系统器官分类列出。在每个系统器官分类中，各不良反应都按照严重性降序排列。
表9 上市后经验和临床试验合并数据(包含所有适应症)中的不良反应

药物不良反应	频率分类
血管疾病
静脉血栓栓塞1	常见
1)VTE包括肺栓塞、深静脉血栓形成、栓塞和静脉血栓形成。

对本品成分或者辅料过敏者禁用。

BRAF抑制剂治疗后出现疾病进展的黑色素瘤患者，给予甲磺酸达拉非尼联合曲美替尼治疗
    既往接受BRAF抑制剂治疗出现疾病进展患者给予本品联合应用曲美替尼治疗的相关数据有限。这些数据表明，这些患者联合用药的疗效较低。因此，既往接受过BRAF抑制剂治疗的人群在给予联合用药之前，应先考虑其他可选治疗方案。尚未确定BRAF抑制剂治疗出现疾病进展后的治疗次序。
新的原发性恶性肿瘤
    皮肤恶性肿瘤
    在不可切除或转移性黑色素瘤患者的BREAK-3研究中，7%接受本品治疗的患者出现了皮肤鳞状细胞癌和角化棘皮瘤(cuSCC)。
    在本品单药治疗临床试验中，cuSCC的发生率为11%。在发生新的cuSCC的患者中，约有33%的患者在继续服用本品情况下，出现一种或多种cuSCC。
    在不可切除或转移性黑色素瘤患者的COMBI-d研究中，接受本品联合应用曲美替尼治疗的患者中基底细胞癌的发生率为3.3%，而接受本品单药治疗的患者为6%。在接受本品联合应用曲美替尼治疗而发生基底细胞癌的7名患者中，2名患者出现1次以上(范围：1-3)此类事件。在接受本品联合应用曲美替尼治疗的患者中，分别有3%和0.5%的患者出现cuSCC和新的原发性黑色素瘤。
    在黑色素瘤辅助治疗的COMBI-AD研究中，分别有1%和＜1%接受本品联合应用曲美替尼治疗的患者出现cuSCC和新的原发性黑色素瘤。
    在开始本品治疗之前先进行皮肤病学评估，在治疗期间每2个月进行一次评估，以及停用本品后6个月内进行皮肤病学评估。
    非皮肤恶性肿瘤
    基于其作用机制，甲磺酸达拉非尼可通过突变或其他机制激活RAS，促进恶性肿瘤的生长和进展。在COMBI-d、COMBI-AD中，接受本品和曲美替尼治疗的患者中非皮肤恶性肿瘤的发生率分别为1.4%、1%。
    监测接受本品治疗的患者是否出现非皮肤恶性肿瘤的体征或症状。对RAS突变阳性非皮肤恶性肿瘤，永久停用本品。
BRAF野生型肿瘤的促肿瘤作用
    体外实验表明，暴露于BRAF抑制剂的BRAF野生型细胞中，MAP激酶信号传导特殊激活且细胞增殖增加。开始本品单药治疗或联合应用曲美替尼治疗之前，先确认BRAF V600的突变状态。
出血
    当本品联合应用曲美替尼时，可发生出血事件，包括主要出血事件(定义为关键部位或器官的症状性出血)。
    在COMBI-d研究中，接受本品联合应用曲美替尼治疗的患者出血事件发生率为19%，而接受本品单药治疗的患者为15%。接受本品联合应用曲美替尼治疗的患者消化道出血的发生率为6%，而接受本品单药治疗的患者为3%。接受本品联合应用曲美替尼治疗的患者中，有1.4%发生致命性颅内出血事件。在COMBI-AD研究中未观察到致命性出血事件。
    对于所有4级出血事件以及任何无改善的3级出血事件，永久停用本品。对于3级出血事件，停用本品；如有改善，则降低一个剂量水平重新开始给药。
心肌病
    在COMBI-d研究中，6%接受本品联合应用曲美替尼治疗的患者和2.9%接受本品单药治疗的患者出现心肌病[定义为LVEF较基线降低≥10%且低于机构正常值下限(LLN)]。接受本品联合应用曲美替尼治疗的患者发生心肌病，分别导致4.4%的患者中断本品剂量和1.0%停用本品。接受本品单药治疗的患者中，发生心肌病分别导致2.4%的患者给药中断、0.5%的患者剂量减少、1.0%的患者停药。12名接受本品联合应用曲美替尼治疗患者中有10名患者的心肌病缓解，6名接受本品单药治疗的患者中有3名患者的心肌病缓解。
    在COMBI-AD研究中，3%接受本品联合应用曲美替尼治疗的患者出现心肌病(定义为LVEF降低、低于机构LLN，LVEF较筛选绝对降低＞10%)，分别导致0.2%的患者停止用药、1.6%的患者剂量减少、2.1%的患者剂量中断。14名接受本品联合应用曲美替尼治疗的患者中，有12名患者的心肌病缓解。
    在开始本品联合应用曲美替尼治疗之前、开始应用本品后1个月以及治疗期间每隔2至3个月，通过超声心动图或多门控采集(MUGA)扫描评估LVEF。较基线降低＞20%(即低于机构LLN)的症状性心肌病或无症状性LV功能障碍，停用本品。当心脏功能恢复到至少LVEF的机构LLN且较基线绝对降低≤10%时，以相同剂量水平恢复应用本品。
葡萄膜炎
    多项临床试验中，1%接受本品治疗的患者发生葡萄膜炎，以及在随机不可切除或转移性黑色素瘤试验中，2%接受本品联合应用曲美替尼治疗的患者发生葡萄膜炎。临床试验中使用的治疗包括类固醇和扩瞳眼药水。
    监测患者的葡萄膜炎视觉体征和症状(如视力改变、畏光、眼痛)。如果确诊为虹膜炎，则进行眼部治疗并继续应用本品而不进行剂量调整。如果为重度葡萄膜炎(即，虹膜睫状体炎)或如果眼部治疗对轻度或中度葡萄膜炎无缓解作用，则停用本品并按临床指征进行治疗。如果改善至0级或1级，则以相同或较低剂量恢复应用本品。对于持续时间＞6周的持续性2级或以上的葡萄膜炎，永久停用本品。
严重发热反应
    给予本品治疗时，可发生严重发热反应和任何严重程度的发热，并伴有低血压、发冷或寒战、脱水或肾功能衰竭。
