注射用维迪西妥单抗

活性成份:维迪西妥单抗是一种抗体药物偶联剂,药物结构包括三部分:(1)抗人表皮生长因子受体2胞外区(HER2ECD)抗体(2)连接子(MC-Val-Cit-PAB,Linker)(3)细胞毒素单甲基澳瑞他汀E(MonomethylAuristatinE,MMAE)。
辅料:盐酸组氨酸、甘露醇、蔗糖、聚山梨酯80、氢氧化钠。

爱地希为白色至淡黄色疏松体,复溶后为无色至淡黄色澄明液体。

爱地希适用于至少接受过2个系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌(包括胃食管结合部腺癌)的患者,HER2过表达定义为HER2免疫组织化学检查结果为2+或3XxX。
该适应症是基于一项HER2过表达的局部晚期或转移性胃癌患者(包括胃食管结合部腺癌)的II期单臂临床试验结果给予的附条件批准。
该适应症的完全批准将取决于正在开展中的确证性随机对照临床试验能否证实爱地希在该人群的临床获益。

每支含有维迪西妥单抗60mg。
复溶后,每毫升溶液含有10mg维迪西妥单抗。
爱地希为冻干制剂。

爱地希应由在抗肿瘤治疗方面富有经验的医生处方使用。
患者选择
接受爱地希治疗的患者应确认为HER2过表达肿瘤,HER2过表达定义为免疫组化(IHC)评分为2XxX或3XxX。
该检测必须在专业实验室进行,以确保结果的可靠性。
有关检测性能和解释的完整说明,请参阅相关HER2检测分析说明书。
推荐剂量
2.5mg/kg,每两周一次,静脉滴注(禁止静脉推注或快速静注给药)。
药物配制
将爱地希取出后,需在室温条件下、4小时内完成复溶、稀释、给药。
具体步骤如下:
复溶:爱地希为冻干制剂,将爱地希每支(60mg)用6mL灭菌注射用水复溶,复溶溶液浓度为每mL含10mg维迪西妥单抗。
复溶时应将灭菌注射用水的水流朝向药瓶的一侧,沿瓶壁缓慢加入,以尽量减少泡沫形成。
复溶期间,将药瓶置于室温条件下,缓慢旋转约60秒,严禁剧烈震荡,静置至泡沫消退。
待药物溶解后,再次轻轻旋转,药液将会完全混匀。
通常在加入灭菌注射用水后10分钟内完成复溶。
复溶后药液为无色至淡黄色澄明液体。
如观察到可见颗粒,应弃用。
因为产品不含防腐剂,所以西林瓶中所有剩余药品都要丢弃。
所需药物剂量=体重(kg)×2.5(mg/kg)1
所需药物支数=所需药物剂量(mg)÷60(mg/支)2
注1:2.5表示受试者接受2.5mg/kg的剂量治疗。
如需剂量调整,则根据调整后的实际公斤体重进行剂量计算。
注2:若计算得到药物支数不为整数,则所需支数为计算结果的整数部分XxX1。
例:体重为70.0kg,拟接受剂量为2.5mg/kg,则所需剂量为70.0kg×2.5mg/kg=
175.0mg;计算所需支数为175mg÷60(mg/支)=2.9支,取整数为2(2.9的整数部分)XxX1=3支。
稀释:将上述步骤得到的复溶溶液,根据体重计算的药量,加入至0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液中,进行稀释。
按照体重计算给药量的方式如下:
1)若根据体重计算所需药量为整支倍数,则用注射器抽尽西林瓶中所有的复溶溶液;
例:若体重为48.0kg,拟接受剂量为2.5mg/kg,所需剂量为120.0mg,计算所需数量为2支,加入灭菌注射用水溶解后,用注射器抽尽2支西林瓶中所有的复溶溶液,加入至0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液中进行稀释。
2)若根据体重计算所需药量为非整支倍数,则建议非整数瓶抽取的量在计算时四舍五入精确至0.1mL,用注射器抽取所需的量。
例:如果体重为70.0kg,拟接受剂量为2.5mg/kg,所需剂量为175.0mg,计算所需药物支数为2.9支,取整数为3支,配制成复溶溶液。
非整数瓶所需抽取的复溶溶液体积为(175-60×2)÷10mg/mL=5.5mL。
因此,用注射器抽尽2支西林瓶中所有的复溶溶液,且准确抽取第三支西林瓶中5.5mL的复溶溶液
入至0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液中进行稀释。
给药方案:
给药方式为静脉滴注,禁止静脉推注或快速静注给药。
历时30-90分钟(通常建议60分钟左右)。
滴注期间,如发生滴注相关反应或超敏性反应,减慢或中断滴注,和/或给予适当医学治疗。
对危及生命的滴注相关反应立即停止用药。
如果患者发生了药物相关的感觉异常(如:麻木等),且在暂停用药28天后仍未恢复至可继续给药的水平,建议停止治疗。
其他不良反应
患者如果发生了其他与药物相关不良事件且具有显著临床意义,且在下一次给药前尚未恢复至CTCAE≤1级,可暂停用药或减少剂量。
如果在28天(按预定用药日期计算)内没有恢复至可继续给药的水平,则患者需要停止治疗。
“显著临床意义”和“相关”依
据医生的判定,例如:脱发可能判定为与药物相关,但有可能不评价为显著临床意义。
特殊人群剂量说明:肝功能不全患者:轻度肝功能损害患者无需进行剂量调整。
目前尚未考察中、重度肝
功能损害对爱地希药代动力学的影响。
肾功能不全患者:轻、中度肾功能损害患者无需进行剂量调整。
目前尚未评估重度肾损害患者的药代动力学,尚无重度肾功能损害患者的研究数据。

