注射用巴利昔单抗

核准日期：2006年10月25日
修改日期：2008年03月07日
2009年08月26日
2011年07月14日
2012年10月22日
2013年06月25日
2014年06月04日
2015年12月28日
2017年12月27日
2020年03月09日

请仔细阅读说明书,仅限于对免疫抑制治疗有经验的器官移植专科医师使用，使用机构应配备相应的医疗救治设备。

本品活性成份为巴利昔单抗。
每瓶含巴利昔单抗20毫克，配5毫升注射用水1支。
辅料：无水磷酸氢二钠、氯化钠、磷酸二氢钾、蔗糖、甘露醇、甘氨酸。
化学结构式：

分子式：C₆₄₀₀H₉₈₈₈N₁₆₉₆O₂₀₀₆S₅₂
分子量：150000

白色冻干粉。

巴利昔单抗用于预防肾移植术后的早期急性器官排斥。
本品通常与环孢素和皮质类固醇激素为基础的二联免疫抑制剂治疗方案(成人和儿童)或长期的环孢素、皮质类固醇激素和硫唑嘌呤/吗替麦考酚酯为基础的三联免疫抑制剂治疗方案(仅成人)联合使用。

20mg/瓶。
每瓶巴利昔单抗配5毫升注射用水一支，供稀释使用。

成人剂量：
    标准总剂量为40毫克，分两次给予，每次20毫克。首次20毫克应于移植术前2小时内给予，第二次20毫克应于移植术后4天给予。如果术后出现对巴利昔单抗严重的高敏反应或移植物丢失，则应停止第二次给药(见【注意事项】)。
用法
    经配制后的巴利昔单抗，可一次性静脉推注，亦可在20-30分钟内作静脉滴注。有关巴利昔单抗的配制资料，请参阅“【注意事项】：使用和处置指导”。

不良反应的发生率
    在4个安慰剂对照的临床研究中，接受推荐剂量巴利昔单抗的590名患者的不良事件发生率与595名接受安慰剂治疗的对照患者相比较，两者无差别。同安慰剂比较，巴利昔单抗不增加严重不良事件的发生率。在每个研究中，所有病人总的与治疗相关的不良事件发生率，巴利昔单抗组(7.1-40%)与安慰剂组(7.6%-39%)间无显著性差异。在一个以活性药物作为对照的研究中，使用巴利昔单抗的患者中出现的与治疗有关的不良事件(11.4%)较接受ATG/ALG治疗的患者(41.5%)少。
成人的经验
    在巴利昔单抗组与安慰剂组或巴利昔单抗组与ATG/ALG组的比较中发现，无论是采用二联用药方案还是三联用药方案，两组最常见的不良事件(大于20%)为便秘、泌尿道感染、疼痛、恶心、外周性水肿、高血压、贫血、头痛、高钾血症、高胆固醇血症、术后创口并发症、体重增加、血肌酐增高、低磷血症、腹泻和上呼吸道感染。
儿童的经验
    在接受巴利昔单抗及二联免疫抑制剂治疗的体重大于等于35公斤和体重小于35公斤的两组中，最常见的不良事件(大于20%)为泌尿道感染、多毛症、鼻炎、发热、高血压、上呼吸道感染、病毒感染、败血症和便秘。
感染的发生率
    接受二联或三联免疫抑制剂治疗方案治疗的患者，总的感染发生率及类型相似，巴利昔单抗组为75.9%，安慰剂或ATG/ALG组为75.6%。严重感染的发生率，两组相似，巴利昔单抗组为26.1%，对照组为24.8%。接受二联或三联治疗的患者，巨细胞病毒感染(CMV)的发生率，两组相似，分别为14.6%和17.3%。
恶性肿瘤的发生率
    每个研究中总的恶性肿瘤的发生率，在巴利昔单抗组及其对照组中是相似的。巴利昔单抗组中有0.1%(1/701)的患者出现淋巴瘤/淋巴细胞增殖性疾病，安慰剂组为0.3%(2/595)，ATG/ALG组为0%(0/65)。其他恶性肿瘤的发病率在巴利昔单抗组为1.0%(7/701)，安慰剂组为1.2%(7/595)，ATG/ALG组为4.6%(3/65)。
    在对两个为期5年的延展性研究的荟萃分析中，淋巴细胞增殖性疾病(LPDs)和癌症的发病率是相等的，巴利昔单抗组为7%(21/295)，安慰剂组为7%(21/291)。
    在应用巴利昔单抗的患者中，人抗鼠抗体反应不常见(＜2%，见【药理毒理】)。使用巴利昔单抗不影响继续使用其他鼠抗淋巴细胞抗体制剂。
    接受二联或三联免疫抑制剂治疗方案治疗的患者的死亡率和死亡原因，在巴利昔单抗组与其对照组相似。巴利昔单抗组的死亡率为2.9%，安慰剂或ATG/ALG组为2.6%。两组中最常见的死亡原因均为感染(巴利昔单抗组为1.3%，安慰剂或ATG/ALG组为1.4%)。
    在对两个为期5年的延展性研究的荟萃分析中，死亡的发生率和死亡原因在两治疗组相似，巴利昔单抗组为15%，安慰剂组为11%。与心脏有关的疾病是主要的死因，巴利昔单抗组为5%，安慰剂组为4%。
上市后自发报告不良反应
    基于上市后自发报告确认了下述药物不良反应并按照系统器官分类。由于这些反应源自不确定数量人群的自发报告，不能可靠估算其发生频率。
    过敏(样)反应，如皮疹、荨麻疹、瘙痒、喷嚏、哮鸣、支气管痉挛、呼吸困难、肺水肿、心衰、低血压、心动过速、呼吸衰竭、毛细血管漏综合征、细胞因子释放综合征。

