重组人p53腺病毒注射液

【说明书修订日期】

核准日期：2007年05月14日

【药品名称】

通用名称： 重组人p53腺病毒注射液
英文名称：Recombinant Human Ad-p53 Injection
汉语拼音：Chongzuren p53 Xianbingdu Zhusheye

【注册商标】

今又生 Gendicine

【成份】

主要成份：重组腺病毒-p53基因颗粒；辅料：三羟基氨基甲烷，丙三醇。本品是一种携带有正常p53基因的缺陷型腺病毒。将重组腺病毒-p53接种于人胚肾细胞(293细胞)。经培养后收获病毒液并高度纯化后加特定的稳定液制成。

【性状】

本品为淡白色澄明液体。

【适应症】

本品与放射治疗联合可试用于现有治疗方法无效的晚期鼻咽癌的治疗。

【规格】

1×10¹²VP/支。

【用法用量】

在放射治疗前72小时开始瘤内注射。每周一次，每次10¹²VP，四周为一个疗程。根据病情，可使用1-2个疗程。
用前从-20℃取出，待完全融化后，轻轻混匀，尽量勿使药液沾染瓶盖。对直径≥4cm的肿瘤，用生理盐水稀释至4ml；对直径≤4cm的肿瘤，稀释至2ml，瘤组织局部多点注射。

【不良反应】

部分患者用药后出现Ⅰ/Ⅱ度自限性发热。一些病人会出现寒战、注射部位疼痛、出血。其他有可能偶尔出现的不良反应是恶心、呕吐、腹泻、出血和应激性过敏反应。如果热度较高，病人感觉不适时，可酌情使用一般退热药处理。
在世界范围内，基因治疗的临床试验研究历史已有13年，人们对其安全性方面的了解仍很有限。目前国内外有关初步研究结果表明，腺病毒载体具有较强的免疫原性及一定的细胞毒性，如使用剂量过大或给药方式不当，可引起严重的不良反应，但如控制好临床注射剂量和病人的基础情况，采用局部给药的方式则基本上是安全的，临床常见不良反应为发热、寒战和局部反应等。由于现阶段的临床使用经验有限，尚不能肯定在此剂量范围内绝对不会引起其它较严重不良反应。另外，本品中存在一定量的复制型腺病毒(小于1RCA/3×10¹⁰VP)，该限量标准依据国外同类制剂的标准及国内相关指导原则制定。虽然腺病毒对于健康人来说是不会引起严重不良反应，但对于某些特殊患者(如处于免疫抑制的病人)来说，则可能引起严重后果。因此，临床使用过程中仍应密切关注可能发生的各种不良反应，并准备好相应的救治及对症处理措施。

【禁忌】

1.在病人有全身感染、发热等中毒症状时禁用。
2.对本品过敏者禁用。

【注意事项】

1.由于本品为瘤内注射用药，因此使用时应充分考虑肿瘤转移的可能性。
2.-20℃冷藏保存，用前拿出，防止反复冻融。
3.操作时注意防止药液产生泡沫或飞溅出来。若发生手、脸等皮肤及物品污染，请立即用75%酒精擦试，再用清水冲洗。若飞溅入眼睛、口、鼻等粘膜，即用清水反复冲洗。
4.应严格按本说明书中的用法用量使用本品，不得随意增加剂量或改变给药途径。
5.本品必须在三甲医院内并在有经验的临床医师指导下使用。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

