注射用重组人白介素-11(Ⅰ)

核准日期：2009年03月17日
修改日期：2016年05月20日、2018年07月31日、2019年01月14日

本品活性成分为重组人白介素-11(Ⅰ)，辅料为甘氨酸。

本品为无菌冻干制剂，白色或类白色疏松体，加注射用水后能迅速溶解，溶液的pH值为5.0±0.5。

本品用于实体瘤、非髓系白血病化疗后Ⅲ、Ⅳ度血小板减少症的治疗；实体瘤及非髓性白血病患者，前一疗程化疗后发生Ⅲ/Ⅳ度血小板减少症(即血小板数≤50×10⁹/L)者，下一疗程化疗使用本品，以减少病人因血小板减少引起的出血和对血小板输注的依赖性。同时有白细胞减少症的病人必要时可合并使用粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)。

1.5mg(1.2×10⁷AU)/支，每支的生物活性为1.2×10⁷AU，质量为1.5mg。

根据本品临床研究结果，推荐本品应用剂量为25μg/kg，于化疗结束后24-48小时开始或发生血小板减少症后，以2ml注射用水溶解皮下注射，每天一次，疗程一般为10天。血小板计数恢复后应及时停药。

上市后监测已收集到本品引起的过敏反应报告，临床使用过程中应警惕可能发生的过敏反应，应告知患者出现过敏症状后需及时报告医务人员。已报道的过敏反应相关体征和症状包括面部、舌头或喉部水肿，呼吸急促，喘息，胸痛，低血压(包括休克)，发音困难，意识丧失，精神状态改变，皮疹，荨麻疹，潮红和发热等。过敏反应在本品首次给药或多次给药后均可能发生，一旦发生过敏反应，应永久停药。
本品Ⅱ期和Ⅲ期临床研究共纳入病例400例，可供安全性评价的共381例。除了化疗本身的不良反应外，本品在Ⅱ期和Ⅲ期临床试验过程中出现的不良反应主要为Ⅰ-Ⅱ度。Ⅱ期和Ⅲ期临床试验出现的Ⅰ-Ⅱ度不良反应分别占不良反应事件的98.55%和96.71%，且停药后可自行消退，未见Ⅳ度不良反应，未有与治疗相关性的死亡。Ⅱ期和Ⅲ期临床试验出现的主要不良反应发生率分别为乏力42.86%和37%、恶心25.27%和22.68%、发热29.67和16.49%、肌肉疼痛28.57%和15.81%、头痛20.88%和13.40%、颜面四肢浮肿24.18%和15.46%、关节疼痛20.88%和10.31%、呕吐9.9%和9.97%、气短15.38%和9.28%、注射局部疼痛7.7%和9.28%、心悸24.18%和8.25%、结膜充血17.58%和6.88%、视力模糊3.3%和3.43%等，此外还观察到少数患者出现鼻炎、皮疹、过敏、腹泻、面部潮红、声音嘶哑、腹胀、干咳、少言懒语、咯血以及精神恍惚、头晕等。
国外临床研究报道：除了化疗本身的不良反应外，本品同类产品－重组人白介素-11，大部分不良反应均为轻至中度，且停药后均能迅速消退。约有10%的临床病人在观察期间有下列一些不良事件，包括乏力、疼痛、寒颤、腹痛、感染，恶心，便秘，消化不良，瘀斑、肌痛、骨痛，神经紧张及脱发等。其中大部分事件的发生率与安慰剂对照组相似，发生率高于安慰剂对照组的临床不良反应包括：
全身性：水肿、头痛，发热及中性粒细胞减少症发热。
心血管系统：心动过速、血管扩张，心悸、晕厥、房颤及房扑。
消化系统：恶心、呕吐、粘膜炎、腹泻、口腔念珠菌感染。
呼吸系统：呼吸困难、鼻炎、咳嗽次数增加、咽炎、胸膜渗出。
其它：皮疹、结膜充血，偶见用药后一过性视力模糊。
此外，弱视、感觉异常、脱水、皮肤退色、表皮剥落性皮炎及眼出血等不良反应，治疗组病人中的发生率也高于安慰剂对照组。但统计处理不能确定这些不良反应事件的发生与重组人白介素-11的作用有关联性。除了弱视的发生治疗组(10例〔14%〕)显著高于对照组(2例〔3%〕)外，两组间其它一些严重的或危及生命的不良反应事件的发生率大致相当。两例病人在观察期间发生猝死，研究人员认为病人死亡的原因可能部分与用药有关，这两例病人均使用了大剂量异环磷酰胺进行化疗，当时仍每日使用利尿剂，且均伴有严重的低钾血病(＜3.0mEq/L)。因此猝死的发生与重组人白介素-11的使用之间的关系仍无法确定。
实验室检查中用药组病人最常见的化验指标异常为因血浆容量的扩张引起的血红蛋白浓度降低。血浆容量的扩张还引起白蛋白等其它一些血浆蛋白如铁蛋白和γ-球蛋白浓度的降低，血钙浓度也出现相应的降低，但无临床表现。
每日皮下注射给药，重组人白介素-11可以引起血浆纤维蛋白原浓度升高2倍。其它一些急性期蛋白的血浆浓度也相应升高。停药后这些指标均可恢复正常。
此外健康受试者中，观察到重组人白介素-11可以引起血浆中以正常多聚体形式存在的Vonwillebrand因子(vWF)的浓度升高。