对巴利昔单抗或处方中其它任何成份过敏者均禁用。

警告及注意事项
    巴利昔单抗仅限于对器官移植后进行免疫抑制治疗有经验的医师使用。
过敏反应：注射蛋白质可能会出现过敏反应。已经发现在首次及再次使用巴利昔单抗后出现严重急性过敏反应(在24小时内出现)的情况。出现的过敏反应包括：皮疹、荨麻疹、瘙痒、喷嚏、哮鸣、低血压、心动过速、呼吸困难、支气管痉挛、肺水肿、心衰、呼吸衰竭和毛细血管漏综合征。如果出现严重的过敏反应，必须立即停用巴利昔单抗并且不能再次使用。如果患者以前使用过巴利昔单抗，当再次使用该药进行治疗时需谨慎。
    越来越多的证据表明，部分使用巴利昔单抗的患者发生过敏反应的风险会增加。这些病人通常为首次使用巴利昔单抗后，比如因为放弃移植或者移植物早期丢失而提前终止伴随的免疫抑制治疗。其中部分病人准备再次移植而使用巴利昔单抗时，可观察到急性过敏反应。
    患者接受巴利昔单抗治疗，需在具备足够的实验室和临床条件的地方，包括有治疗严重过敏反应的药物。
肿瘤和感染：器官移植后，患者接受免疫抑制治疗，会增加患淋巴细胞增殖性疾病(LPD)(如，淋巴瘤)和机会性感染(如，巨细胞病毒)的风险。临床试验中，使用巴利昔单抗或未使用巴利昔单抗免疫抑制方案的患者机会感染的发生率相似。
    对两项为期5年延展性研究的荟萃分析表明，恶性肿瘤和LPDs的发生率在巴利昔单抗组和安慰剂组没有区别(见【不良反应】)。
预防接种：尚无有关活疫苗和灭活疫苗接种对接受巴利昔单抗患者的影响或活疫苗接种感染传播的数据资料。建议免疫抑制患者不要接受活疫苗免疫接种。免疫抑制患者可以接受灭活疫苗免疫接种，免疫应答可能与免疫抑制程度相关。
使用和处置指导
    为配制注射用溶液，将药盒中另附的5毫升注射用水加入到巴利昔单抗20毫克瓶中，轻摇小瓶使粉末溶解。
    所配制的巴利昔单抗溶液是等渗的，可用作一次性静脉小壶注入，也可用生理盐水或5%葡萄糖将它稀释至50毫升或以上，以用作静脉滴注。
不相容性
    因无巴利昔单抗与其它静脉注射物质的相容性资料，故巴利昔单抗不应与其它药物/物质混合使用，且通常应使用单独的输液系统给药。
    下列输液装置的相容性已经证实：
输液袋：
    盛0.9%氯化钠的小袋(Baxter出品)
输液系统：
    -Sterile vented i.v.set (Abbott出品)
    -Lifecare 5000Ô Plumset Microdrip (Abbott出品)
    -Vented basic set (Baxter出品)
    -Flashball device (Baxter出品)