    与本品单药治疗相比，本品联合应用曲美替尼治疗增加发热的发生率和严重程度。
    在BREAK-3研究中，接受本品治疗的患者中发热(严重和非严重)发生率为28%，接受达卡巴嗪治疗的患者中发热发生率为10%。3.7%接受本品治疗的患者出现严重发热反应和任何严重程度的发热，并伴有低血压、发冷或寒战。
    在COMBI-d和COMBI-v研究中，54%接受本品联合应用曲美替尼治疗的患者出现发热。接受本品联合应用曲美替尼治疗并发生发热的患者中，约半数发生3次或更多次离散发作。
    在接受本品联合应用曲美替尼治疗的不可切除或转移性黑色素瘤患者中，有17%的患者出现严重的发热反应或任何严重程度的发热，并伴有严重的发冷或寒战、低血压、脱水、肾功能衰竭或昏厥。伴有严重寒战/发冷的发热发生率为0.4%，伴有脱水为1.8%，伴有肾功能衰竭为0.5%，伴有晕厥为0.7%。
    对于高于或等于38.5℃的发热，或伴有低血压、发冷或寒战、脱水或肾功能衰竭的发热，停用本品，并评价感染的体征和症状。在严重发热期间和之后，监测血清肌酐和其他肾功能指标。有关针对不良反应的推荐剂量调整方法，请参阅表2。如果患者既往发生严重发热反应或伴有并发症的发热，则在恢复应用本品时给予退热药作为二级预防措施。对于第二次发热或其后的发热，如果体温在开始发热后3天内未恢复到基线水平，或对于伴有相关并发症(如脱水、低血压、肾功能衰竭或严重寒战/发冷)的发热，而无活动性感染迹象，则应用皮质类固醇(例如，泼尼松10mg/天)持续至少5天。
严重皮肤毒性
    在本品联合应用曲美替尼治疗不可切除或转移性黑色素瘤患者的临床试验中，有0.7%的患者出现严重皮肤毒性。
    对于不能耐受的或严重的皮肤毒性，停用本品。对于在3周内改善或恢复皮肤毒性的患者，以较低剂量恢复应用本品。如果3周内皮肤毒性仍未改善，则永久停用本品。
    在本品与曲美替尼联用时已报告过严重皮肤不良反应(SCAR)(包括Stevens-Johnson综合征和伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS))病例，这些不良反应可能危及生命或致死。在治疗开始前，应告知患者这些体征和症状，并密切监控患者的皮肤反应。如果发生提示SCAR的迹象和症状，应停用本品与曲美替尼。
高血糖症
    在BREAK-3研究中，接受本品治疗的12名有糖尿病病史的患者中，有5名需要更强效的降糖治疗。接受本品治疗的患者中3级高血糖症(基于实验室数值)的发生率为6%。
    在COMBI-d研究中，有27%接受本品联合应用曲美替尼治疗的有糖尿病病史的患者和13%接受本品单药治疗的有糖尿病病史的患者需要更强效的降糖治疗。接受本品联合应用曲美替尼治疗的患者中，3级和4级高血糖症(基于实验室数值)的发生率分别为5%和0.5%。对于接受本品单药治疗的患者，4.3%的患者发生3级高血糖症(基于实验室数值)，没有患者发生4级高血糖症。
    既往患糖尿病或高血糖症的患者给予本品治疗时，在治疗初始以及临床适用时进行血糖水平监测。根据临床指示开始或优化抗高血糖药物。
葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症
    含有磺酰胺基的甲磺酸达拉非尼在患有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症的患者中有发生溶血性贫血的潜在风险。服用本品治疗时，监测G6PD缺乏症患者的溶血性贫血体征。
与联合治疗相关的风险
    本品适合与曲美替尼联合用药。开始本品联合应用曲美替尼治疗之前，要查阅曲美替尼片的说明书，了解曲美替尼的严重风险。
胚胎-胎儿毒性
    应告知具有生育能力的女性，已开展的动物研究表明甲磺酸达拉非尼对胎儿发育有害。建议具有生育能力的性活跃的女性在使用本品期间和停止本品治疗后2周内，持续采取有效的避孕措施(导致怀孕率低于1%的方法)。如果应用本品联合曲美替尼治疗，建议有生育能力的性活跃女性使用有效的避孕方法，直至停止治疗后至少16周。甲磺酸达拉菲尼可能会降低口服或任何其他全身性激素避孕药的疗效，应使用有效的替代避孕方法。
静脉血栓栓塞(VTE)
    本品与曲美替尼联用时可能发生VTE，包括深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)。建议患者发生VTE症状时立刻就医。
对车辆驾驶和机器操作能力的影响
    本品对车辆驾驶和机器操作能力的影响很小。考虑患者是否能够进行需要判断、运动或认知技能的工作时，应注意患者的临床状态和本品的不良反应特征。应使患者意识到疲劳和眼睛问题可能会影响进行这类工作。
心脏电生理学
    在一项32名BRAF V600突变阳性肿瘤患者的专门多剂量研究中，评估了甲磺酸达拉非尼对QT间期延长的潜在影响。本品300mg每日两次(推荐剂量的两倍)给药期间，未检测到平均QT间期有较大变化(即＞20ms)。
    在临床试验中0.8%(2/264)接受本品联合应用曲美替尼治疗的患者和1.5%(4/264)接受本品单药治疗的患者出现QTc间期(按心率校正的QT间期)延长至≥500ms。3.8%(10/264)接受本品联合应用曲美替尼治疗的患者和3%(8/264)接受本品单药治疗的患者QTc间期较基线增加＞60ms。