本品有严重过敏反应风险。因此对重组人白介素-11及本品中其它成分过敏者禁用，对血液制品和大肠杆菌表达的其它生物制剂有过敏史者慎用。

1、肿瘤化疗病人应在化疗后使用，不宜在化疗前或化疗中使用。
2、使用本品过程中应定期检查血象(一般隔日一次)，注意血小板数值的变化，在血小板升至100×10⁹/L时应及时停药。
3、器质性心脏病患者，如冠心病、不稳定心绞痛，尤其充血性心衰及心房纤颤、心房扑动病史的患者，以及高血压、高凝状态和严重脑血管疾病患者慎用。对于治疗过程中出现心悸、心律失常等症状的患者，应注意进行心肌损伤指标的生化检测分析。
4、使用期间应注意毛细血管渗漏综合症的监测，如体重增加、浮肿、浆膜腔积液等。
5、本品仅供医嘱或在医生指导下使用。

对妊娠期妇女目前尚没有合适的临床对照试验。因此，除非临床意义超过对胎儿的潜在危险，妊娠期一般不宜使用。
尚不能确定重组人白介素-11是否可以从母乳中分泌，因此哺乳期妇女应慎重使用。

儿童使用本品的疗效及安全性尚未确定。

老年患者使用本品的疗效及安全性尚未确定。

尚不明确。

尚不明确。天然型白介素－11过量使用可引起水钠潴留、房颤等毒副反应，应减量使用或停药，并严密观察。

Ⅰ期临床试验：本试验观察了肿瘤患者对本品的耐受性、不良反应的表现与本品剂量的关系，并确定了本品的临床研究的剂量以及初步观察了本品对化疗引起的血小板减少症的疗效。研究中本品的初始剂量由10μg/kg/d开始逐级增加，分为25μg/kg/d、40μg/kg/d、60μg/kg/d、80μg/kg/d等五个剂量组，每剂量水平3例，以无菌注射用水溶解稀释，皮下注射。本试验筛选入组受试者12例，16例次连续用药7-10天，结果显示本品的主要毒副作用为肌肉疼痛，关节疼痛，乏力，手足肿胀，发热，颜面部浮肿，头痛，睾丸触痛和心悸等。本品最大耐受剂量为60μg/kg/d。剂量限制性毒性反应为肌肉关节疼痛和乏力。初步疗效观察显示从10μg/kg/d到60μg/kg/d各剂量组都有升高血小板作用。
Ⅱ期临床试验：本试验进一步观察了本品对恶性肿瘤病人化疗所致血小板减少的疗效和不良反应。试验采用自身对照的研究方法，对于第一周期化疗(对照周期)血小板出现过Pt≤75×10⁹/L的病例，在第二周期化疗结束后24小时开始用药，剂量为40μg/kg/d，皮下注射，每日1次，连续用药10天，或血小板经过最低点连续二次在Pt≥100×10⁹/L，即停止注射，或如果用药过程中未见Pt下降，连续两天Pt≥300×10⁹/L，即停止注射。该试验入组病例100例，89例可评价疗效，91例可评价毒副作用。结果显示研究周期和对照周期中位血小板最低值分别为73×10⁹/L和44×10⁹/L；出现最低值的中位时间分别为第12天和第15天；最低值恢复到正常值的中位时间分别为3天和6天，统计学有限制性差异。研究周期只有26%病例出现血小板≤50×10⁹/L，而对照周期为64%。在研究周期和对照周期血小板≤50×10⁹/L的病例中，血小板恢复正常值的中位天数分别为6.5天和9天。研究周期仅有1例2次输注血小板，而对照周期有12例18次输注血小板，统计学有显著差异。本品采用40μg/kg/d皮下注射，连用10天，不但能提高恶性肿瘤病人化疗中血小板的数量，而且能缩短血小板降低的时间，改善血小板降低的幅度，减少血小板输注的次数。
Ⅲ期临床试验：在Ⅱ期临床试验的基础上进一步评价本品对恶性肿瘤病人化疗所致血小板减少症的疗效和不良反应。本试验分为预防组和治疗组，预防组采用自身对照研究方法。对于第一周期化疗(对照周期)血小板出现过Pt≤75×10⁹/L的病例，在第二周期化疗结束后24小时开始用药，剂量为25μg/kg/d，皮下注射，每日1次，连续用药10天或血小板经过最低点连续两次在Pt≥100×10⁹/L，停止注射，如用药过程中未见Pt下降，连续两天Pt≥300×10⁹/L，亦停止注射；治疗组为化疗后Pt≤75×10⁹/L的病例，剂量为25μg/kg/d，皮下注射，每日1次，连续用药10天或血小板经过最低点连续二次在Pt≥100×10⁹/L，停止注射。试验结果显示，本品不仅能预防化疗引起的血小板减少，而且能治疗化疗引起的血小板减少。在预防组研究周期血小板≤75×10⁹/L和≤50×10⁹/L的例数分别为58.9%和31.5%，而对照周期分别为100%和61.64%，研究周期明显少于对照周期，P值均为0.000；研究周期血小板最低值中位值为70×10⁹/L，而对照周期为43×10⁹/L，研究周期明显的高于对照周期，P值为0.000；研究周期血小板≤75×10⁹/L和≤50×10⁹/L恢复到正常值的中位时间分别为7天和8天，而对照周期均为9天，研究周期明显短于对照周期，P值分别为0.000和0.012。本品对首次化疗病人和多次化疗病人同样有效。在治疗组，75%的病人血小板≤50×10⁹/L，血小板恢复正常的中位时间为7天，从最低值恢复到正常值的中位时间为5天，化疗后第21天，85.4%病人血小板恢复正常，可保证化疗按期进行。Ⅲ期临床试验结果显示本品采用25μg/kg/d剂量与Ⅱ期临床的40μg/kg/d同样有效，都可以提高恶性肿瘤病人放化疗中血小板的数量，并且能缩短血小板降低的时间，改善血小板降低的幅度，减少血小板输注次数，两个剂量的不良反应相似，只是低剂量的心脏不良反应，包括心悸不适、心电图异常的发生率明显降低，临床试验建议本品临床使用剂量为25μg/kg/d～40μg/kg/d。对高龄、有心脏病历史、心电图异常患者推荐剂量为25μg/kg/d。