    由于巴利昔单抗是一种免疫球蛋白G(IgG_1κ)抗体，它可以通过胎盘以及经过乳汁排出。
妊娠
    巴利昔单抗的动物研究，未见本品对母体、胚胎产生毒性或有致畸性。
    尚未在妊娠或哺乳妇女中进行本品的研究。故妊娠妇女不应使用本品，除非本品对母亲的预期益处超过对胎儿的潜在危险。
    育龄妇女须采用足够的避孕措施，且须持续至服用最后一剂巴利昔单抗后4个月。
哺乳
    没有关于巴利昔单抗经动物或人乳汁分泌的资料。然而，根据巴利昔单抗为IgG₁的特性，可以推断出其经乳汁分泌的结论，所以，应避免进行母乳喂养直至服用最后一剂巴利昔单抗4个月后。
生育力
    尚无关于巴利昔单抗对人生育力影响的数据；关于对动物生育力的潜在影响，没有进行过正式的研究。

1-17岁儿童和青少年的使用剂量
    体重35公斤以下的儿科患者，推荐总剂量为20mg，分二次给药，每次10mg。体重为35公斤或35公斤以上的儿科患者，推荐剂量与成人相同，也就是，总剂量为40mg，分二次给予，每次20mg。首次应于移植手术前2小时内给予，第二次应于移植术后4天给予。如果术后出现对巴利昔单抗严重的高敏反应或移植物丢失，则应停止第二次用药(见【注意事项】)。
    目前，巴利昔单抗用于儿童的经验有限。因此，已经开始对巴利昔单抗与环孢素和皮质类固醇激素在儿童患者中的联合应用，做进一步的非对照性研究(见【临床试验】)。

65岁以上老年人的用药
    巴利昔单抗用于老年人的资料有限。
    巴利昔单抗只能在确定患者将接受移植手术治疗时使用，并且要伴随其他免疫抑制剂使用。

由于巴利昔单抗是一种免疫球蛋白，预计不存在代谢后的药物与药物间的相互作用。另外，在巴利昔单抗与环孢素微乳化剂、皮质类固醇激素、硫唑嘌呤和吗替麦考酚酯，以及其他器官移植后的常规用药联合应用的临床试验中，与安慰剂组比较，未见其不良反应的发生增多。这些合用的药物包括：全身应用的抗病毒、抗细菌及抗真菌药物；止痛剂；抗高血压药物，如：β受体阻断剂和钙通道阻断剂；利尿剂。
在Ⅲ期临床研究中，移植后早期(3个月内)巴利昔单抗组中14%的患者及安慰剂组中27%的患者因出现急性排斥反应而接受OKT₃或ATG/ALG治疗，未发现巴利昔单抗组患者感染或其他不良事件的发生较安慰剂组多。
3个关于巴利昔单抗与包括硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯在内的三联免疫抑制方案联合应用的研究发现，巴利昔单抗与硫唑嘌呤加环孢素微乳化剂及皮质类固醇激素合用，人体巴利昔单抗总清除率平均减少22%。
巴利昔单抗与吗替麦考酚酯加环孢素微乳化剂及皮质类固醇激素合用，人体巴利昔单抗总清除率平均减少51%。
巴利昔单抗与包括硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯在内的三联免疫抑制方案联合应用，与安慰剂组比较，不增加感染或其他不良事件的发生率(见【不良反应】)。
使用巴利昔单抗不影响随后继续使用其他鼠抗淋巴细胞抗体制剂的治疗(见【不良反应】)。
在对172名患者进行的临床观察中，观察到人抗鼠抗体(HAMA)反应，但对临床耐受性无预测性价值。在未使用Muromonab-CD3的138名患者中，2例出现HAMA反应，在同时使用Muromonab-CD3和巴利昔单抗的34名患者中的4例出现HAMA反应。