妊娠
    尚无孕妇使用本品的数据。动物研究显示有生殖毒性和胚胎-胎儿发育毒性，包括致畸作用(参见【药理毒理】)。孕妇不应服用本品，除非对母亲的潜在获益超过对胎儿的潜在风险。如果患者在服用本品时怀孕，应告知患者对胎儿的潜在危害。
哺乳
    尚未获得人乳中是否存在甲磺酸达拉非尼、甲磺酸达拉非尼是否影响母乳喂养婴儿或影响泌乳等方面的数据。由于服用本品期间母乳喂养婴儿可能出现严重不良反应，建议女性在服用本品联合曲美替尼治疗期间和最后一次服药后16周内(本品和曲美替尼联用时为16周；本品单药治疗时为2周)不要进行母乳喂养。
避孕
女性
    应告知具有生育能力的女性，已开展的动物研究表明甲磺酸达拉非尼对胎儿发育有害。建议具有生育能力的性活跃的女性在使用本品期间和停止本品治疗后2周内，持续采取有效的避孕措施(导致怀孕率低于1%的方法)。如果应用本品联合曲美替尼治疗，建议有生育能力的性活跃女性使用有效的避孕方法，直至停止治疗后至少16周。
    甲磺酸达拉非尼可能会降低口服或任何其他全身性激素避孕药的疗效，应使用有效的替代避孕方法。
男性
    男性患者(包括那些进行了输精管切除术的患者)的性伴侣已怀孕或者可能怀孕的，在应用本品单药治疗期间，以及停止本品治疗后至少2周内，应在性生活时使用安全套。如果应用本品联合曲美替尼治疗，男性患者应在性生活时使用避孕套，直至停止治疗后至少16周。
生育力
女性
    应告知具有生育能力的女性患者，服用本品可能损害生育能力。当剂量暴露相当于推荐剂量下人体暴露量时，观察到雌性大鼠的生育能力降低。当剂量暴露约为推荐剂量下人体暴露量的3倍时，观察到妊娠大鼠的黄体数量减少(参见【药理毒理】)。
男性
    应告知男性患者存在不可逆的精子发生受损的潜在风险。当剂量暴露达到推荐剂量下人体暴露量的3倍时，在应用甲磺酸达拉非尼治疗的动物中观察到对精子发生存在影响(参见【药理毒理】)。

尚未确定本品在儿科患者(18岁以下)中的安全性和有效性。不建议此年龄组使用本品。

在本品单药治疗临床试验的586名患者中，有126名(22%)患者的年龄≥65岁，以及在BREAK-3研究中应用本品治疗的187名患者中，有40名(21%)患者的年龄≥65岁。在BREAK-3研究中，老年患者与年轻患者相比，未观察到本品的有效性和安全性总体差异。
在COMBI-d、COMBI-v和COMBI-AD研究中(994名黑色素瘤患者随机给予本品联合应用曲美替尼治疗)，21%的患者年龄为65岁及以上，5%的患者年龄为75岁及以上。在黑色素瘤研究中与年轻患者相比，老年患者未观察到本品联合应用曲美替尼治疗的总体有效性存在差异。在转移性黑色素瘤研究中，与年轻患者相比，老年患者外周水肿(26%相对12%)和厌食(21%相对9%)的发生率均有增加。