临床试验经验由于临床试验是在各种不同条件下进行的,所以在一种药物临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一药物临床试验中的发生率进行比较,可能也无法反映临床实践中的发生率。
安全性特征总结
已经在350例恶性肿瘤受试者中对注射用维迪西妥单抗的安全性进行了评估,在胃癌关键性临床试验C008(N=127)、以胃癌患者为主的实体瘤I期临床试验C002(N=57)、以及其他瘤种的3个临床试验中接受注射用维迪西妥单抗的受试者:C001的24例(均为乳腺癌患者),C005的43例(均为尿路上皮癌患者),C006的99例(均为乳腺癌患者)。
爱地希中位给药时间为18.00周(范围:2.00-99.86周),28.3%的受试者接受爱地希治疗≥6个月,9.1%的受试者接受爱地希治疗≥12个月。
常见的实验室检查类不良反应包括血液学异常(白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低)、转氨酶(天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶)升高。
常见的临床症状、体征类不良反应包括脱发、乏力、感觉减退等。
下表按CTCAE分级汇总了这5个临床试验中350例受试者中常见(≥5%)的不良反应。
免疫原性
所有治疗性蛋白药物均有发生免疫原性的可能。
抗药物抗体(ADA)发生率的高低和检测方法的灵敏性及特异性密切相关,并且受多种因素的影响,包括分析方法、样本的处理方法、样本的收集时间、合并用药,以及患者的其他基础疾病等。
因此,应慎重比较不同产品的ADA发生率。
基于C001CANCER和C002CANCER二项临床研究,采用桥接式-电化学发光免疫分析法(Bridging-ECLIA)检测80例晚期实体瘤患者静脉给予注射用维迪西妥单抗(剂量范围0.5mg/kg-3.0mg/kg)前、后,血清中ADA的产生情况。
爱地希给药前、后共19例患者呈现ADA阳性,总发生率为23.8%。
在80例患者中有69例患者收集到给药后ADA数据,其中有3名患者(4.3%)基线ADA呈阳性,其余均为基线ADA阴性。
在基线ADA阳性的患者中,1人给药后ADA为阴性;2人为给药后ADA一过性阳性。
在基线ADA阴性的患者中,有11人(15.9%)为给药后ADA一过性阳性,4人(5.8%)为给药后ADA持续阳性。
结果显示ADA持续阳性发生率较低,但由于现有数据有限,尚不能判断ADA的产生对爱地希药代、安全性及有效性的影响。