在多个临床试验中，给予受试人单次剂量高达60毫克以及在24天内多次累积剂量达150毫克，未见不利的急性作用。

安慰剂对照的双盲临床研究证实，巴利昔单抗具有预防早期肾移植中(尸体或活体供肾)排斥反应的作用。在两项重要的为期12个月的多中心研究中，巴利昔单抗与安慰剂组的对比(两组均合用环孢素微乳化剂及皮质类固醇激素)表明，在移植后6个月和12个月时，巴利昔单抗组的急性排斥反应发生率都明显低于对照组，6个月时的急性排斥反应发生率分别为31%和45%，p＜0.001；12个月时的急性排斥反应发生率分别为33%和48%，p＜0.001。
移植物的存活率，巴利昔单抗治疗组和安慰剂之间没有明显差异，在移植后12月时，巴利昔单抗组有32例移植物丢失，占9%，安慰剂组为37例，占10%。接受巴利昔单抗和三联免疫抑制剂治疗方案的患者，其急性排斥反应的发生率明显减少。
在两个多中心的巴利昔单抗与安慰剂对照的双盲研究中，巴利昔单抗与安慰剂组对比(两组均合用环孢素微乳化剂、皮质类固醇激素及硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯)表明，在移植后6个月内，巴利昔单抗组的急性排斥反应发生率明显低于安慰剂组，其中合用硫唑嘌呤的两组急性排斥反应发生率，分别为：21%和35%，p=0.005，Fisher’s exact检验；合用吗替麦考酚酯的两组急性排斥反应发生率，分别为：15%和27%，p=0.046，Kaplan-Meier检验。移植后6个月时，巴利昔单抗组移植物丢失率为6%，安慰剂组为10%。不良事件的发生率两治疗组相似。
在对两个为期5年的开放、延展性研究的荟萃分析中(共有病人586名)，移植物和病人存活率在巴利昔单抗组和安慰剂组之间没有明显差异。
在一个为期12个月的巴利昔单抗与多克隆抗T淋巴细胞球蛋白(ATG/ALG)对照随机开放研究中，巴利昔单抗治疗组的患者在手术后的早期即接受环孢素微乳化剂治疗，而ATG/ALG治疗组的患者在手术后推迟使用环孢素微乳化剂。两组均同时使用皮质类固醇激素和吗替麦考酚酯。在移植后12个月内，通过活检证实的排斥反应发生率在巴利昔单抗组为19%，ATG/ALG组为20%。
一个在儿童早期肾移植患者中进行的无对照的巴利昔单抗联合应用环孢素微乳化剂及皮质类固醇激素治疗的临床研究显示，移植后6个月时急性排斥反应的发生率为14.6%，12个月时急性排斥反应的发生率为24.3%。所有不良事件的发生情况与儿童肾移植术后接受普通临床治
疗方案的不良事件的发生情况相同，与成人移植后的对照研究中的情况也相同。
对339名接受巴利昔单抗治疗的肾移植患者进行抗独特型抗体的检测，仅4例(1.2%)发生抗独特型抗体反应。在一项对接受巴利昔单抗治疗的172例肾移植患者中进行的临床研究中发现，其中未同时使用鼠抗-CD3抗体(muromonab-CD3)的138例患者之中，2例出现人抗鼠抗体(HAMA)反应；而同时使用鼠抗-CD3抗体(muromonab-CD3)的34例患者中有4例出现了HAMA反应。根据所获得的临床资料显示，使用巴利昔单抗不影响继续使用muromonab-CD3或其他鼠抗淋巴细胞制剂。

ATC编号：L04AA09
作用机制/药效学
    巴利昔单抗是一种鼠/人嵌合的单克隆抗体(IgG_1κ),它能定向拮抗白介素-2(IL-2)的受体a链(CD25抗原)，CD25抗原在机体对外来抗原刺激的反应中，表达于T-淋巴细胞表面。激活的T-淋巴细胞对IL-2具极高的亲和力，巴利昔单抗则能特异地与激活的T-淋巴细胞上的CD25抗原高亲和性(K_D值为0.1nM)地结合，从而阻断IL-2与IL-2受体结合，亦即阻断了T-细胞增殖信息地传导。
    当血清巴利昔单抗浓度维持在0.2mg/ml(ELISA法)以上时，就能完全并稳定地阻断循环中T淋巴细胞表面的IL-2受体。
    当血清巴利昔单抗浓度低于0.2mg/ml时，CD25抗原的表达约在1-2周内回复到治疗前水平。本品不会造成骨髓抑制。
临床前资料
    从恒河猴静脉注射巴利昔单抗，剂量高达每公斤体重5毫克，每周两次，为期4周，停药8周；或者每公斤体重24毫克，每周给药，为期39周，停药13周的观察结果来看，未见毒性。该剂量的系统暴露水平(AUC)约相当于病人与其他免疫抑制剂联合应用时按推荐剂量给予巴利昔单抗后AUC的1000倍。
    在器官形成期，以5毫克/公斤的剂量给弥猴注射巴利昔单抗，一周两次，未观察到对母体、胚胎产生毒性和致畸性。
    关于对动物生育力的潜在影响，没有进行过正式的非临床研究。体外试验中未观察到致突变倾向。
对局部耐受的临床前研究
    对兔模型静脉注射高达4毫克/毫升的巴利昔单抗，未见局部刺激性反应。