其他药物对甲磺酸达拉非尼的影响
甲磺酸达拉非尼是代谢酶CYP2C8和CYP3A4的底物，而活性代谢产物羟基达拉非尼和去甲基达拉非尼是CYP3A4底物。因此，作为CYP2C8或CYP3A4强效抑制剂或诱导剂的药物可能分别增加或降低达拉非尼浓度。在可能情况下，服用本品时应考虑替代药物。如果本品联合应用强效抑制剂(如酮康唑、吉非贝齐、奈法唑酮、克拉霉素、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、阿扎那韦)，应慎用。避免本品与CYP2C8或CYP3A4强效诱导剂(如利福平、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥或圣约翰草(贯叶连翘))合用。
与单用本品75mg每日两次相比，酮康唑(CYP3A4抑制剂)400mg每日一次合用本品75mg每日两次，导致达拉非尼的AUC增加71%，C_max增加33%。联合给药导致羟基达拉非尼和去甲基达拉非尼AUC增加(分别增加82%和68%)。羧基达拉非尼的AUC减少16%。
与单用本品75mg每日两次相比，吉非贝齐(CYP2C8抑制剂)600mg每日两次合用本品75mg每日两次，导致达拉非尼AUC增加47%，但达拉非尼C_max不变。吉非贝齐对本品代谢产物的全身暴露量无临床相关影响(≤13%)。
利福平(CYP3A4/CYP2C8诱导剂)600mg每日一次合用本品150mg每日两次，导致重复给药达拉非尼C_max减少27%，AUC减少34%。羟基达拉非尼的AUC无相关变化。羧基达拉非尼的AUC增加73%，去甲基达拉非尼的AUC减少30%。
重复给药本品150mg每日两次和pH升高药雷贝拉唑40mg每日一次联合给药，导致达拉非尼AUC增加3%，C_max减少12%。认为达拉非尼AUC和C_max的这些变化不具有临床意义。预计改变上消化道(GI)pH值的药物(如质子泵抑制剂、H₂受体拮抗剂、抗酸剂)不会降低本品的生物利用度。
甲磺酸达拉非尼对其他药物的影响
甲磺酸达拉非尼是一种酶诱导剂，可增加药物代谢酶(包括CYP3A4、CYP2C_S和CYP2B6)的合成，并可能增加转运蛋白的合成。这导致经这些酶代谢的药物的血浆水平降低，并且可能影响某些需转运的药物。血浆浓度降低可导致这些药物的临床效应丧失或减弱。还存在这些药物活性代谢产物形成增加的风险。可能被诱导的酶包括肝和肠中CYP3A、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和UGTs(葡萄糖醛酸结合酶)。可能还诱导转运蛋白Pgp以及其他转运蛋白，如MRP-2。根据瑞舒伐他汀临床研究的观察结果，不太可能诱导OATP1B1/1B3和BCRP。
在体外，甲磺酸达拉非尼对CYP2B6和CYP3A4产生剂量依赖性增加。在临床药物相互作用研究中，与重复给药本品合用时，口服咪达唑仑(CYP3A4底物)的C_max和AUC分别减少了47%和65%。
与单用华法林相比，本品150mg每日两次合用华法林，导致S-华法林和R-华法林的AUC分别减少37%和33%。S-华法林和R-华法林的C_max分别增加18%和19%。
预计与许多通过代谢或主动运输消除的药物存在相互作用。如果其治疗影响对患者非常重要，且基于疗效或血浆浓度的监测不易进行剂量调整，则应避免使用或慎用这些药物。在伴随应用酶诱导剂治疗的患者中，怀疑使用扑热息痛后产生肝损伤的风险更高。
虽然相互作用程度有所不同，但受影响的药品数量预计较多。可能受影响的药物类别包括但不限于：
·镇痛药(如芬太尼、美沙酮)
·抗生素(如克拉霉素、强力霉素)
·抗癌剂(如卡巴他赛)
·抗凝血剂(如醋硝香豆素、华法林)
·抗癫痫药(例如卡马西平、苯妥英、扑米酮、丙戊酸)
·抗精神病药(如氟哌啶醇)
·钙通道阻滞剂(如地尔硫卓、非洛地平、尼卡地平、硝苯地平、维拉帕米)
·强心苷类(如地高辛)
·皮质类固醇(如地塞米松、甲基泼尼松龙)
·HIV抗病毒药物(如安普那韦、阿扎那韦、达芦那韦、地拉韦啶、依法韦仑、福沙那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、沙奎那韦、替拉那韦)
·激素避孕药
·催眠药(例如地西泮、咪达唑仑、唑吡坦)
·免疫抑制剂(如环孢菌素、他克莫司、西罗莫司)
·由CYP3A4代谢的他汀类药物(如阿托伐他汀、辛伐他汀)
本品重复给药3天后可能发生诱导作用。停用本品时，诱导作用逐渐减弱，CYP3A4、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19、UDP葡萄糖醛酸转移酶(UGT)和转运蛋白的敏感底物(如Pgp或MRP-2)的浓度可能增加，因此应对患者进行毒性监测，且可能需要对这些药物的剂量进行调整。
在体外，甲磺酸达拉非尼是一种基于机制的CYP3A4抑制剂。因此，在治疗的最初几天可以观察到CYP3A4的短暂性抑制。
甲磺酸达拉非尼对物质运输系统的影响
甲磺酸达拉非尼是人有机阴离子转运多肽(OATP)1B1(OATP1B1)、OATP1B3和BCRP的体外抑制剂。16名患者中单剂量瑞舒伐他汀(OATP1B1、OATP1B3和BCRP底物)合用重复剂量本品150mg每日两次后，瑞舒伐他汀C_max增加2.6倍，而AUC变化极小(增加7%)。瑞舒伐他汀C_max的增加不太可能具有临床相关性。
与曲美替尼联合用药
曲美替尼2mg每日一次和本品150mg每日两次重复联合给药，未导致曲美替尼或达拉非尼C_max和AUC发生具临床意义的改变，达拉非尼C_max和AUC分别增加16%和23%。曲美替尼与本品(一种CYP3A4诱导剂)联合用药时，使用群体药代动力学分析，估计曲美替尼的生物利用度小幅降低，相应AUC减少12%。
当本品联合应用曲美替尼治疗时，请参阅本品和曲美替尼说明书中的药物相互作用指南。
食物对甲磺酸达拉非尼的影响
本品单药治疗或联合应用曲美替尼治疗时，由于食物对甲磺酸达拉非尼吸收产生影响，患者应在至少餐前一小时或餐后两小时进行给药。

目前关于本品用药过量的经验十分有限。临床试验期间给予本品的最大剂量为600mg(300mg，每日两次)。没有针对本品用药过量的特定解毒剂。如果患者发生不良反应，应接受适当的对症治疗。如果怀疑患者用药过量，应中断本品并提供支持性护理。由于甲磺酸达拉非尼与血浆蛋白高度结合，在本品用药过量需要进行处理时，血液透析可能无效。