对本说明书[成份]项下的活性成份或辅料过敏者禁用。

血液毒性
接受爱地希治疗的患者,常出现以粒细胞减少为特征的血液学异常。
350例患者中的血液学不良反应包括:55.4%的患者出现过白细胞计数降低(其中10.9%为≥3级),50.6%的患者出现过中性粒细胞计数降低(其中16.9%为≥3级),16.0%的患者出现过血小板降低(其中1.1%为≥3级),12.0%的患者出现过血红蛋白降低(其中1.1%为≥3级)。
在每次接受爱地希治疗之前,或有临床指征时,应当监测患者血常规。
出现血液学异常时,应当根据血液学异常的程度进行剂量调整、给予对症治疗。
剂量调整方法参考[用法用量]章节。
转氨酶升高
接受爱地希治疗的患者,常出现转氨酶升高。
350例患者中,49.7%的患者出现过与药物相关的天门冬氨酸氨基转移酶升高(其中2.6%为≥3级),42.9%的患者出现过与药物相关的丙氨酸氨基转移酶升高(其中1.7%为≥3级)。
在每次接受爱地希治疗之前,或有临床指征时,应当监测患者的肝功能指标。
出现转氨酶升高时,应当根据其程度进行剂量调整、给予对症治疗。
剂量调整方法参考[用法用量]章节。
感觉异常
与爱地希相关的感觉异常主要表现为感觉减退(麻木),部位多见于手、足。
350例患者中,40.9%的患者出现过与药物相关的感觉减退,8.9%为≥3级。
治疗期间应当监测患者是否有新发或加重的感觉异常症状和体征,并根据神经毒性的程度进行剂量调整、给予对症治疗。
剂量调整方法参考[用法用量]章节。
必要时应当请神经专科医生进行鉴别诊断和治疗。
生殖毒性
基于动物试验结果,爱地希可能对男性生殖系统、胚胎-胎儿发育具有潜在毒性。
女性患者在开始接受爱地希治疗前,应当进行妊娠检查。
建议有生育可能的女性患者在治疗过程中以及治疗结束后的至少180天内,使用适当的方法避孕。
建议配偶有生育可能的男性患者在治疗过程中以及治疗结束后的至少180天内,使用适当的方法避孕。

尚未确立爱地希在妊娠妇女中的安全性和有效性。
应建议育龄期妇女或男性患者的配偶,在接受爱地希治疗期间应当避免怀孕。
如果在怀孕期间使用这种药物,或者使用这种药物期间怀孕,那么医生应告知患者这对胎儿的潜在危害。
在治疗过程中以及治疗结束后的至少180天内,应该使用适当的方法避孕。
尚未明确爱地希及其代谢产物是否经人乳排出。

尚未确立爱地希在18岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性。

在350例接受爱地希治疗的患者中,有77人(22%)≥65岁。
这些患者的有效性和安全性与整体人群相比未见明显差异。

尚未在患者中正式开展爱地希的药物与药物之间的相互作用研究。
为了表征游离MMAE的潜在的药物-药物间相互作用,下文将介绍另一种用同一种细胞毒素单甲基澳瑞他汀E(MMAE)偶联而成的ADC药物的药物-药物相互作用研究结果。
其他药物对注射用维迪西妥单抗的影响:
CYP3A4强效抑制剂:其他偶联MMAE的ADC药物与酮康唑(一种CYP3A4的强效抑制剂)合并使用时将使游离MMAE的暴露量增加,表现为Cmax增加25%,AUC增加34%;对ADC的暴露量无影响。
推测爱地希与CYP3A4强效抑制剂合用时,对游离MMAE及结合抗体暴露量的影响与该ADC药物相同。
CYP3A4强效诱导剂:其他偶联MMAE的ADC药物与利福平(一种CYP3A4的强效诱导剂)合并使用时将使游离MMAE的暴露量降低,表现为Cmax降低44%,AUC降低46%;对ADC的暴露量无影响。
推测爱地希与CYP3A4强效诱导剂合用时,对游离MMAE及结合抗体暴露量的影响与该ADC药物相同。
注射用维迪西妥单抗对其他药物的影响:
CYP3A4的底物:其他偶联MMAE的ADC药物与咪达唑仑(一种CYP3A4的敏感底物)合并使用时并不会影响咪达唑仑暴露量。
推测爱地希也不会影响经CYP3A4酶代谢的药物的暴露量。

