注射用左旋门冬酰胺酶

【说明书修订日期】

核准日期：2006年9月4日
修改日期：2009年2月23日，2009年9月30日

【药品名称】

通用名称： 注射用左旋门冬酰胺酶
商品名称：Leunase
英文名称：L-Asparaginase for Injection
汉语拼音：Zhusheyong Zuoxuan Mendongxiananmei

【成份】

为“左旋门冬酰胺酶”
化学结构式：由321个氨基酸组成4个亚单位而构成的蛋白质
分子式及分子量：141,000（据Yhantis方法）
辅料：无

【性状】

本品为白色粉末或多孔性块状物。

【适应症】

急性白血病（包括慢性白血病的急变期）
恶性淋巴瘤

【规格】

5,000K.U./瓶
10,000K.U./瓶

【用法用量】

通常，将1日量按每公斤体重50～200K.U.连日或隔日静脉滴注。应随年龄及全身状态适宜增减。
1．溶液调制方法：
1）先用2～5ml日本药典注射用水溶解，该液再用所输液体稀释成200～500ml后使用。
2）由于用日本药典生理盐水直接溶解有可能出现因盐析而导致的白浊状态，故不得用日本药典生理盐水溶解。
3）水溶液的稳定pH范围为6.0～8.5。
2．给药时
1）皮内反应试验[有可能引起休克，故在给予本品前实施为宜]。（用日本药典注射用水2ml溶解本品5000K.U.后，用日本药典生理盐水稀释至5ml。用注射器取其中0.1ml，用日本药典生理盐水稀释至1ml后，皮内注射该液0.1ml，（给药量：10K.U.）。确认皮内注射后15-30分钟内无异常。）
2）溶解后应尽快使用。
3.给药途径：
仅用于静脉点滴。

【不良反应】

注册临床试验的188例中，不良反应及临床检验值异常发生例为128例（发生率68.1%）。另外，注册临床试验时以及截止1976年5月1日，包括不良反应发生率调查在内的调查对象302例的主要副作用有恶心103件（34.1%）、呕吐89件（29.5%）、食欲不振63件（20.9%）、发热43件（14.2%）、高氨血症12/96(12.5%)、休克6件（2.0%）等。
1.重大不良反应
1）有时会出现休克、过敏性症状，故应注意观察，出现荨麻疹、血管肿胀、寒战、呕吐、呼吸困难、意识不清、痉挛、血压下降等症状时应速停药并适当处置。
2）有时会出现脑出血、脑梗塞、肺出血等严重凝血异常（纤维蛋白原减少、凝血酶原减少、纤维蛋白溶酶原减少、AT-Ⅲ减少、蛋白C减少等），故应频繁进行检查并注意观察，若出现异常应暂停药并适当处置。
3）有时会出现严重急性胰腺炎，故应注意观察，若出现腹痛、呕吐、淀粉酶等胰酶上升症状，应停药并适当处置。
另外，有时会出现胰腺分泌功能障碍（胰郎格罕氏岛炎）引起的糖尿病，故应注意观察，若出现口渴、多饮多尿等症状，应暂停药或停药并适当处置。
4）有时会出现伴有意识障碍的高氨血症，故应定期进行检查并注意观察，若出现异常应暂停或停药并适当处置。
5）有时会出现昏迷、意识障碍、定向障碍等症状，故应注意观察，若出现异常应暂停或停药并适当处置。
6）有时会出现肝功能衰竭等严重肝损害，故应进行肝功能检查并注意观察患者状态，若出现异常应停药并适当处置。
7）有引起广泛脑器质性障碍而死亡的病例。
2．其他不良反应
有时会出现下述不良反应，故应注意观察，若出现异常应减量或暂停药并适当处置。