BRAF V600突变阳性不可切除性或转移性黑色素瘤
COMBI-d研究和COMBI-v研究
    在两项国际性、随机阳性对照试验(双盲试验(COMBI-d研究；NCT01584648)和开放性试验(COMBI-v研究；NCT01597908))中评价了本品联合应用曲美替尼的安全性和疗效。
    COMBI-d研究
    COMBI-d研究中比较了本品联合曲美替尼治疗相对于本品联合安慰剂治疗(作为BRAF V600E突变阳性或V600K突变阳性不能切除(Ⅲc期)或转移性(Ⅳ期)皮肤黑色素瘤患者的一线治疗)。患者随机(1:1)应用曲美替尼2mg每日一次联合本品150mg每日两次，或本品150mg每日两次联合匹配的安慰剂治疗。通过LDH水平(大于正常上限(ULN)与≤ULN)和BRAF突变亚型(V600E与V600K)进行随机化分层。主要疗效结果是研究者评估的无进展生存期(PFS)(依据RECIST v1.1)，此外还有总生存期(OS)和确认的总缓解率(ORR)作为附加疗效指标。
    在COMBI-d研究中，423名患者随机分配到曲美替尼联合应用本品治疗组(n=211)或本品联合安慰剂治疗组(n=212)。中位年龄为56岁(范围：22至89岁)，53%为男性，白种人比例＞99%，72%的ECOG体能状态评分为0，4%处于Ⅲc期，66%处于M1c期，65%有正常LDH，2名患者有脑转移史。所有患者均患BRAF V600E突变阳性或V600K突变阳性的肿瘤(采用THxID BRAF检测试剂盒进行中心检测确定)；85%患BRAF V600E突变阳性黑色素瘤，15%患BRAF V600K突变阳性黑色素瘤。
    COMBI-d研究证实PFS和OS改善具有统计学显著性意义。表10和图1总结了疗效结果。
表10  COMBI-d研究的疗效结果

终点+	曲美替尼+甲磺酸达拉非尼 N=211	安慰剂+甲磺酸达拉非尼 N=212
无进展生存期a
事件数(%)	102(48%)	109(51%)
中位数，月数 (95%CI)	9.3 (7.7,11.1)	8.8 (5.9,10.9)
HR(95%CI)	0.75(0.57,0.99)
P值b	0.035
总体生存期
死亡患者数(%)	99(47%)	123(58%)
中位数，月数 (95%CI)	25.1 (19.2，NR)	18.7 (15.2,23.1)
HR(95% CI)	0.71(0.55,0.92)
P值b	0.01
总体缓解率a
ORR(95%CI)	66%(60%，73%)	51%(44%，58%)
P值	＜0.001
完全缓解	10%	8%
部分缓解	56%	42%
DoR中位数(月)(95%CI)	9.2(7.4,NR)	10.2(7.5,NR)

⁺ CI=置信区间；HR=风险比；NR=未达到。
^a PFS和ORR均经由研究者评估。
^b 基于分层对数秩检验。
图1 COMBI-d研究中总体生存期的Kaplan Meier曲线

    COMBI-v研究
    COMBI-v研究比较了本品联合应用曲美替尼与维莫非尼(作为不可切除(ⅢC期)或转移性(Ⅳ期)BRAF V600E或V600K突变阳性皮肤黑色素瘤患者的一线治疗)。患者随机(1:1)接受了本品(150mg每日两次)联合应用曲美替尼(2mg每日一次)治疗或维莫非尼(960mg每日两次)治疗。根据乳酸脱氢酶(LDH)水平(＞正常值上限(ULN)与≤ULN)和BRAF突变亚型(V600E与V600K)进行随机化分层。主要疗效指标为总生存期。经研究者评估的PFS和ORR(根据RECIST 1.1版)作为附加疗效指标。
    在COMBI-v研究中，704名患者随机分配到本品联合应用曲美替尼治疗组(n=352)或维莫非尼单药治疗组(n=352)。中位年龄为55岁(范围：18至91岁)，96%为白种人，55%为男性，6%的患者处于ⅢC期，61%处于M1c期，67%有正常LDH，70%的患者ECOG体能状态评分为0，89%患有BRAF V600E突变阳性黑色素瘤，1名患者有脑转移史。
    COMBI-v研究证实了OS和PFS改善具有统计学显著性意义。表11以及图2总结了疗效结果。
表11 COMBI-v研究的疗效结果^a

终点+	甲磺酸达拉非尼+ 曲美替尼 N=352	维莫非尼 N=352
总生存期
死亡人数(%)	100(28%)	122(35%)
中位数，月(95% CI)	NR(18.3，NR)	17.2(16.4，NR)
HR(95% CI)	0.69(0.53，0.89)
P值(对数秩检验)	0.005a
无进展生存期b
事件数(%)	166(47%)	217(62%)
中位数，月(95% CI)	11.4(9.9，14.9)	7.3(5.8，7.8)
HR(95% CI)	0.56(0.46，0.69)
P值(对数秩检验)	＜0.001
总缓解率b
ORR(95% CI)	64%(59%，69%)	51%(46%，56%)
P值	＜0.001
完全缓解	13%	8%
部分缓解	51%	43%
中位DoR，月(95% CI)	13.8 (11.0，NR)	7.5 (7.3，9.3)

⁺ CI=置信区间；HR=风险比；NR=未达到。
^a 基于77%的信息，P-值与中期分析的分配α值0.021进行比较。
^b PFS和ORR均由研究者评估。
图2 在COMBI-v研究中总生存期的Kaplan-Meier曲线