临床试验中尚未报告过药物过量病例。
若出现药物过量,应密切监测患者是否出现不良反应的症状或体征,并立即给予适当的对症治疗。

胃癌(包括胃食管结合部腺癌):研究C008
C008研究为一项在至少接受过2个系统化疗的HER2过表达(定义为HER2免疫组织化学检查结果为2XxX或3XxX)局部晚期或转移性胃癌(包括胃食管结合部腺癌)患者中开展的开放性、多中心、单臂II期临床试验。
研究主要终点为独立疗效评价委员会(IRC)根据RECIST1.1标准评估的客观缓解率(ORR),次要研究终点为研究者评价的ORR、无进展生存期(ProgressionFreeSurvival,PFS)、总生存期(OverallSurvival,OS)、缓解持续时间(DOR)、肿瘤进展时间(TimetoProgression,TTP)、疾病控制率(DiseaseControlRate,DCR)。
安全性指标为不良事件等。
共计127例患者入组并接受注射用维迪西妥单抗2.5mg/kg,静脉滴注,每2周一次治疗,直至发生疾病进展、不可耐受毒性、死亡或患者撤回知情同意书。
入组患者中男女比例为93:34,中位年龄58岁(范围:24-70岁),中位病程时间为17.1个月(范围:3.8-94.5个月),超过一半患者(71例,55.9%)伴有肝转移,有57例(44.9%)患者伴肺转移,接近一半的患者(60例,47.2%)既往接受过3线及以上治疗,ECOG评分大部分为1分(98例,77.2%),HER2免疫组化检查(IHC)结果为2XxX和3XxX的患者数相当,分别为61例(48.0%)和64例(50.4%)。
IRC评价的ORR为24.4%(95%置信区间:17.2%,32.8%),中位缓解持续时间(DOR)为4.7个月(95%置信区间:3.4,6.9),疾病控制率(DCR)为41.7%(95%置信区间:33.0%,50.8%),研究者评价的ORR为23.6%(95%置信区间:16.5%,32.0%)。
总体人群中位PFS为4.1个月(95%置信区间:3.5,4.8),中位OS为7.9个月(95%置信区间:
6.7,9.6)。
亚组人群分析(IRC评估)
按照基线时HER2表达水平分析:
采用免疫组化法对入组受试者的基线时的肿瘤组织标本进行HER2表达的分析,其中61例受试者为IHC2XxX,ORR为23.0%(95%置信区间:13.2%,35.5%);64例受试者为IHC3XxX,ORR为26.6%(95%置信区间:16.3%,39.1%);2例受试者的肿瘤组织中HER2的IHC检测结果未知(但FISH结果为阳性),相应的疗效结果未进行合并分析。
按照既往是否接受过赫赛汀?(曲妥珠单抗)治疗分析:
74例受试者既往接受过赫赛汀?的治疗,ORR为27.0%(95%置信区间:17.4%,38.6%);53例受试者既往没有接受过赫赛汀?治疗,ORR为20.8%(95%置信区间:10.8%,34.1%)。