目前尚无有关孕妇和哺乳期妇女应用的资料，考虑到本品为基因治疗产品，因此，孕妇和哺乳期妇女应禁止使用。

【儿童用药】

尚不明确。

【老年用药】

尚不明确。

【药物相互作用】

由于本品属基因工程改造的活病毒，因此勿与有效的抗病毒药物同时使用。

【药物过量】

过度超剂量使用可能引起比较强烈的发热及过敏反应。

【临床试验】

由北京同仁医院完成的Ⅰ期临床对喉癌病人进行耐受性试验结果显示，瘤内局部注射本品，在10¹²VP剂量下，主要不良反应为发热，推荐Ⅱ期临床研究剂量为10¹²VP/次/周。
由北京肿瘤医院等4家医院共同完成对头颈部鳞癌的Ⅱ期临床试验。其中可评价病例为本品局部注射与放疗联合应用治疗鼻咽癌。应用本品组31例，同期单纯放疗对照组30例，本品用量为1×10¹²VP，每周一次，共注射8次。结果，按瘤灶进行分析，试验组31个瘤灶中CR(肿瘤完全消退)16个、PR(肿瘤部分消退)14个；对照组40个瘤灶中，CR5个，PR28个。在后续积累的本品临床应用的鼻咽癌病例中，放疗＋基因治疗的16例受试者中，17个瘤灶，用药8周，取得CR9个、PR8个；单纯放疗病例11例，瘤灶20个，经8周治疗，取得CR0个、PR13个。上述结果初步提示本品与放疗联合使用，对鼻咽癌局部肿块的缩小具有明显疗效。
恶性肿瘤作为全身性疾病，影响预后的因素除局部肿瘤的大小、恶性程度的高低外，其缓解期的长短、复发的状况、远处转移的发生也是影响患者生存期的重要因素。本品作为基因治疗药物，对患者本身的预后，如缓解期、进展时间、中位生存时间、无病生存率(1年或3年)的影响，目前尚无充分资料加以证实。同时由于本品的用药方法为瘤内局部多点注射，其对远处转移发生率是否会带来影响尚无资料证实。
在本品的Ⅰ、Ⅱ期临床研究以及后续的积累病例中，共107例患者使用本品。应用后的主要不良反应为自限性发热约5小时，发生率近80%；按806人次计算，发热率占32%，体温37.5-39.5℃。无一例过敏反应。本品作为基因治疗品种，其临床应用所带来的远期和潜在安全性问题同样应受到关注，但目前尚无相关的试验资料。

【药理毒理】

药理作用
本品是由5型腺病毒载体与人p53基因重组的肿瘤基因治疗制品。研究表明，p53基因指导合成P53蛋白，在正常组织中，P53蛋白的表达量很低，在受到DNA损伤等刺激时，P53蛋白表达量升高，发挥细胞增殖调控作用，抑制细胞分裂，诱导细胞凋亡；不同类型的肿瘤中，p53基因突变频率可高达50～70%。本品瘤内注射，可通过腺病毒感染将p53基因导入肿瘤细胞，表达P53蛋白，从而发挥抑制细胞分裂，诱导肿瘤细胞凋亡的作用。而对正常细胞无损伤。高表达的P53蛋白质能有效刺激机体的特异性抗肿瘤免疫反应，局部注射可吸引T淋巴细胞等肿瘤杀伤性细胞聚集在瘤组织。p53肿瘤抑制基因是细胞内关键的"看家基因"，具有上调多种抗癌基因和下调多种癌基因的活性，并有抑制血管内皮生长因子(VEGF)基因和药物多抗性(MDR)基因表达的作用。
毒理研究
长期毒性
恒河猴肌肉注射本品，剂量分别为患者临床拟用剂量的7.5和75倍(按每公斤体重给药量折算)，连续16天，给药结束时，高剂量组2/12动物肾组织出现轻微病理损伤。给药14天时，动物血清中出现腺病毒中和抗体。给药结束时，PCR法检测可见动物肺脏、肝脏和肾脏组织中有腺病毒基因分布，免疫组化染色法检测到肠、肺脏、膀胱和肾脏中有P53蛋白表达。停药3周后，p53基因和P53蛋白仍存在于上述组织中。
遗传毒性
采用本品进行中国仓鼠肺细胞(CHL)染色体畸变试验和小鼠骨髓微核试验，试验结果均为阴性。该品属缺陷性重组腺病毒，在体内对细胞只发生一次性感染，不能繁殖，亦不会导致人群传染和环境污染。腺病毒DNA不整合到人细胞基因组中，无遗传毒性。

【药代动力学】

动物体内实验表明：局部或全身注射后1小时内，该重组腺病毒体进入肿瘤细胞。注射后3小时，p53基因开始表达，并生成P53蛋白质；12小时时表达率为47%，第3天达到高峰，第5天降至30%，14天内仍可检出。3星期后，进入细胞的重组腺病毒DNA即被降解。肿瘤局部注射主要分布在局部，在其他组织和器官的分布难以检出，未见从尿、粪、胆汁中排泄。

【贮藏】

-20℃保存。

【包装】

2ml西林瓶包装，每小盒装1支。

【有效期】

暂定36个月。

【执行标准】

YBS00232003

【批准文号】

国药准字S20040004

【生产企业】

企业名称：深圳市赛百诺基因技术有限公司
生产地址：深圳市高新技术产业园(北区)郎山路
邮政编码：518057
电话号码：0755-26980823  4008828666
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