COMBI-MB 研究
    在一项非随机化、开放性、多中心、多队列试验(COMBI-MB 研究；NCT02039947)中评估了曲美替尼与本品联合应用治疗BRAF V600E或V600K突变阳性转移至脑的黑色素瘤的活性。符合条件的患者必须具有至少一个可测量的颅内病变，并且没有软脑膜疾病、直径大于4cm的实质性脑转移、眼部黑色素瘤或原发性黏膜黑色素瘤。患者应用曲美替尼2mg和本品150mg每日口服两次，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。主要疗效结果测量指标为颅内缓解率，定义为经独立审查评估确认颅内缓解患者的百分比(按照RECIST v1.1)，对RECIST标准进行修订以允许有最多5处直径至少5mm的颅内靶病灶。
    COMBI-MB研究总共入组了121名BRAF V600E(85%)或V600K(15%)突变阳性患者。中位年龄为54岁(范围：23至84岁)，58%为男性，100%为白人，8%来自美国，65%的基线LDH值正常，且97%的ECOG体能状态评分为0或1。87%患者的颅内转移是无症状性的和13%患者是症状性的，22%既往接受过脑转移的局部治疗，和87%还有颅外转移。
    颅内缓解率为50%(95% CI：40,60)，完全缓解率为4.1%，部分缓解率为46%。颅内缓解持续时间中位数为6.4个月(范围：1至31个月)。颅内缓解患者中，9%患有稳定的或进展性疾病作为最佳总体缓解率。
DRB436B2205研究
    DRB436B2205是一项开放性、多中心、ⅡA期研究，目的是从东亚BRAF V600突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤受试者中评价本品和曲美替尼联合治疗的有效性及安全性。主要疗效终点为研究者使用RECIST 1.1标准评价的ORR。此外还评价本品和曲美替尼的其他疗效指标(包括DOR、PFS和OS)。研究人群包括发生BRAF V600突变阳性、不可切除或转移性肢端雀斑样黑色素瘤和其他皮肤黑色素瘤的东亚受试者(包括中国大陆受试者)。关键入组标准包括：组织学确诊为ⅢC(不可切除)或Ⅳ(转移性)期的肢端雀斑样或皮肤黑色素瘤，BRAFV600突变阳性；具有可测量疾病。关键排除标准包括：原发性粘膜或眼部黑色素瘤；既往使用过BRAF抑制剂治疗或MEK抑制剂；软脑膜或脑转移瘤或引起脊髓受压的转移瘤；过去或目前有视网膜静脉阻塞；具有间质性肺病或肺炎病史。
    所有受试者均接受本品(150mg每日两次)和曲美替尼(2mg每日一次)联合用药。在第8周、每8周一次直至第56周、以及此后每12周一次进行疗效评估。受试者继续接受研究治疗直至发生疾病进展、死亡、不可接受毒性、撤销同意或研究完成(以先发生的为准)。在中止治疗后受试者将参加生存期和疾病进展随访(如适用)。根据RECIST 1.1版确定疾病进展和缓解评估。
    共入选77名受试者，其中包括61名中国大陆受试者。至数据截止日期的中位研究随访时间为8.3个月。患者中位年龄为52岁(范围：25至88岁)，女性占54.4%，男性占45.5%。ECOG体能评分为0或1(0分：35.1%；1分：64.9%)。中国大陆患者人口统计学特征与总人群相似：中国患者中位年龄为48岁(范围：25至76岁)，其中女性占57.4%，男性占42.6%。中国患者的ECOG体能评分为0或1(0分：34.4%；1分：65.6%)。
    所有中国患者入选时BRAF V600突变状态采用cobas 4800 BRAF V600基因突变检测试剂盒对肿瘤组织样本进行集中测试。所有入组患者至少1个组织样本经中心实验室测试确定为BRAF V600突变阳性。多数受试者(45；58.4%)具有远端转移(疾病M1c期)；较低比例受试者为M1a或M1b期(各15名受试者；19.5%)。25名受试者(32.5%)观察到血清LDH水平升高(定义为LDH＞1×ULN)。
    77例患者中有42例患者接受过针对晚期或转移性疾病的抗肿瘤治疗，其中接受过一线治疗的有9例(11.7%)，二线治疗的有15例(19.5%)，三线治疗的有11例(14.3%)，四线或以上治疗的有7例(9.1%)。
    研究者评价的总人群ORR为61%(95% CI：49.2,72.0)，缓解率结果(包括中国大陆亚组受试者的结果)见表12。
表12 经研究者评估确认的最佳总体缓解(全分析集)

	中国大陆受试者 N=61	全部受试者 N=77
确认的最佳总体缓解[n(%)]
完全缓解(CR)	3(4.9)	4(5.2)
部分缓解(PR)	32(52.5)	43(55.8)
确认的客观缓解率
ORR(95% CI)	57%(44.1,70.0)	61%(49.2,72.0)
缓解持续时间估值(DoR)(月)*
中位值(95% CI)	9.20(5.45，NR)	11.33(5.49，NR)
各变量频率分布95% CI采用Clopper和Pearson法计算。 *证实的最佳总体缓解为CR或PR的受试者才列出缓解持续时间。95% CI采用Brookmeyer和Crowley法(1982)根据PROC LIFETEST结果计算