本品是应用基因重组技术生产的一种促血小板生长因子，可直接刺激骨髓造血干细胞和巨核祖细胞的增殖，诱导巨核工业细胞的成熟分化，增加体内血小板的生成，从而提高血液血小板计数，而血小板功能无明显改善。临床前研究表明，体内应用本品后发育成熟的巨核工业细胞在超微结构上完全正常，生成的血小板的形态、功能和寿命也均正常。

本品药代动力学研究试验前两周内受试者未服用其它药物，确定检查合格者参加试验。共选择16例健康受试者，男女各半，随机分为2组。受试者一次性皮下注射，两组注射剂量分别为25μg/kg/d和40μg/kg/d，注射前和注射后30分钟及1、2、3、4、5、6、9、12、24、48小时，采集静脉血3ml，血样在2～8℃于3000转离心5分钟，取上层血浆进行检测。利用酶标仪测定不同时间血浆中的本品浓度，采用Win Nonlin软件进行房室模型拟合，计算药代动力学参数。
本品两个剂量25μg/kg/d和40μg/kg/d的主要药代动力学参数分别为T_max为1.76±0.80h和2.49±1.20h；C_max为25.50±4.98ng/ml和18.28±5.82ng/ml；T_1/2为6.33±0.76和5.14±0.92h；AUC为277.10±40.79和189.38±54.27ng/ml，本品体内的代谢过程符合一室模型。

2～8℃避光保存和运输。

玻璃瓶、丁基胶塞，10支/盒。

24个月

YBS00272009

国药准字S20080009

企业名称：华润昂德生物药业有限公司
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电子信箱：ad_-zlb@crbiopharm.com.

根据药品不良反应监测和安全性评估结果，为进一步保障公众用药安全，国家药品监督管理局决定对重组人白介素-11注射剂〔包括注射用重组人白介素-11、注射用重组人白细胞介素-11、注射用重组人白介素-11（Ⅰ）〕说明书【不良反应】和【禁忌】项进行修订。现将有关事项公告如下：
一、所有重组人白介素-11注射剂生产企业均应依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照重组人白介素-11注射剂说明书修订要求（见附件），提出修订说明书的补充申请，于2018年9月15日前报省级食品药品监管部门备案。
修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在补充申请备案后6个月内对已出厂的药品说明书及标签予以更换。
各重组人白介素-11注射剂生产企业应当对该药品相关不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好该药品使用和安全性问题的宣传培训，指导医师合理用药。
二、临床医师应当仔细阅读重组人白介素-11注射剂说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的效益／风险分析。
三、患者应严格遵医嘱用药，用药前应当仔细阅读重组人白介素-11注射剂说明书。
特此公告。
附件：重组人白介素-11注射剂说明书修订要求 附件
重组人白介素-11注射剂说明书修订要求
一、【不良反应】项下第一段增加以下内容：
上市后监测已收集到本品引起的过敏反应报告，临床使用过程中应警惕可能发生的过敏反应，应告知患者出现过敏症状后需及时报告医务人员。已报道的过敏反应相关体征和症状包括面部、舌头或喉部水肿，呼吸急促，喘息，胸痛，低血压（包括休克），发音困难，意识丧失，精神状态改变，皮疹，荨麻疹，潮红和发热等。过敏反应在本品首次给药或多次给药后均可能发生，一旦发生过敏反应，应永久停用。
二、【禁忌】项下修改以下内容：
将“同类产品国外曾发生严重过敏反应”修改为“本品有严重过敏反应风险”。