成人：已在成人肾移植患者中进行了单剂量和多剂量的药代动力学研究，其累积剂量为15至150毫克。
吸收
    在静脉注射巴利昔单抗20毫克后的30分钟内，其血清的峰值浓度为7.1±5.1毫克/升，在单次剂量不断增加至最高60毫克的过程中，峰浓度(C_max)与浓度-时间曲线下面积(AUC)的增加与剂量成正比。
分布
    巴利昔单抗的稳态分布容积为8.6±4.1升。其向人体各部位分布的范围和程度尚未全面研究。
    应用人体组织进行的体外研究显示，巴利昔单抗仅与淋巴细胞以及巨噬细胞/单核细胞结合。临床上未发现成年患者的体重或性别对其分布容积或清除的影响。
清除
    终末半衰期为7.2±3.2天，总人体清除率为41±19毫升/小时。清除半衰期不受年龄(20-69岁)、性别和种族的影响。
特殊患者人群的药代动力学
儿童
    一项对39名儿科早期肾移植患者进行的巴利昔单抗药代动力学研究显示，婴儿和儿童(年龄1-11岁，n=25)的稳态分布容积为4.8±2.1升，半衰期为9.5±4.5天，清除率为17±6毫升/小时。分布容积和清除率均约为成人肾移植患者的50%。在这个年龄段，年龄(1-11岁)、体重(9-37公斤)或体表面积(0.44-1.20平方米)对分布参数的影响未达到对临床相关的程度。青少年(年龄12-16岁，n=14)的稳态分布容积为7.8±5.1升，半衰期为9.1±3.9天，清除率为31±19毫升/小时。巴利昔单抗在青少年患者中的药代动力学参数与成年患者相似。在13例患者中进行了药物血清浓度与受体饱和度之间关系的研究，结果与成年肾移植患者的结果相似。

冷藏条件下(2-8℃)运输和贮存。
避免儿童误取。

玻璃瓶，1瓶/盒，并配5毫升注射用水1支。

36个月。
超过包装盒上的有效期后不能使用。
配制的溶液应立即使用，但可以在2-8℃(冰箱中)条件下保存不超过24小时或在室温下保存4小时。若配制液于24小时内未使用，应丢弃。

进口药品注册标准JS20190026

S20171040

公司名称：Novartis Pharma Schweiz AG
生产厂：Novartis Pharma Stein AG
生产地址：Schaffhauserstrasse 4332 Stein,Switzerland
联系地址：北京市昌平区永安路31号
邮政编码：102200
电话号码：400 621 3132
800 810 1555(仅供座机拨打)
传真号码：010 6505 7099
网址：www.novartis.com.cn

为进一步保障公众用药安全，国家药品监督管理局决定对注射用巴利昔单抗说明书【不良反应】项进行修订。现将有关事项公告如下：
一、所有注射用巴利昔单抗生产企业均应依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照注射用巴利昔单抗说明书修订要求（见附件），于2020年6月9日前向国家药监局药品审评中心提出修订说明书的补充申请。
修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在补充申请备案后9个月内对所有已出厂的药品说明书及标签予以更换。
上述注射用巴利昔单抗生产企业应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好使用和安全性问题的宣传培训，涉及用药安全的内容变更要立即以适当方式通知药品经营和使用单位，指导医师、药师合理用药。
二、临床医师、药师应当仔细阅读注射用巴利昔单抗说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的效益/风险分析。
三、患者应严格遵医嘱用药，用药前应当仔细阅读说明书。
特此公告。
附件：注射用巴利昔单抗说明书修订要求 附件
注射用巴利昔单抗说明书修订要求
【不良反应】项应增加以下内容：
上市后监测到白蛋白尿、白细胞减少、血小板减少、低血钾、糖尿病等不良事件报告，可能与本品使用、其他合并用药或患者基础疾病有关。
（注：说明书其他内容如与上述修订要求不一致的，应当一并进行修订。）