    总人群的中位OS未达到。中国大陆受试者的中位OS为16.62个月(95% CI：9.89，NR)。
    本品在中国受试者中安全性特征和全球研究结果一致。
BRAF V600突变阳性的黑色素瘤的术后辅助治疗
COMBI-AD研究
    COMBI-AD(NCT 01682083)是一项国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，招募BRAF V600突变的Ⅲ期黑色素瘤患者(经THxID^TM-BRAF检测和区域淋巴结病理检查)。患者随机(1︰1)应用本品(150mg每日两次)和曲美替尼(2mg每日一次)联合治疗或两种安慰剂联合治疗，最长期限为1年。要求招募患者在随机化前12周内完整切除黑色素瘤并进行完全淋巴结清扫术。试验排除了粘膜或眼部黑色素瘤，不可切除的转移灶，远端转移性疾病的患者或既往接受全身抗癌治疗(包括放射治疗)的患者。按照BRAF突变状态(V600E或V600K)和美国癌症联合委员会(AJCC；第7版)分期(Ⅲa、Ⅲb或Ⅲc)进行随机化分层。主要疗效指标是无复发生存期(RFS)，定义为从随机化到疾病复发(局部、区域或远端转移)、新的原发性黑色素瘤或任何原因死亡的时间，以最先发生者为准，按照研究者评估确定。患者在前两年内每3个月进行一次肿瘤复发影像检查，此后每6个月一次。
    在COMBI-AD中，总共870名患者进行随机分配：438名患者分配到本品联合应用曲美替尼治疗组，432名分配到安慰剂组。中位年龄为51岁(范围18-89)，55%为男性，99%为白种人，91%的ECOG体能状态评分为0。疾病特征分别为：AJCC Ⅲa期(18%)、Ⅲb期(41%)、Ⅲc期(40%)、分期未知(1%)；BRAF V600E突变阳性(91%)、BRAF V600K突变阳性(9%)；肉眼可见的淋巴结(65%)，肿瘤溃疡(41%)。中位随访持续时间为2.8年(从随机化到最后一次联系或死亡的时间)。
    COMBI-AD研究表明，与随机分配至安慰剂组的患者相比，给予本品联合应用曲美替尼治疗组患者的RFS改善具有统计学显著性意义。疗效结果列于表13和图3中。
COMBI-AD中黑色素瘤辅助治疗的疗效结果

	甲磺酸达拉非尼+曲美替尼 N=438	安慰剂 N=432
无复发生存期
事件数(%)	166(38)	248(57)
中位数，月(95% CIa)	NEb(44.5，NEb)	16.6(12.7，22.1)
HR+(95% CI)c	0.47(0.39，0.58)
P值d	＜0.0001

+ HR=风险比。
^a. CI=置信区间。
^b. NE=不可估计。
^c. Pike估计量，获自分层对数秩检验估计量。
^d. 按疾病分期(ⅢA、ⅢB与ⅢC)和BRAF V600突变类型(V600E与V600K)分层的对数秩检验。
图3 COMBI-AD中黑色素瘤辅助治疗无复发生存期的Kaplan-Meier曲线

药理作用
甲磺酸达拉非尼是BRAF激酶某些突变型的抑制剂，对BRAF V600E、BRAF V600K和BRAF V600D酶的IC₅₀值分别为0.65、0.5和1.84 nM。甲磺酸达拉非尼也抑制BRAF激酶野生型及CRAF激酶，IC₅₀值分别为3.2、5.0nM，在高浓度时可抑制其他激酶，如SIK1、NEK11、LIMK1。BRAF基因的一些突变，包括导致BRAF V600E的突变，可导致BRAF激酶结构性激活，刺激肿瘤细胞生长。甲磺酸达拉非尼体内外均可抑制多种BRAF V600突变阳性肿瘤细胞的生长。
甲磺酸达拉非尼和曲美替尼靶向RAS/RAF/MEK/ERK通路中两个不同的激酶。与任何一个药物单用比较，甲磺酸达拉非尼和曲美替尼联合使用导致对BRAF V600突变阳性肿瘤细胞株生长的体外抑制作用增加，对BRAF V600突变阳性的异种移植瘤生长的抑制作用时间延长。
毒理研究
遗传毒性:甲磺酸达拉非尼Ames试验、小鼠淋巴瘤试验和大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。
生殖毒性:在雌性大鼠生育力及胚胎-胎仔发育毒性联合试验中，≥20mg/kg/天(以AUC计，相当于人推荐剂量的暴露量)引起生育力降低，300mg/kg/天(以AUC计，约为人推荐剂量暴露量的3倍)引起妊娠大鼠卵巢黄体数量减少。尚未开展甲磺酸达拉非尼对雄性大鼠生育力影响的研究。但在重复给药试验中，甲磺酸达拉非尼在与人推荐剂量的暴露量相当和相当于3倍人推荐剂量暴露量的剂量(以AUC计)引起大鼠、犬睾丸退化/衰竭。
在器官发生期开展的雌性大鼠生育力及胚胎-胎仔发育毒性联合试验中，甲磺酸达拉非尼300mg/kg(以AUC计，约为人推荐剂量暴露量的3倍)导致的发育毒性包括胚胎致死，室间隔缺损，胸腺形状异常，≥20mg/kg/天(以AUC计，相当于人推荐剂量的暴露量)导致骨骼发育延迟，胎仔体重降低。
致癌性：尚未开展甲磺酸达拉非尼致癌性研究。临床试验中，甲磺酸达拉非尼增加患者皮肤鳞状细胞癌发生的风险。
幼年动物毒性：幼年大鼠重复给药毒性试验中，在相当于成人推荐剂量的暴露量0.2倍(以AUC计)的剂量时，可见肾囊肿和管状沉积物的发生率增加。此外，在相当于成人推荐剂量的暴露量0.8倍(以AUC计)的剂量时，可见前胃增生，骨长度减少，阴道角张开提前。
心血管毒性：犬给予甲磺酸达拉非尼≥50mg/kg/天(以AUC计，约为人推荐剂量暴露量的5倍)达4周，可见心血管不良反应，包括冠状动脉变性/坏死和出血，房室瓣肥厚/出血。