【禁忌】

对本品成份有严重过敏症既往史患者不得用药。

【注意事项】

1．慎重用药（下述患者应慎重用药）
1）胰腺炎或有胰腺炎既往史患者（有可能使胰腺炎复发或恶化）
2）肝损害患者（易出现高氨血症）
3）肾损害患者（有时出现高氨血症）
4）骨髓功能抑制患者（有可能加重骨髓功能抑制）
5）合并感染症患者（有可能抑制骨髓功能使感染症恶化）
6）水痘患者（有可能出现致死性全身障碍）
2．重要注意事项
1）有时会引起脑出血、脑梗塞、肺出血等严重凝固异常，故给药期间应频繁进行纤维蛋白原、纤维蛋白溶酶原、AT-Ⅲ、蛋白C等检查，若出现异常应暂停或停药并适当处置。
2）有时会引起严重急性胰腺炎，故给本品期间注意观察患者状态，若出现腹痛、呕吐、淀粉酶等胰酶上升等症状，应停药并适当处置。
另外，有时会引起严重糖尿病，故给予本品期间应注意观察患者状态，若出现口渴感、多饮多尿等症状，应暂停药或停药并适当处置。
3）有时会引起骨髓功能抑制等严重副作用，故应频繁进行临床检验（血液检查、肝功能及肾功能检查等），注意观察患者状态。若出现异常应减量或暂停并适当处置。另外，长期用药会加重副作用呈迁延性推移，故应慎重给药。
4）充分注意感染症、出血倾向的出现或恶化。
5）小儿用药应慎重，尤应注意副作用的出现。
6）小儿及育龄患者需用药时，应考虑对性腺的影响。
3．其他
1）据报道，本品与国外生产和使用的其他左旋门冬酰胺酶制剂相比，机体内活性高，因此参考国外治疗方法使用本品时，应注意用量。
2）1K.U.是指本品在37℃分解左旋门冬酰胺，并在1分钟产生1μmol氨时所用的量。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

1．孕妇或可能妊娠的妇女不宜用药[据报道，动物实验（小鼠及大鼠）出现脑疝、胸椎及肋骨异常骨化延迟等]
2．哺乳期妇女给药时，应停止哺乳（尚未确立哺乳期用药的安全性）。

【儿童用药】

参照注意事项2项的5）、6）。

【老年用药】

高龄患者多见生理功能降低，尤易出现肝脏损害，故注意用量并观察患者状态慎重给药。

【药物相互作用】

尚不明确

【药物过量】

尚不明确

【药理毒理】

1．药理作用
1）抗肿瘤性
对小鼠淋巴母细胞瘤L5178Y、小鼠淋巴瘤6C3HED、大鼠肉瘤Walker256等显示抗肿瘤性。
2）作用机理
分解血中左旋门冬酰胺，使需要门冬酰胺的肿瘤细胞呈缺乏营养状态，以发挥抗肿瘤效果。
2．毒理研究
1）急性毒性
LD50(×10⁴K.U./Kg)

2）慢性毒性
大鼠腹腔注射500～91000K.U./kg、共6个月，实验初期可见食欲急速减退并抑制体重增加，组织学上可见与给药量无关的脾脏瘀血、肿大、肝脏脂肪变性、瘀血、肾脏瘀血、肾脏病变、睾丸精子形成不全。
3）致畸性
小鼠静脉及大鼠腹腔分别注射1000K.U./kg以上时，可见抑制发育、死亡吸收、脑疝、胸椎及肋骨异常、骨化延迟。

【药代动力学】

1．血药浓度
给予淋巴肉瘤患者连续6日静脉滴注左旋门冬酰胺酶，1次量为11000K.U.(200K.U./kg)，血药浓度变化如下图。

2．分布（参考:大鼠的数据）
大鼠静脉内给左旋门冬酰胺酶2500K.U./kg，15分钟后测定主要组织内浓度，其结果以肝脏>脾脏>肺>肾脏>胃>小肠的顺序分布。
3．排泄（参考:大鼠的数据）
大鼠静脉内给大剂量（50000～100000K.U./kg）的左旋门冬酰胺酶，给药24小时内，尿中仅回收给药量的0.014～0.032%，说明极少量以活性体状态从尿中排泄。另外，给予小剂量时，尿中未检出活性成份。

【贮藏】

冷处保存[15℃以下（59℉以下）]

【包装】

玻璃瓶包装，5瓶/盒

【有效期】

24个月（应在包装标记的使用期限内使用）

【执行标准】

JX20020349

【进口药品注册证号】

5,000K.U./瓶：H20090857
10,000K.U./瓶：H20090858

【生产企业】

公司名称
协和发酵工业株式会社                    Kyowa Hakko Kogyo Co.,Ltd.
日本国东京都千代田区大手町1-6-1         1-6-1 Ohtemachi, Chiyoda-ku,
邮政编码：100-8185                      Tokyo,Japan
电话：+81-3-3282-0217
传真：+81-3-3282-0107
生产厂
协和发酵工业株式会社富士工厂            Kyowa Hakko Kogyo Co.,Ltd.Fuji Plant
日本国静冈县骏东郡长泉町下土狩1188      1188 Shimotogari,Nagaizumi-cho,Sunto-gun,
邮政编码：411-8731                      Shizuoka,Japan
电话：+81-55-986-7600
传真：+81-55-989-2091
国内联系
协和医药科技（上海）有限公司
上海市卢湾区茂名南路205号瑞金大厦1712室
邮政编码：200020
电话：＋86-21-6466-2999
传真：＋86-21-6415-2712