药理作用
维迪西妥单抗是一种新型的靶向HER2的抗体偶联药物(ADC),由重组的人源化HER2IgG1单克隆抗体通过连接子与微管抑制剂单甲基澳瑞他汀E(MMAE)偶联而成。
维迪西妥单抗的抗体部分结合至细胞表面HER2的胞外结构域后,ADC复合物经细胞内吞并转运到溶酶体,连接子经酶切后释放出微管抑制剂MMAE,破坏细胞内微管网络,导致有丝分裂细胞周期停止和细胞凋亡。
此外,体外研究显示,维迪西妥单抗可抑制HER2受体信号,并具有抗体依赖细胞介导的细胞毒性(ADCC)作用。
毒理研究遗传毒性:
维迪西妥单抗小分子部分为微管抑制剂MMAE。
MMAE体外Ames试验及L5178Y小鼠淋巴瘤突变试验为阴性,大鼠体内骨髓微核试验为阳性。
生殖毒性:
尚未开展维迪西妥单抗的生育力研究和胚胎-胎仔发育研究。
大鼠12周重复给药毒性试验中,每2周1次静脉注射维迪西妥单抗,给药剂量≥6mg/kg(以体表面积剂量计,约为临床推荐剂量2.5mg/kg的0.39倍)时,可见睾丸及附睾萎缩,6周恢复期后未见完全恢复。
小分子部分为MMAE的ADC药物的文献资料显示,妊娠大鼠给予CD30MMAE可见胚胎-胎仔毒性,包括早期吸收与着床后丢失增加,和外观畸形(即脐疝和后肢转位异常)。
致癌性
尚未进行维迪西妥单抗或MMAE的致癌性研究。

通过以局部晚期或转移性胃癌(包括胃食管结合部腺癌)患者为主的I期临床研究C002CANCER和一项纳入了88例患者的群体药代动力学(PopulationPharmacokinetics,PopPK)分析,评估了注射用维迪西妥单抗的药代动力学特征。
研究C002CANCER共57例患者接受静脉滴注注射用维迪西妥单抗治疗,剂量范围0.1mg/kg-3.0mg/kg。
给药后,可在血清中检测到3种形式的分析物:至少结合一个MMAE的结合型抗体、总抗体和游离MMAE。
爱地希的药代动力学结果汇总如下。
吸收
注射用维迪西妥单抗静脉滴注给药后,血清中药物浓度迅速升高,结合抗体和总抗体浓度在滴注结束前后达峰,而血清中游离MMAE的浓度在滴注结束后约2天达峰。
结合型抗体、总抗体和游离MMAE的峰浓度呈剂量依赖性。
分布
稳态时,总抗体平均表观分布容积为72.09-87.18mL/kg,结合抗体的表观分布容积为124.71-340.81mL/kg。
根据群体药代动力学结果估计MMAE中央室和外周室表观分布容积(VMc和VMp)分别为29.0L和59.3L。
代谢
在临床研究中,血清中游离MMAE暴露量一直处于较低水平。
MMAE是CYP3A4的底物,也可能是CYP2D6的底物。
体外研究数据表明,MMAE的主要经CYP3A4/5代谢。
消除
患者接受2.0mg/kg(Q2W)和2.5mg/kg(Q2W)剂量单次给药后,血清中结合抗体的清除率分别为2.80±0.65mL/h/kg和2.36±0.16mL/h/kg,半衰期分别为33.07±11.66h和45.69±17.62h;游离MMAE的半衰期分别为66.51±45.12h和63.97±17.59h。
2.0mg/kg(Q2W)剂量组和2.5mg/kg(Q2W)剂量组的受试者多次用药后血清中结合抗体的蓄积比率Ra(Cmax)和Ra(AUC)的中位值均接近1.0,多次给药后未观察到结合型抗体的蓄积。
同时,多次给药后也未见血清中游离MMAE的蓄积。
群体药代动力学模型结果显示年龄,肌酐清除率(CrCL)等因素对结合抗体和游离MMAE的药代动力学特征无影响。
体重对结合抗体和游离MMAE的分布和清除的影响具有临床意义,当患者体重为研究人群中位体重时,血清中结合抗体和游离MMAE的清除率分别为0.178L/h和1.01L/h;估算的消除相半衰期分别约为1.3天(31h)和2.6天(62h)。

于2~8°C避光保存和运输。

1支/盒
采用中硼硅玻璃管制注射剂瓶装、溴化丁基胶塞,每支装有60mg维迪西妥单抗。

24个月

YBS00502021

国药准字S20210017

企业名称：荣昌生物制药(烟台)股份有限公司
生产地址：中国(山东)自由贸易试验区烟台片区烟台开发区北京中路58号