吸收
    甲磺酸达拉非尼经口服吸收，达到峰血浆浓度的中位时间为给药后2小时。口服甲磺酸达拉非尼的平均绝对生物利用度为95%(90%CI：81,110%)。12mg到300mg剂量范围内，单次给药后，甲磺酸达拉非尼暴露量(C_max和AUC)呈剂量比例增加，但每日两次重复给药后，增加值小于剂量比例。重复给药观察到暴露量减少，可能是由于其自身代谢的诱导。第18天/第1天平均蓄积AUC比为0.73。150mg每日两次给药后，几何平均C_max、AUC(0-τ)和给药前浓度(Cτ)分别为1478ng/ml、4341ng*hr/ml和26ng/ml。
    与空腹状态相比，伴随食物给予甲磺酸达拉非尼降低了生物利用度(C_max和AUC分别降低了51%和31%)并延迟了甲磺酸达拉非尼胶囊的吸收。
分布
    甲磺酸达拉非尼与人血浆蛋白结合，结合率为99.7%。静脉注射给药微剂量后的稳态分布容积为46L。
生物转化
    甲磺酸达拉非尼主要经CYP2C8和CYP3A4介导代谢，形成羟基达拉非尼，通过CYP3A4进一步氧化形成羧基达拉非尼。羧基达拉非尼可通过非酶过程脱羧形成去甲基达拉非尼。羧基达拉非尼排泄到胆汁和尿液中。去甲基达拉非尼也可在肠道内形成并重新吸收。去甲基达拉非尼由CYP3A4代谢为氧化代谢产物。羟基达拉非尼的终末半衰期与母体的半衰期相似(10小时)，而羧基和去甲基代谢产物的半衰期较长(21-22小时)。重复给药后，羟基、羧基和去甲基达拉非尼的平均代谢产物/母体AUC比分别为0.9、11和0.7。基于暴露量、相对效力和药代动力学特征，羟基和去甲基达拉非尼均可能促进甲磺酸达拉非尼的临床活性，而羧基达拉非尼的活性可能不显著。
药物-药物相互作用可能性的体外评价
    甲磺酸达拉非尼是人P-糖蛋白(Pgp)和人BCRP的体外底物。然而，这些转运蛋白对甲磺酸达拉非尼口服生物利用度和消除的影响极小，并且与Pgp或BCRP抑制剂有临床相关药物-药物相互作用的风险较低。体外研究证实甲磺酸达拉非尼及其3种主要代谢产物均不是Pgp的抑制剂。
    尽管甲磺酸达拉非尼及其代谢产物(羟基达拉非尼、羧基达拉非尼和去甲基达拉非尼)是人有机阴离子转运蛋白(OAT)1和OAT3的体外抑制剂，甲磺酸达拉非尼及其去甲基代谢产物是有机阳离子转运蛋白2(OCT2)的体外抑制剂，但是基于甲磺酸达拉非尼及其代谢产物的临床暴露量，这些转运蛋白的药物-药物相互作用的风险极小。
消除
    静脉注射单次给药微剂量后甲磺酸达拉非尼的终末半衰期为2.6小时。单次口服给药后甲磺酸达拉非尼的终末半衰期为8小时，这是由于口服给药后吸收限制性消除(吸收限制(flip-flop)药代动力学)。IV血浆清除率为12L/hr。
    口服给药后，甲磺酸达拉非尼的主要消除途径是由CYP3A4和CYP2C8介导的代谢。甲磺酸达拉非尼相关物质主要经粪便排泄，粪便中回收率为口服剂量的71%；只有23%的剂量以代谢产物形式在尿液中回收。
特殊患者人群
肝损伤
    群体药代动力学分析表明，略微升高的胆红素和/或AST水平(基于国家癌症研究所[NCI]分类)对甲磺酸达拉非尼口服清除率没有显著影响。此外，由胆红素和AST定义的轻度肝损伤对甲磺酸达拉非尼代谢产物的血浆浓度没有显著影响。尚未获得中度至重度肝损伤患者的相关数据。由于肝代谢和胆汁分泌是甲磺酸达拉非尼及其代谢产物的主要消除途径，中度至重度肝损伤患者应慎用甲磺酸达拉非尼。
肾损伤
    群体药代动力学分析表明，轻度肾功能损伤不影响甲磺酸达拉非尼的口服清除率。虽然中度肾功能损伤的相关数据有限，但这些数据可能表明没有临床相关的影响。尚未获得重度肾功能损伤受试者的相关数据。
老年人
    根据群体药代动力学分析，年龄对甲磺酸达拉非尼药代动力学没有显著影响。年龄大于75岁是羧基和去甲基达拉非尼血浆浓度的重要预测因子，相对于＜75岁的受试者，≥75岁受试者的暴露量增加40%。
体重和性别
    根据群体药代动力学分析，观察到性别和体重可影响甲磺酸达拉非尼口服清除率；体重也会影响口服分布容积和分布清除率。认为这些药代动力学差异不具有临床相关性。
种族
    群体药代动力学分析显示，亚洲人和高加索人患者的甲磺酸达拉非尼药代动力学没有显著差异。尚未获得足够的数据以评价其他人种对甲磺酸达拉非尼药代动力学的潜在影响。
儿科人群
    尚未在儿科患者中进行任何评估甲磺酸达拉非尼药代动力学的研究。

遮光，密闭，干燥处30℃以下保存。
启封后需带干燥剂贮存在原包装中。

包装于配有聚丙烯螺旋瓶盖和硅胶干燥剂的不透明白色高密度聚乙烯(HDPE)瓶中。
28粒/瓶或120粒/瓶。

24个月

进口药品注册标准JX20190191

进口药品注册证号：75mg:H20190066，50mg:H20190067

上市许可持有人名称：Novartis Europharm Limited
上市许可持有人地址：Vista Building, Elm Park, Merrion Road, Dublin 4, Ireland
生产企业：Glaxo Operations (UK) Ltd. (trading as Glaxo Wellcome Operations)
生产地址：Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, United Kingdom
国内联系方式：
公司名称：北京诺华制药有限公司
联系地址：北京市昌平区永安路31号
邮政编码：102200
电话号码：
400 818 0600
800 990 0016(仅供座机拨打)
传真号码：010 6505 7099
网址：www.novartis.com.cn